PLoS ONE: CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма и рака желудка Восприимчивость: Мета-анализ на основе 24 исследований случай-контроль

Абстрактный

Фон

Предыдущие отчеты вовлекают CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма как возможный фактор риска для нескольких видов рака. Опубликованные исследования по взаимосвязи CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизмов с восприимчивостью к раку желудка противоречивы. Цель этого исследования, чтобы точно определить эти отношения.

Методы
<р> были проведены мета-анализа, который оценивал ассоциацию вариаций CYP2E1 RsaI /PstI с раком желудка. Анализ подгрупп по признаку этнической принадлежности, статуса курения, употребления алкоголя, и источник управления также были выполнены. Были определены Приемлемые исследования до марта 2012.

Результаты
<р> После тщательного поиска и скрининга, 24 исследований случай-контроль, включающие 3022 случаев и 4635 управления были выбраны для анализа. Общие данные не удалось указать существенные ассоциации CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма с риском развития рака желудка [c2 против c1: отношение шансов (OR) = 1,06; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0.88-1.28; c2c2 vs. c1c1: OR = 1,23; 95% ДИ = 0.78-1.92; c2c2 + c1c2 против c1c1: OR = 0,93; 95% ДИ = 0.79-1.10]. Аналогичные результаты наблюдались в анализе подгрупп по признаку этнической принадлежности, питьевой статус, и источник управления. Тем не менее, при анализе подгруппы по статусу курения, пограничное увеличение риска развития рака был обнаружен среди долгосрочных курильщиков (c2c2 + c1c2 против c1c1: OR = 1,39; 95% ДИ = 1.00-1.92).

Вывод изображения

CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма может изменить восприимчивость к раку желудка среди лиц, которые имеют историю курения. Большие и хорошо разработанные исследования необходимы, чтобы подтвердить этот вывод
<р> Образец цитирования:. Чжо W, L Чжан, Ван Y, J Лин, Чжу B, Chen Z (2012) CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма и рака желудка Восприимчивость : Мета-анализ на основе 24 исследований случай-контроль. PLoS ONE 7 (11): e48265. DOI: 10.1371 /journal.pone.0048265
<р> Редактор: Масару Като, Национальный центр рака, Япония
<р> Поступило: 23 апреля 2012; Принято: 21 сентября 2012 года; Опубликовано: 5 ноября, 2012
<р> Copyright: © 2012 Чжо и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее распространенных видов рака в. мир, что составляет 8% от общего числа случаев рака и в результате 10% от общего числа смертей. Более 70% новых случаев заболевания и смерти происходят в развивающихся странах [1]. Механизмы рака желудка до сих пор неизвестны. Предыдущие эпидемиологические исследования указывают на то, что курение, алкоголь, и хеликобактер пилори
инфекции могут быть факторами риска развития рака желудка [2], [3]. Тем не менее, лишь небольшая часть людей, подвергшихся воздействию этих факторов окружающей среды, в конечном итоге развивается рак желудка, указывая, что генетические факторы могут иметь критически важные функции желудка канцерогенеза. Таким образом, взаимодействие генетических факторов с факторами окружающей среды может способствовать повышению чувствительности карциномы желудка [4].
<Р> Только несколько полиморфизмов генов, связанных с риском развития рака желудка были идентифицированы. Метаболизировать ферменты участвуют в биоактивации и детоксикации ксенобиотиков. Цитохром P4502E1 (CYP2E1), членом цитохрома Р450 подсемейства, является этанол-индуцируемый фермент, который активирует метаболически различные канцерогены, такие как бензол, винилхлорид, и N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Активация нитрозаминов, как полагают, связаны с развитием различных видов рака [7]. Несколько одиночных нуклеотидных полиморфизмов в гене CYP2E1 были идентифицированы. RsaI /PstI полиморфизмы, которые находятся в полном неравновесия по сцеплению, в 5'-фланкирующей области промотора из CYP2E1 считаются влияют на активацию транскрипции гена [8] CYP2E1. Полиморфизм в результате трех генотипов, а именно, дикого типа гомозиготными (c1c1), гетерозиготных (c1c2), и вариант гомозиготных (c2c2) генотипов.
<Р> Многочисленные исследования, касающиеся возможной ассоциации CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма с желудочным риск развития рака было проведено. Тем не менее, результаты противоречивы. Является ли CYP2E1 ПАРС /PstI генетические изменения могут повысить риск развития рака желудка остается неопределенной. Таким образом, в данном исследовании мы провели количественный мета-анализ, который включал опубликованы данные до марта 2012 года этот охват увеличился статистической мощности, чтобы точно определить взаимосвязь между CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизмов и риском развития рака желудка.

материалы и методы

1 Литература Стратегия поиска
<р> Мы провели поиск в Medline, EMBASE, Овидия, ScienceDirect и инфраструктуры Китайская национальная знаний (CNKI) без ограничения языка, охватывающий все работы, опубликованные до до марта 2012 года были использованы следующие ключевые слова: цитохрома P4502E1
, CYP2E1
, желудка
, новообразование
,
рак , вариации
, и полиморфизм
. Все искали исследования были получены и библиографии были дополнительно проверены на других соответствующих публикаций. Обзорные статьи и библиографические списки других соответствующих исследований, выявленных поиск вручную, чтобы определить дополнительные включенные исследования.

2 Критерии включения
<р> Следующие критерии были использованы для отбора литературы. Во-первых, исследование должно касаться ассоциации CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма с риском развития рака желудка. Во-вторых, исследование должно быть наблюдательным (случай-контроль или когорты). В-третьих, исследование должно указывать размер выборки, шансов (ОШ) и их 95% доверительный интервал (ДИ), а также генетическое распределение или информацию, которая может помочь вывести результаты. После тщательного поиска, мы рассмотрели все документы, исходя из указанных выше критериев для дальнейшего анализа.

3 Извлечение данных
<р> Данные были тщательно извлечены из всех подходящих публикаций двух авторов (Чжо и Чжан) независимо друг от друга в соответствии с вышеупомянутыми критериями включения. Конфликтующие оценок, было достигнуто соглашение после обсуждения. Если консенсус не может быть достигнут, другой автор должен был провести консультации с целью разрешения спора, а затем окончательное решение было принято на основе большинства голосов. Добытая информация вводится в базу данных.

4 Статистический анализ
<р> ОШ из CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизмов и риском развития рака желудка были оценены для каждого исследования. Объединенные ОШ были определены для модели аллельного контраста (c2 аллеля против c1 аллеля), модель сравнения гомозиготном (c2c2 против c1c1) и доминирующей модели (c2c2 + c1c2 против c1c1). Для обнаружения любого возможного смещения размера выборки, ИЛИ и его 95% ДИ для каждого исследования в виде зависимости от количества участников. <ЕМ> I
-squared значение использовали в качестве индекса для теста гетерогенность [9], со значениями менее 25% указывает на низкий, от 25% до 50%, что указывает умеренное, и больше, чем 50% указывает на высокую гетерогенность. Тест Q-статистики хи-квадрат на основе также была проведена для оценки гетерогенности. Если значение для Q-теста P
был более 0,1, ОШ были объединены в соответствии с моделью с фиксированным эффектом (Mantel-Haenszel) [10]; в противном случае, была использована модель случайного эффекта (DerSimonian и Laird) [11]. Значение по совокупным ORs определяли с помощью Z-теста. Харди-Вайнберга (HWE) оценивали с помощью точного критерия Фишера. предвзятость публикации оценивали путем визуального осмотра воронки участков [12], в котором стандартная ошибка журнала (или) каждого исследования рассчитывают относительно его журнала (OR). Асимметричным сюжет показали возможные отклонения публикации. Симметрия воронки участка дополнительно оценивали с помощью линейной регрессии теста Egger [13]. Статистический анализ проводился с использованием программы STATA 11.0 программного обеспечения (Stata Corporation, Техас, США).

Результаты

1 Изучить особенности

Соответствующие публикации были получены и предварительно просеивают. Как показано на рисунке 1, были идентифицированы 79 публикаций, среди которых 46 не относящиеся к делу документы были исключены. Таким образом, 33 издания имели право. Два были отброшены обзорные статьи [14], [15] и один документ о предраковых поражений желудка [16]. Два исследования, не случай-контроль [17], [18] и одно исследование без подробной информации [19] также были исключены. В результате, 27 публикаций, содержащих 28 контрольных исследований были выбраны для извлечения данных и оценки. Примечательно, что одно исследование, проведенное в Бразилии [20] участвуют две отдельные подгруппы, а именно, Бразилии и Японии, соответственно. Следовательно, данные были извлечены и рассматриваются как два одиночных исследований для анализа. После этого три исследования [21], [22], [23], и упомянутый Бразильский исследования [20], были отброшены, поскольку генетические распределения элементов управления значительно отклонилась от HWE. И, наконец, 24 исследований случай-контроль были включены в мета-анализ [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].
<р> Шестнадцать издания были написаны на английском языке [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], семь по-китайски [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], и один на испанском языке [35]. Соответствующая информация приведена в таблице 1. Первый автор, количество и характеристики случаев и контроля для каждого исследования, а также другая необходимая информация представлены.
<Р> Избранные статьи включены две группы кавказцев [34], [36], девятнадцати азиатов [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] , [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], и три смешанных этнических групп [32], [35], [38].
<р> распределение генотипов CYP2E1 RsaI /PstI и методов генотипирования включенных исследований представлены в таблице 2. генетические распределения контрольных групп во всех исследованиях были совместимы с HWE. Генетические распределения варианта c2c2 и C1C2 в шести включенных исследований были объединены в c2c2 + c1c2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. Подробные генетические распределения не были доступны в первичной литературе.
<Р> Данные о статусе курения были получены из пяти исследований [26], [27], [34], [36], [42] (таблица 3) , Что касается потребления алкоголя, информация была извлечена из пяти исследований [26], [27], [31], [36], [42] (таблица 4). Исследования, касающиеся курения и употребления только при условии, объединенные генетические распределения (c2c2 + c1c2) для варианта генотипов, а не отдельные генотипы.

2 Test гетерогенности
<р> Как показано в таблице 5, мы проанализировали гетерогенность для контраста аллельного (c2 аллель против c1 аллеля), сравнение гомозиготы (c2c2 против c1c1), и доминирующим (c2c2 + c1c2 vs. c1c1) модели, соответственно. Исследования, которые обеспечили объединенные генетические распределения (c2c2 + c1c2), а не отдельные генотипы были включены только в доминантной модели
<р> Выделенные гетерогенности для общих данных были найдены в трех моделях (с2 против c1:. Я
2 = 59,0%; P
= 0,001 для Q-теста; c2c2 против c1c1: Я
2 = 43,2%; P
= 0,034 для Q-теста; c2c2 + c1c2 против c1c1: Я
2 = 52,6%; P
= 0,001 для Q-теста), соответственно. Тем не менее, анализ подгрупп показал, уменьшить или снять гетерогенность в несколько подгрупп.

3 Мета-анализ результатов
<р> Основные результаты мета-анализа приведены в таблице 5. Для получения общей информации, включая 3022 случаев и 4635 управления, объединенные ОШ для аллельного контраста, сравнения гомозиготном и доминирующие модели были 1,06 (95% ДИ = 0.88-1.28), 1.23 (95% ДИ = 0.78-1.92) и 0,93 (95% ДИ = 0.79-1.10), соответственно. Эти результаты показали, что вариации CYP2E1 RsaI /PstI может иметь небольшую ассоциацию с увеличивать или уменьшать желудочный восприимчивость карциномы (Рисунок 2).
<Р> Учитывая потенциальное воздействие сопутствующих факторов на общие результаты, мы дополнительно проводили анализ подгрупп. В первичной литературе, только подробную информацию о национальности, источнике контроля, курение и состояние питьевой было достаточным для проведения анализа. Следовательно, анализ подгрупп по этим вопросам были проведены. При анализе подгрупп по признаку этнического происхождения, не значимая связь не была найдена в Азии, Кавказа, или смешанной этнической подгруппы в (Рисунок 3). Аналогичные результаты были получены при анализе подгрупп на источник управления. Не увеличивать или уменьшать риск был найден в стационарах и населения на основе подгрупп (рисунок 4). Тем не менее, в подгруппах статус курения, пограничное увеличение риска развития рака был обнаружен среди долгосрочных курильщиков (OR = 1,39; 95% ДИ = 1.00-1.92; P
= 0,481 для гетерогенности), но не среди не -smokers (OR = 0,90; 95% ДИ = 0.58-1.39; P
= 0,498 для гетерогенности) (рис 5А). Эти данные предполагают, что взаимодействие CYP2E1 полиморфизмов с курением сигарет может немного увеличить восприимчивость желудка карцинома. При анализе подгрупп на потребление алкоголя, никакой связи не наблюдалось в долгосрочных пьющих или трезвенники (Рисунок 5б).

4 Анализ чувствительности
<р> Когда модели эффекта были изменены, значение из общих данных для трех моделей не было статистически изменены (данные не показаны). Анализ чувствительности Односторонний [47] было проведено с целью оценки стабильности мета-анализа. Статистические значимостей общих результатов не изменилась, когда какой-либо одно исследование было пропущено (данные не показаны), что указывает на стабильность результатов.

5 Смещения Диагностика
<р> были созданы Воронка участки для оценки возможные отклонения публикации. Затем, линейные тесты регрессии Egger были выполнены для оценки симметрии участков. Воронка участки оказались симметричными для общих данных (рис 6А). Результаты испытаний ЭГГЕР также указывали на отсутствие предубеждений публикации (рис 6б) (с2 против c1: т
= -0,76, P
> 0,05; c2c2 против c1c1: т
= -0,48, P
> 0,05; c2c2 + c1c2 против c1c1: т
= -1,35, P
> 0,05 ).

Обсуждение

результаты исследования показали, что CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизмы не может быть связано с риском развития рака желудка. Аналогичные результаты были получены в подгруппах, стратифицированных по этническому признаку, источником контроля и состояния питьевой. Тем не менее, при анализе подгруппы по статусу курения, данные свидетельствуют о повышении риска развития рака желудка в долгосрочных курильщиков.
<Р> Предыдущий мета-анализ, проведенный Бочча и др. [48], который включал 13 исследований до 2006 года показывает увеличение риска развития рака желудка в азиатов. Исследование также показало, что взаимодействие CYP2E1 полиморфизма с курением имеют мало связи с риском развития рака желудка, в отличие от настоящего, обновленного мета-анализа. В настоящем исследовании были отобраны 24 исследований случай-контроль с участием 3022 случаев и 4635 управления. В наших первичных анализов, было отобрано 28 исследований случай-контроль. Тем не менее, нестабильные результаты для общих данных были обнаружены при анализе чувствительности. Исследования, генетическая распределения элементов управления существенно отклоняются от Hwe были отброшены, принимая во внимание, что отклонение может способствовать смещения [49]. Как и ожидалось, были получены стабильные результаты; Таким образом, доверие и надежность результатов были значительно увеличены.
<р> При анализе подгрупп по признаку этнического происхождения, не значимая связь не была обнаружена среди азиатов, кавказцев, и в смешанной этнической подгруппы, в соответствии с общими данными. Этнические различия в различных генов среди различных этнических групп могут влиять на предрасположенность к раку желудка [50], [51]. вариации CYP2E1 различаются среди различных этнических групп [52]. Таким образом, вариации CYP2E1 могут оказывать различное влияние на риск развития рака желудка среди различных рас. Тем не менее, данные настоящего исследования свидетельствуют, что взаимодействия CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма с этническими вариациями могут оказывать незначительное влияние на желудочную предрасположенность к раку. В настоящем мета-анализа, были получены только две группы кавказцев. Результаты могут быть из-за случайно, так как ограниченное число включенных исследований и малых размеров выборки может привести к недостаточной статистической мощности, чтобы оценить незначительный эффект. Таким образом, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Дальнейшие исследования с большими размерами выборки в отношении кавказцев необходимы для уточнения возможных последствий CYP2E1 этнических вариаций на риск развития рака желудка.
<Р> При анализе подгрупп на источнике контроля, значительно увеличивается и уменьшается желудка риск рака не наблюдалось в стационарах и населения на основе подгрупп. управления на базе больниц не может всегда быть действительно от имени населения в целом, и таким образом, может недооценивать риск развития рака желудка. Таким образом, смещение выбора может существовать. Дальнейшие исследования с использованием надлежащего контроля со строгими критериями соответствия и больших размеров выборки имеют важное значение для снижения таких предубеждений выбора. Тем не менее, данные настоящего мета-анализ показал, что смещает отбора вряд ли повлияли на результаты.
<Р> Курение является важным установленный фактор риска развития рака желудка. Данные наших мета-анализ показал, пограничное увеличение риска развития рака желудка среди долгосрочных курильщиков, в отличие от результатов Боччиа и др. [48]. Табачный дым содержит много канцерогенных веществ, таких как бензопирен и нитрозаминов. Эти соединения метаболизируется ферментами фазы I, включая CYP ферментов семейства, и превращается в неактивные метаболиты под действием ферментов фазы II. Предыдущие отчеты показали, что мутантные аллели CYP2E1 увеличивали активность транскрипции [53]. Курение сигарет может значительно ускорить Chlorzoxazone обмен веществ и повышают активность CYP2E1 [54], [55], что может заметно активировать ряд канцерогенов и тем самым привести к увеличению риска рака желудка среди долгосрочных курильщиков. Это открытие может объяснить способность CYP2E1 полиморфизма увеличить риск развития рака среди долгосрочных курильщиков. Тем не менее, только пять из включенных исследований предоставило достаточных данных о состоянии курения при относительно ограниченных размеров выборки. Таким образом, данные могут недооценивать желудка риск карциномы и их следует интерпретировать с осторожностью.
<Р> При анализе подгрупп на потребление алкоголя, отсутствие повышенного риска рака был найден в долгосрочных пьющих или трезвенники. CYP2E1 может метаболизировать и активировать много токсикологические субстратов, в том числе этанола, чтобы стать более реакционно, токсичные продукты. Таким образом, его уровни могут быть подняты после хронического или острого лечения алкогольной [56]. Таким образом, следует отметить, эффект взаимодействия между CYP2E1 полиморфизма и потреблением алкоголя на риск развития рака. Недавно проведенный мета-анализ по гепатоцеллюлярной рака предположил, что Pst I /АСР полиморфизм может повысить восприимчивость рака среди долгосрочных пьющих [57]. Тем не менее, только пять исследований с ограниченными размерами выборки относительно состояния питьевой были включены в настоящем исследовании, с возможными уклоны генерироваться. Дальнейшие исследования о влиянии взаимодействий CYP2E1 полиморфизма и пить по раку желудка необходимы для решения этого противоречия.
<Р> В данном мета-анализе, наблюдались явные между разными исследованиями гетерогенности для общих данных в трех генетические модели; Таким образом, были использованы модели случайных эффектов. В анализе подгрупп, снятые гетерогенности были также обнаружены в анализе подгрупп на Кавказском и смешанных этнических групп, а также на элементах управления на базе больниц. Тем не менее, значительные гетерогенности по-прежнему находятся в анализе подгрупп на азиатов и контроля популяций. Эти данные свидетельствуют о том, что гетерогенность может быть многофакторной. В дополнение к этнической принадлежности и источника управления, другие факторы, такие как возраст, пол, и гистологических типов также могут внести свой вклад в неоднородностями.
<Р> смещения Публикация является важным фактором, который следует учитывать в мета-анализе. Мы использовали воронки участки, чтобы оценить возможные уклоны публикации. Тогда, линейный регрессионный тест Egger был выполнен, чтобы оценить их симметрий. Результаты не свидетельствуют о явных уклоны, которые показали надежность и достоверность результатов.
<Р> Несколько ограничения должны быть решены. Во-первых, в этом мета-анализе, первичные статьи только представили данные о кавказцев, азиатов и смешанных этнических групп. Большинство исследований, посвященных азиатов и только двух исследований, посвященных кавказцев. Данные относительно других этнических групп, таких как африканские, не были доступны. Во-вторых, анализ подгрупп по возрасту, полу, гистологических типов, а также другие факторы (например, H. Инфекции пилори
, что является важным фактором риска развития рака желудка) не были проведены в настоящем исследовании, поскольку соответствующие данные не были доступны в первичной литературе. В-третьих, размер выборки для доли включенных исследований были относительно небольшими; критерии соответствия для случаев и контроля также не были строгими. Таким образом, смещение может существовать. Среди включенных исследований, другие гены, такие как GSTM1 и NAT2 вызывают озабоченность в ряде работ. Тем не менее, взаимодействие между CYP2E1 ПАРС /PstI и других полиморфизмов генов могут быть найдены только в одном из включенных исследований [31]. Таким образом, ген-генных взаимодействий не может быть выполнена в виде анализа в подгруппах из-за недостаточной информации. Дальнейшие исследования с большими размерами образцов и строгих критериев соответствия с учетом более искажающих факторов необходимы для устранения возможных ассоциаций.

В целом, хотя общие данные не выявили статистически значимую связь с CYP2E1 RsaI /PstI полиморфизма риск развития рака желудка, подгруппа анализ показал, что вариант c2 аллель CYP2E1 ПАРС /PstI может изменить желудка восприимчивость карциномы среди лиц, которые имеют историю курения.

• PLoS ONE: MUC4 и MUC1 Экспрессия в аденокарциномы желудка коррелируется с судна инвазии и метастазов в лимфатических…
• PLoS ONE: микроРНК-149 ингибирует пролиферацию и клеточного цикла Прогрессия через прицельное ZBTB2 в человека рака …