PLoS ONE: CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizam i rak želuca osjetljivosti: Meta-analiza na temelju 24 case-control Studies

Sažetak pregled

Pozadina pregled

Raniji izvještaji ukazuju CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizam kao mogući faktor rizika za nekoliko vrsta raka. Objavljene studije o povezanosti CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama s osjetljivost na rak želuca sporno. Cilj ovog rada bio je utvrditi taj odnos točno. Pregled

provedena

Metode
Meta-analiza koja procjenjuje povezanost CYP2E1 RsaI /Pstl varijacija s rakom želuca. Podgrupa analize o nacionalnosti, pušenje, konzumacija alkohola, a izvor kontrola također su provedena. identificirani su prihvatljivi studije do Mar 2012. pregled

Rezultati

Nakon rigorozne traži i projekcije, 24 case-control studije koje obuhvaćaju 3022 slučajeva i 4635 kontrola odabrani su za analizu. Ukupni podaci propustio navesti značajne udruge CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama s želučanim rizik od raka [c2 vs C1: omjer vjerojatnosti (OR) = 1.06; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,88-1,28; c2c2 vs c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78-1,92; c2c2 + c1c2 vs c1c1: OR = 0,93; 95% CI = 0,79-1,10]. Slični rezultati su opaženi u podskupini analize o etničkoj pripadnosti, status pije, a izvor kontrole. Međutim, u analizi podskupina o statusu pušenja, pronađen je granični povećanje rizika od karcinoma među dugoročnih pušača (c2c2 + c1c2 vs c1c1: OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92). Pregled

Zaključak

CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizam može mijenjati osjetljivost na rak želuca među pojedincima koji imaju povijest pušenja. Velike i dobro dizajnirane studije potrebne za potvrdu tog zaključka pregled

Izvor:. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 RsaI /Pstl Polimorfizam i rak želuca osjetljivost : Meta-analiza na temelju 24 case-control studija. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10,1371 /journal.pone.0048265 pregled

Urednik: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan pregled

Primljeno: 23. travnja 2012; Prihvaćeno: 21. rujna 2012; Objavljeno: 5. studenoga 2012 pregled

Copyright: © 2012 Zhuo et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Autori nemaju podršku ili sredstva za prijaviti pregled

suprotstavljenih interesa. autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je jedan od najčešćih oblika raka u. svijet, što čini 8% od ukupnog broja slučajeva raka, a što je rezultiralo 10% od ukupnog broja smrtnih slučajeva. Više od 70% novih slučajeva i smrtnih slučajeva javlja se u zemljama u razvoju [1]. Mehanizmi želučane karcinogeneze su još uvijek nepoznati. Prethodna epidemioloških istraživanja pokazuju da pušenje, piće, i Helicobacter pylori pregled infekcije mogu biti rizični čimbenici za rak želuca [2], [3]. Ipak, samo mali dio ljudi koji su izloženi tih čimbenika okoliša na kraju razviti rak želuca, što znači da domaćin genetski čimbenici mogu imati kritične funkcije u želučanoj karcinogeneze. Dakle, interakcije genetskih čimbenika s čimbenicima iz okoliša mogu doprinijeti povećana osjetljivost karcinom želuca [4]. Pregled

nekoliko genskih polimorfizama povezane s rizikom od raka želuca su identificirani samo. Enzime koji metaboliziraju su uključeni u aktivacije i detoksikaciji ksenobiotika. Citokrom P4502E1 (CYP2E1), član superobitelji citokrom-P450, je etanol inducibilni enzim koji metabolički aktivira različite karcinogeni, kao što su benzen, vinil klorida, i N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Vjeruje se aktivacija nitrozamina se odnose na razvoj različitih vrsta raka [7]. Nekoliko pojedinačni polimorfizama u genu CYP2E1 su identificirani. RsaI /PstI polimorfizama koji su u potpunom disekvilibriju vezanosti, za promotorsku regiju CYP2E1 5'-bočne smatra da utječu transkripcijsku aktivaciju CYP2E1 gena. [8] U polimorfizmi rezultat u tri genotipa, naime, divlji tip homozigota (c1c1) heterozigotni (c1c2) i varijanta homozigota (c2c2) genotipova. Pregled

Brojne studije na moguću povezanost CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama s želuca rizik od karcinoma su provedeni. Međutim, rezultati su kontroverzni. Bilo CYP2E1 RsaI /Pstl genetske varijacije mogu podići rizik raka želuca ostaje neizvjesna. Dakle, u ovoj studiji, proveli smo kvantitativnu meta-analize koja je uključivala objavljene podatke sve do ožujka 2012. To pokrivenost povećana statističku snagu kako bi se utvrdilo točno odnos između CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama i želuca rizik od raka. Pregled

Materijali i metode pregled

1 Literatura pretrage Strategija pregled

Proveli smo pretraživanja u Medline, EMBASE, Ovidije, Sciencedirect i infrastrukture Kineski nacionalni znanja (CNKI) bez ograničenja jezika, koja obuhvaća sve radove objavljene do do ožujka 2012. godine korištene su sljedeće ključne riječi: citokrom P4502E1 pregled, CYP2E1 pregled, želuca pregled, novotvorina pregled, rak pregled varijacije pregled i polimorfizma pregled. Svi su tražili istraživanja pronađeni su i bibliografije dodatno su provjereni za drugim relevantnim publikacijama. Pregled članaka i bibliografije drugih relevantnih studija identificirane su ručno tražili identificirati ispunjavaju uvjete studija. Pregled

2 Kriteriji pregled

Sljedeći kriteriji su korišteni za izbor literature. Prvo, studija bi trebala ticati društvo CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama s rizikom od raka želuca. Drugo, studija mora biti promatranja (case-control ili kohorta). Treće, studija mora navesti veličinu uzorka, omjer vjerojatnosti (ORS), a njihov 95% intervala pouzdanosti (CIS), kao i genetsku distribuciju ili informacije koje mogu pomoći zaključiti rezultate. Nakon rigorozne pretraživanje, pregledali smo sve papire na temelju navedenih kriterija za daljnju analizu. Pregled

3 Podaci Ekstrakcija pregled

Podaci su pažljivo izvađen iz svih prihvatljivih publikacija dvojice autora (Zhuo Zhang) samostalno, u skladu s gore navedenim kriterijima uključivanja. Sukobljene ocjenama, postignut je dogovor nakon rasprave. Kada se konsenzus ne može postići, drugi autor je bio da se konzultirati za rješavanje spora, a zatim konačnu odluku donijeti na temelju većine glasova. Izvađen informacije unose u bazu podataka. Pregled

4 Statistička analiza pregled

ORS iz CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama i želučane rizik od raka se procjenjuje za svaku studiju. Sakupljene ORS određene su za modelom alela kontrasta (C2 alela u odnosu na c1 alela), homozigot za usporedbu modela (c2c2 vs c1c1), te dominantnog modela (c2c2 + c1c2 vs c1c1). Za otkrivanje eventualne predrasude veličine uzorka, OR i njen 95% CI za svaku studiju su u odnosu na broj sudionika. I
-squared vrijednost se koristi kao indeks za ispitivanje heterogenosti [9], s vrijednostima manjim od 25% što ukazuje na nisku, 25% do 50% što ukazuje na umjereni, a više od 50% što ukazuje na visoku heterogenost. Q-statistika testa hi-kvadrat-based također je izvršena za procjenu heterogenost. Ako je P pregled vrijednost za Q-test je više od 0,1, ORS su sakupljene prema modelu fiksne učinka (Mantel-Haenszel) [10]; inače, model nasumičnog efekt (DerSimonian i Laird) korišten je [11]. Značaj skupljenim OR 'se odredi Z-testa. Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) procijenjena je Fisher-ovog točnog testa. pristranost Publikacija je procijenjena očevidom toka čestica [12], u kojoj standardne pogreške log (OR) svake studije prikazana je prema svom dnevniku (OR). Asimetrične zemljište označeno moguću pristranost objavljivanja. Simetrija je dimnjak parceli dalje je procijenjena Egger je linearni regresijski test [13]. Statistička analiza je provedena pomoću programa Stata 11,0 softvera (Stata Corporation, Texas, USA). Pregled

Results pregled

1 studiji karakteristike

Relevantni radovi pronađeni su i preliminarno prikazan. Kao što je prikazano na slici 1, 79 publikacije su identificirani, među kojima su bili isključeni 46 nevažne radova. Dakle, 33 publikacija bili prihvatljivi. Dva članka [14], [15] i jedan papir na prekancerozne lezije želuca [16] su odbačeni. Dvije studije non-case-control [17], [18] i jedna studija, bez detaljne informacije [19] Također su isključeni. Kao rezultat toga, 27 publikacija koje sadrže 28 case-control studije su odabrani za ekstrakciju podataka i procjene. Naime, jedna studija provedena u Brazilu [20] koji su uključeni dvije odvojene podskupine, naime, brazilske i japanske, respektivno. Prema tome, podaci su ekstrakcija i smatra se dva solitarne studija za analizu. Nakon toga, tri studije [21], [22], [23], a spomenuti Brazilac studija [20] dalje odbačen jer su genetski distribucija kontrola znatno odstupilo od HWE. Na kraju, 24 case-control studije bili su uključeni u meta-analize [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34] [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46]. pregled

Šesnaest publikacije su napisani na engleskom jeziku [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], sedam u kineskom [40], [41], [42] [43], [44], [45], [46], i jedan u španjolskom [35]. Relevantne informacije navedene su u tablici 1. Prvi autor, broj i karakteristike predmeta i kontrola za svaki studij, te ostale potrebne informacije su prikazani. Pregled

Odabrani radovi uključuju dvije skupine bijelaca [34], [36], devetnaest Azijata [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], a tri mješovite nacionalnosti [32], [35], [38]. pregled

razdioba CYP2E1 RsaI /Pstl genotipova i metodama genotipizacija uključenih studija prikazani su u tablici 2. genetski distribucija kontrolne skupine u svim studijama bili su u skladu s HWE. Genetske distribucija varijanta c2c2 i c1c2 u šest uključenih studija su kombinirane kao c2c2 + c1c2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. Detaljne genetski distribucija nisu bile dostupne u osnovnoj literaturi. Pregled

Podaci se odnose na status pušenja dobiveni su iz pet studija [26], [27], [34], [36], [42] (Tablica 3) , Što se tiče konzumacije alkohola, informacija je izvađen iz pet studija [26], [27], [31], [36], [42] (Tablica 4). Studije u vezi pušenja i pijenja samo pod uvjetom kombinirane genetske distribucija (c2c2 + c1c2) za varijantu genotipova, a ne zasebne genotipove. Pregled

2 Test heterogenosti Netlogu

Kao što je prikazano u tablici 5, analizirali smo heterogenost za razliku od aleličke (c2 alela u odnosu na c1 alela), homozigot za usporedbu (c2c2 vs c1c1), a dominantna (c2c2 + c1c2 vs c1c1) modeli, respektivno. Studije koje pružaju kombinirani genetski distribucije (c2c2 + c1c2), a ne zasebne genotipovi bili su uključeni samo u dominantnom modelu pregled

Označene heterogeneities za ukupnim podacima pronađeni su u tri modela (c2 vs C1:. Ja pregled ^{2 = 59,0%; P pregled = 0,001 za Q-test; c2c2 vs c1c1: Ja pregled 2 = 43,2%; P pregled = 0,034 za Q-test; c2c2 + c1c2 vs c1c1: Ja pregled 2 = 52,6%; P pregled = 0,001 za Q-test), respektivno. Međutim, podgrupa analize pokazale smanjiti ili ukloniti heterogeneities u nekoliko podskupina. Pregled}

3 Meta-analiza Rezultati

Glavni rezultati meta-analize su prikazani u tablici 5. Za cjelokupni podaci, uključujući 3022 slučajevi i 4635 kontrola, ispitivani ORS za razliku od alergične homozigot usporedbe i dominantni modeli bili su 1,06 (95% CI = 0,88-1,28) 1,23 (95% CI = 0.78-1.92) i 0,93 (95% CI = 0,79-1,10), redom. Ovi rezultati pokazuju da CYP2E1 RsaI /Pstl varijacije može imati malu povezanost s povećanom ili smanjenom želučanom osjetljivost karcinom (slika 2). Pregled

S obzirom na mogući utjecaj na čimbenike na sveukupne rezultate, mi i dalje vrši analiza podskupina. U osnovnoj literaturi, samo detaljnih informacija o etničkoj pripadnosti, izvor kontrole, pušenje i status za piće bili su dovoljni za analizu. Dakle, analiza podskupina na su ti problemi provedena. U analizi podskupina o nacionalnoj pripadnosti, niti značajna povezanost pronađena je u azijskim, bijelac, ili mješovite nacionalnosti podskupine (Slika 3). Slični rezultati su opaženi u analizi podskupina na izvoru kontrola. Ne povećava se ili smanjuje rizik je pronađena u podskupine hospital- i stanovništva temelje na bazi (slika 4). Međutim, u statusu pušenja podskupine, pronađen je granični povećanje rizika od karcinoma među dugoročnih pušača (OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92; P pregled = 0,481 za heterogenost), ali ne i među ne -smokers (OR = 0,90; 95% CI = 0,58-1,39; P pregled = 0,498 za heterogenosti) (Slika 5A). Ovo otkriće sugerira da je interakcija CYP2E1 polimorfizama s pušenjem cigareta može neznatno povećati osjetljivost karcinom želuca. U analizi podskupina o konzumiranju alkohola, nije zabilježena nikakva veza u dugoročne piju ili ne-alkoholičara (Slika 5b). Pregled

4 Analiza osjetljivosti pregled

Kad su se mijenjali modeli učinak, značaj ukupnih podataka za tri modela nisu statistički promijenjen (podaci nisu prikazani). Jednosmjerna analiza osjetljivosti [47] kako bi se evaluirala stabilnost meta-analiza. Statističke značajnosti ukupnim rezultatima nije promijenio kada je izostavljen bilo jedna studija (podaci nisu prikazani), što ukazuje na stabilnost rezultata. Pregled

5 Bias Dijagnostika pregled

tokovima parcele su stvorene za procjenu moguće objavljivanje pristranosti. Zatim, Egger je linearna regresija Ispitivanja su provedena za procjenu simetrija zemljišta. Lijevak parcele čini se da je simetrična na ukupne podatke (slika 6a). Rezultati od Egger testovima se također pokazalo da nema objavljivanja pristranosti (Slika 6b) (c2 vs C1: t pregled = -0,76, P izvoznici > 0,05; c2c2 vs c1c1: t pregled = -0,48, P izvoznici > 0,05; c2c2 + c1c2 vs c1c1: t pregled = -1,35, P izvoznici > 0,05 ).

Rasprava pregled

Rezultati su pokazali da CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizmi ne može biti povezana s rizikom od nastanka karcinoma želuca. Slični rezultati su nađeni u podskupinama stratificiran prema nacionalnosti, izvor kontrole, i status piće. Međutim, u analizi podskupina o statusu pušenja, Podaci ukazuju povećane želučane rizik od raka u dugoročnim pušača. Pregled

Prethodna Meta-analiza Boćališta et al. [48] ​​koja je uključivala 13 studije prije godinu 2006. pokazuje povećani rizik od raka želuca u Azijata. Studija je također pokazala da interakcije CYP2E1 polimorfizma s pušenjem imaju malo povezanosti s rizikom od raka želuca, za razliku od sadašnjeg, obnovljeno meta-analize. U ovom istraživanju, odabrano je 24 case-control studije koje uključuju 3022 slučajeva i 4635 kontrola. U našim osnovnim analizama, odabrano je 28 case-control studije. Međutim, nestabilne rezultati za ukupnim podacima otkrivene su kada su izvršena je analiza osjetljivosti. Studije čiji je genetski distribucija kontrola znatno odstupaju od HWE su odbačeni, s obzirom da je odstupanje može doprinijeti predrasudama [49]. Kao što se očekivalo, stabilni rezultati su dobiveni; stoga, vjerodostojnost i robustnost rezultata značajno su povećani. pregled

U analizi podskupina o nacionalnoj pripadnosti, niti značajna povezanost pronađena je među Azijatima, bijelaca i miješanih nacionalnosti podskupine, u skladu s općim podacima. Etničke razlike u različitim genima između različitih etničkih skupina može utjecati na rak želuca osjetljivost [50], [51]. Varijacije CYP2E1 razlikuju među različitim nacionalnosti [52]. Dakle, CYP2E1 varijacije mogu vršiti različite utjecaje na želučanu rizik od raka među različitim rasama. Ipak, podaci iz ovog istraživanja ukazali su da interakcije CYP2E1 RsaI /Pstl polimorfizama s etničkim promjenama može ostvariti mali utjecaj na želučani osjetljivosti raka. U ovom meta-analize, dobiveni su samo dvije skupine bijelaca. Rezultati mogu biti posljedica slučajnosti, jer je ograničen broj uključenih studija i male veličine uzorka može dovesti do nedovoljne statističke snage za ocjenu manju snagu. Dakle, rezultati treba interpretirati s oprezom. Potrebni su daljnja istraživanja s velikim veličine uzorka u vezi bijelaca razjasniti moguće učinke CYP2E1 etničkih varijacija na rizik od raka želuca. pregled

U analizi podskupina na izvor kontrole, znatno povećana i smanjena želučani rizici od raka nisu zabilježene u hospital- i stanovništvo na bazi podgrupe. Bolnica na bazi kontrole ne može biti uvijek doista u ime opće populacije, te stoga mogu podcijeniti rizik od raka želuca. Dakle, odabir pristranost može postojati. Daljnje studije koje koriste odgovarajuće kontrole sa strogim kriterijima podudaranja i velike veličine uzorka su važni za smanjenje takvih odabira predrasude. Međutim, podaci iz ovog meta-analize pokazuju da je izbor predrasude teško utjecati na rezultate. Pregled

Pušenje je važan osnovana faktor rizika za rak želuca. Podaci o našoj meta-analiza pokazala je granični povećanje želuca rizik od raka među dugoročnih pušača, u suprotnosti s rezultatima Boćališta i sur. [48]. Duhanski dim sadrži brojne kancerogene tvari, kao što su benzopiren i nitrosamine. Ovi spojevi se metabolizira enzimima fazu-I, uključujući CYP obitelji enzima, i pretvara u neaktivne metabolite enzimima fazi-II. Raniji izvještaji pokazuju da su mutirani aleli CYP2E1 povećao transkripcijsku aktivnost [53]. Pušenje može značajno ubrzati klorzoksazon metabolizam i povećati aktivnost CYP2E1 [54], [55], što može znatno aktiviranje niz kancerogenih tvari i na taj način dovesti do povećanog rizika želučanog karcinoma među dugoročnih pušača. Ovaj nalaz može objasniti sposobnost CYP2E1 polimorfizma povećati rizik od raka među dugoročnih pušača. Međutim, samo pet od uključenih studija pruža dovoljno podataka o statusu pušenja s relativno ograničenim veličine uzorka. Stoga su podaci mogu podcijeniti rizik karcinoma želuca i treba tumačiti s oprezom. Pregled

U analizi podskupina o konzumiranju alkohola, nema povećan rizik od raka pronađen je u dugoročnim piju ili ne-drinkers. CYP2E1 može metabolizirati i aktivirati brojne toksikološka podloga, uključujući etanol, da se više reaktivni, toksični proizvodi. Dakle, njegova razina se može povisiti nakon kroničnog ili akutnog liječenja alkohola [56]. Prema tome, treba naglasiti učinak interakcije između CYP2E1 polimorfizma i konzumacije alkohola na rizik od raka. Nedavna meta-analiza hepatocelularnog karcinoma sugerirao da Pst I /RSA polimorfizmi mogu podići od raka osjetljivost kod dugoročnih drinkers [57]. Međutim, samo pet studije s ograničenom veličine uzorka se odnose na status pitke uključeni su u ovom istraživanju, uz moguće pristranosti generiran. Daljnja istraživanja o utjecaju interakcije CYP2E1 polimorfizma i piti na raka želuca su potrebni za rješavanje ove kontroverze. Pregled

U ovom meta-analizi, očita između-studija heterogeneities za ukupne podatke zabilježene su u tri genetski modeli; dakle, korišteni su random-effect modeli. U analiza podskupina, uklonjen heterogeneities pronađeni su u analizi podskupina o bijelac i mješovite nacionalnosti, kao i na kontrole bolničkih bazi. Ipak, značajne heterogeneities još uvijek nalaze u analizi podskupina na Azijate i kontrole stanovništva. Podaci upućuju na zaključak da su heterogeneities može biti više činilaca. Osim nacionalnosti i izvor kontrole, i drugi faktori kao što su dob, spol i histoloških tipova može također doprinijeti heterogeneities. Pregled

pristranosti Publikacija je važan faktor koji treba uzeti u obzir u meta-analizi. Koristili smo dimnjak parcela za procjenu moguće objavljivanje pristranosti. Zatim, Egger je linearna regresija ispitivanje provedeno je kako bi ocijenili svoje simetrije. Rezultati nisu ukazuju očigledne pristranosti, što ukazuje na robusnost i vjerodostojnost rezultata. Pregled

Nekoliko ograničenja treba rješavati. Prvo, u ovom meta-analizi, primarni članci daju samo podatke o bijelaca, Azijata i mješovite nacionalnosti. Većina studija o kojima je riječ su Azijati i samo dvije studije u pitanju bijelci. Podaci se odnose na druge nacionalnosti, poput afričkih, nisu bili dostupni. Drugo, analiza podskupina o dobi, spolu, histoloških tipova i drugim faktorima (kao što su h. Pylori pregled infekcije, što je važan čimbenik rizika za rak želuca) Nisu provedena u ovom istraživanju jer relevantni podaci nisu bili dostupni u primarnoj literaturi. Treće, veličina uzoraka za udio uključenih studija bili su relativno mala; kriteriji prema zadanim uvjetima za predmetima i kontrola su također nije stroga. Dakle, pristranost može postojati. Među uključenih studija, drugi geni kao što su GSTM1 i NAT2 su zabrinutost u nekoliko radova. No, interakcija izmedu CYP2E1 RsaI /PstI i drugih genskih polimorfizama se može naći samo u jednoj od uključenih studija [31]. Dakle, interakcija gena gena ne može biti izvedena kao analizi podskupina zbog nedovoljne informiranosti. Daljnja istraživanja s većim uzorke i striktnim kriterijima podudaraju u pogledu više čimbenike potrebne su za rješavanje mogućih asocijacija. Pregled

Ukratko, iako su ukupni podaci nisu uspjeli otkriti značajnu povezanost CYP2E1 RsaI /PstI polimorfizma s želuca rizik od raka, podgrupa analize pokazuju da je varijanta c2 alel CYP2E1 RsaI /PstI može izmijeniti karcinom želuca osjetljivost među pojedincima koji imaju povijest pušenja. pregled