PLoS ONE: CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfism och Gastric cancerbenägenhet: Meta-Analyser baserade på 24 fall-kontroll Studies

Abstrakt

Bakgrund

Tidigare rapporter implicerade CYP2E1 Rsal /Pstl-polymorfism som en möjlig riskfaktor för flera cancerformer. Publicerade studier om förhållandet mellan CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms med känsligheten för magsäckscancer är kontroversiella. Denna studie syftade till att bestämma detta förhållande noggrant.

Metoder

metaanalyser som bedömts sammanslutning av CYP2E1 Rsal /Pstl varianter med magcancer genomfördes. Subgruppsanalyser på etnicitet, rökning, alkoholkonsumtion, och källa av kontroller genomfördes också. Stödberättigade studier upp till Mar 2012 identifierades.

Resultat

Efter noggrann sökning och screening, 24 fall-kontrollstudier som omfattar 3022 fall och 4635 kontroller valdes ut för analys. De övergripande data misslyckades att ange betydande sammanslutningar av CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms med magcancer risk [c2 kontra C1: oddskvot (OR) = 1,06; 95% konfidensintervall (CI) = 0,88-1,28; c2c2 vs. c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78-1,92; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 0,93; 95% CI = 0,79-1,10]. Liknande resultat observerades i subgruppsanalyser på etnicitet, dricka status, och källa av kontroller. Men i subgruppsanalys på rökvanor, var en marginell ökning av risk för cancer återfinns bland långsiktiga rökare (c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92).

slutsats

CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfismer kan ändra känsligheten för magsäckscancer bland individer som har en rökvanor. Stora och väl utformade studier behövs för att bekräfta denna slutsats

Citation. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 Rsal /Pstl Polymorfism och ventrikelcancer Känslighet : Meta-Analyser baserade på 24 fall-kontrollstudier. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10.1371 /journal.pone.0048265

Redaktör: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Mottagna: 23 april 2012, Accepteras: 21 september 2012, Publicerad: 5 november 2012 |

Copyright: © 2012 Zhuo et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Författarna har inget stöd eller finansiering för att rapportera

konkurrerande intressen. författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Gastric cancer är en av de vanligaste cancerformerna i. världen och svarar för 8% av de totala cancerfall och vilket resulterar i 10% av det totala antalet dödsfall. Över 70% av nya fall och dödsfall inträffar i utvecklingsländerna [1]. Mekanismerna för gastric cancer är fortfarande okänd. Tidigare epidemiologiska undersökningar tyder på att röka, dricka, och Helicobacter pylori
infektion kan vara riskfaktorer för magcancer [2], [3]. Icke desto mindre kan endast en liten del av de människor som utsätts för dessa miljöfaktorer småningom utveckla magcancer, vilket indikerar att värd genetiska faktorer har viktiga funktioner i gastric cancer. Därför kan samspelet mellan genetiska faktorer med miljöfaktorer bidra till ökad gastric carcinoma känslighet [4].

Endast ett fåtal gen polymorfismer associerade med gastric cancerrisken har identifierats. Metaboliserande enzymer är involverade i bioaktivering och avgiftning av xenobiotika. Cytokrom P4502E1 (CYP2E1), en medlem av cytokrom P450-super, är en etanol-inducerbart enzym som metaboliskt aktiverar olika cancerframkallande ämnen, såsom bensen, vinylklorid, och N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Aktiveringen av nitrosaminer tros vara relaterade till utvecklingen av olika typer av cancer [7]. Flera single nucleotide polymorphisms i CYP2E1 genen har identifierats. Rsal /Pstl-polymorfismer, vilka är i fullständig kopplingsojämvikt, i 5'-flankerande promotorregionen av CYP2E1 anses påverka transkriptionell aktivering av CYP2E1-genen [8]. De polymorphisms resulterar i tre genotyper, nämligen vildtyp homozygot (c1c1), heterozygot (c1c2) och variant homozygota (c2c2) genotyper.

Ett flertal studier om möjligt samband mellan CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms med gastric cancerrisken har utförts. Men resultaten är kontroversiella. Huruvida CYP2E1 Rsal /Pstl genetiska variationer kan höja gastric cancerrisken är fortfarande osäker. Således, i denna studie, genomförde vi en kvantitativ metaanalys som ingår publicerade data fram till mars 2012. Denna täckning ökade statistisk kraft för att exakt fastställa sambandet mellan CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms och gastric cancerrisken.

material och metoder

1 Litteratur sökstrategi

Vi utförde sökningar i Medline, EMBASE, Ovidius, Science och kinesiska nationella informationsinfrastruktur (CNKI) utan begränsning språk, som omfattar alla publicerade artiklar upp mar 2012. följande sökord användes: cytokrom P4502E1
, CYP2E1
, gastric
, tumör
, cancer
, variation
och polymorfism
. Alla sökta studier hämtas och bibliografier var vidare kontrolleras för andra relevanta publikationer. Översiktsartiklar och bibliografier av andra relevanta studier identifierade var hand sökte att identifiera ytterligare berättigade studier.

2 Inklusionskriterier

Följande kriterier användes för att välja litteratur. För det första bör studien omfatta en sammanslutning av CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms med gastric cancerrisken. För det andra måste studien vara observationella (fall-kontroll eller kohort). För det tredje måste studien visar provstorleken, oddskvoter (ORS), och deras 95% konfidensintervall (CI), samt den genetiska distribution eller information som kan hjälpa sluta resultaten. Efter noggrann sökning, vi igenom alla papper baserat på ovanstående kriterier för vidare analys.

3 Dataextrahera

Data noga utvinns ur alla berättigade publikationer av två av författarna (Zhuo och Zhang) självständigt i enlighet med de kriterier som ovan nämnda integration. För motstridiga bedömningar, nåddes en överenskommelse efter en diskussion. När enighet inte kan nås, en annan författare skulle konsulteras för att lösa tvisten, och sedan ett slutligt beslut har gjorts utifrån en majoritet av rösterna. Den extraherade informationen matas in i en databas.

4 Statistisk analys

De yttersta randområdena av CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms och gastric cancerrisken uppskattades för varje studie. De poolade yttersta rand bestämdes för en allelisk kontrastmodell (c2 allel vs. c1-allel), en homozygot jämförelsemodellen (c2c2 vs. c1c1), och en dominerande modellen (c2c2 + c1c2 vs. c1c1). För att upptäcka eventuell provstorleken partiskhet, var de yttersta randområdena och dess 95% CI för varje studie avsatt mot antalet deltagare. I
-squared värde användes som ett index för heterogenitet test [9], med värden som är mindre än 25% indikerar låg, 25% till 50% vilket indikerar måttlig, och mer än 50% vilket indikerar hög heterogenitet. A chi-kvadrat-baserade Q-statistik testet utfördes också för att bedöma heterogenitet. Om P
värde för Q-test mer än 0,1, yttersta randområdena slogs samman i enlighet med den fasta effektmodell (Mantel-Haenszel) [10]; Annars var slumpeffektmodell (DerSimonian och Laird) används [11]. Betydelsen av de poolade yttersta rand bestämdes genom Z-testet. Hardy-Weinberg-jämvikt (HWE) bedömdes genom Fishers exakta test. Publication bias bedömdes genom visuell inspektion av tratt tomter [12], där standardavvikelsen för log (OR) för varje studie avsattes mot dess log (OR). En asymmetrisk tomt indikerade eventuell publicering bias. Symmetrin av tratten tomten vidare utvärderas av Egger linjära regressionstest [13]. Statistisk analys utfördes med hjälp av programmet STATA 11,0 programvara (Stata Corporation, Texas, USA).

Resultat

1 Studie Egenskaper

Relevanta publikationer hämtas och preliminärt screenas. Såsom visas i fig 1, var 79 publikationer identifierats, bland vilka 46 irrelevanta papers exkluderades. Således, 33 publikationer var berättigade. Två översiktsartiklar [14], [15] och ett papper på precancerösa magsår [16] kastades. Två icke-fall-kontrollstudier [17], [18] och en studie utan detaljerad information [19] undantogs också. Som ett resultat erhölls 27 publikationer som innehåller 28 fall-kontrollstudier ut för extraktion och bedömning data. Noterbart är en studie i Brasilien [20] involverade två separata undergrupper, nämligen brasilianska och japanska, respektive. Följaktligen var de uppgifter som extraheras och betraktas som två ensamma studier för analys. Efteråt tre studier [21], [22], [23] och den nämnda brasilianska studien [20] har vidare kastas eftersom de genetiska fördelningarna av kontrollerna väsentligt avviker från HWE. Slutligen har 24 fall-kontrollstudier som ingår i metaanalyser [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].

Sexton publikationer skrivna på engelska [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], sju på kinesiska [40], [41], [42] [43], [44], [45], [46], och en på spanska [35]. Relevant information anges i tabell 1. Den första författare, är antalet och egenskaper fall och kontroller för varje studie, och annan nödvändig information som presenteras.

De valda artiklar ingår två grupper av kaukasier [34], [36], nitton av asiater [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], och tre av blandade etniciteter [32], [35], [38].

Fördelningen av de CYP2E1 Rsal /Pstl-genotyper och genotypningen metoder för de inkluderade studierna presenteras i tabell 2. de genetiska fördelningar av kontrollgrupperna i alla studier var i överensstämmelse med HWE. De genetiska fördelningarna av variant c2c2 och c1c2 i sex inkluderade studierna kombinerades som c2c2 + c1c2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. De detaljerade genetiska distributioner inte fanns i den primära litteraturen.

Data om rökvanor erhölls från fem studier [26], [27], [34], [36], [42] (Tabell 3) . När det gäller alkoholkonsumtionen, var uppgifter ur fem studier [26], [27], [31], [36], [42] (Tabell 4). Studierna om rökning och dricka tillhandahålls endast de kombinerade genetiska distributioner (c2c2 + c1c2) för variant genotyper snarare än de enskilda genotyper.

2 Test av heterogenitet

Som framgår av tabell 5, analyserade vi heterogenitet för alleliska kontrast (c2 allel vs. c1 allelen), homozygot jämförelse (c2c2 vs c1c1), och dominerande (c2c2 + c1c2 jämfört c1c1) modeller, respektive. Studier som gav de kombinerade genetiska distributioner (c2c2 + c1c2) snarare än de enskilda genotyper ingick endast i den dominerande modellen

Markerade heterogeniteter för de övergripande uppgifterna finns i tre modeller (c2 vs. C1:. i
^{2 = 59,0%; P
= 0,001 för Q-test; c2c2 vs. c1c1: i
2 = 43,2%; P
= 0,034 för Q-test, c2c2 + c1c2 vs. c1c1: i
2 = 52,6%; P
= 0,001 för Q-test), respektive. Men analyser undergruppen avslöjade minskas eller tas bort heterogeniteter i flera undergrupper.}

3 Meta-analys Resultat

De viktigaste resultaten av metaanalysen anges i tabell 5. För övergripande data inklusive 3022 fall och 4635 kontroller, de sammanslagna yttersta randområdena för allela kontrast, homozygot jämförelse och dominerande modeller var 1,06 (95% CI = 0,88-1,28), 1,23 (95% CI = 0,78-1,92), och 0,93 (95% CI = 0,79-1,10), respektive. Dessa resultat indikerade att CYP2E1 Rsal /Pstl variationer kan ha liten förening med ökad eller minskad gastric carcinoma känslighet (Figur 2).

Med tanke på de potentiella effekterna av de störande faktorer de övergripande resultaten, vi vidare utfört subgruppsanalyser. I den primära litteraturen, endast detaljerad information om etnicitet, källa av kontroller, röka och dricka status var tillräckliga för analys. Därför subgruppanalyser på dessa frågor genomfördes. I subgruppsanalys på etnicitet, ingen signifikant samband finns i Asien, kaukasiska, eller blandad etnicitet grupper (Figur 3). Liknande resultat observerades i subgruppsanalys på källan till kontrollerna. Ingen ökad eller minskad risk påträffades i sjukhus- och populationsbaserade undergrupper (Figur 4). Men i rökning statusgrupper, var en marginell ökning av risk för cancer återfinns bland långsiktiga rökare (OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92; P
= 0,481 för heterogenitet) men inte bland icke -smokers (OR = 0,90; 95% CI = 0,58-1,39; P
= 0,498 för heterogenitet) (Figur 5A). Denna upptäckt tyder på att interaktionen mellan CYP2E1 polymorfism med cigarettrökning något kan öka magkarcinom känslighet. I subgruppsanalys på alkoholkonsumtionen, ades inget samband observerades i långtids dricker eller icke-drinkers (Figur 5B).

4 Känslighetsanalys

När effektmodeller ändrades, betydelsen av de övergripande data för de tre modellerna var inte statistiskt ändrats (data ej visade). Envägs känslighetsanalys [47] genomfördes för att utvärdera stabiliteten hos metaanalysen. De statistiska betydelser av de övergripande resultaten inte ändras när någon enskild studie uteslöts (data visas ej), vilket tyder på stabiliteten av resultaten.

5 Bias Diagnostik

Funnel tomter skapades för att utvärdera eventuell publicering fördomar. Då var Egger linjära regressionstester utförs för att bedöma symmetrier av tomter. Tratt tomter verkade vara symmetrisk för de övergripande data (Figur 6A). Resultaten av Egger tester visade också frånvaron av publicerings fördomar (Figur 6B) (c2 vs. C1: t
= -0,76, P Hotel > 0,05; c2c2 vs. c1c1: t
= -0,48, P Hotel > 0,05; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: t
= -1,35, P Hotel > 0,05 ).

Diskussion

resultaten visade att CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms inte kan korreleras med gastric cancerrisk. Liknande resultat återfinns i undergrupperna stratifierade efter etnicitet, källa kontroller och dricka status. Men i subgruppsanalys på rökvanor, angivna uppgifter ökad gastric cancerrisken i långsiktiga rökare.

En tidigare metaanalys av Boccia et al. [48] ​​som inkluderade 13 studier före år 2006 visar en ökad gastric cancerrisken för asiater. Studien visade också att samspelet mellan CYP2E1 polymorfism med rökning har liten förening med gastric cancerrisk, i motsats till den nuvarande, uppdaterade metaanalys. I den aktuella studien har 24 fall-kontrollstudier med 3022 fall och 4635 kontroller vald. I våra primära analyser var 28 fall-kontrollstudier vald. Emellertid var instabila resultat för de övergripande data hittades när en känslighetsanalys genomfördes. Studier vars genetiska fördel kontroller avvika väsentligt från HWE kastades, med tanke på att avvikelsen kan bidra till partiskhet [49]. Som väntat var stabila resultat erhölls; alltså, trovärdigheten och robustheten resultaten avsevärt.

I subgruppsanalys på etnicitet, ingen signifikant samband återfinns bland asiater, kaukasier och blandad etnicitet undergrupper, i linje med de övergripande uppgifterna. Etniska variationer i olika gener mellan olika etniska grupper kan påverka magcancer känslighet [50], [51]. CYP2E1 variationer skiljer sig åt mellan olika etniska grupper [52]. Således kan CYP2E1 variationer utöva olika påverkan på magcancer risk mellan olika raser. Ändå data från denna studie tyder på att samspelet mellan CYP2E1 Rsal /Pstl polymorphisms med etniska variationer kan utöva liten inverkan på magcancer känslighet. I det aktuella metaanalys, endast två grupper av kaukasier erhållas. Resultaten kan bero på slumpen, eftersom det begränsade antalet inkluderade studierna och små provstorlekar kan ge upphov till otillräcklig statistisk kraft för att bedöma en mindre effekt. Därför bör resultaten tolkas med försiktighet. Det behövs ytterligare undersökningar med stora provstorlekar om kaukasier att klargöra de möjliga effekterna av CYP2E1 etniska variationer på gastric cancerrisken.

I subgruppsanalys på källan av kontroller, signifikant ökad och minskad gastric cancerrisker observerades inte i sjukhus- och populationsbaserad grupper. Sjukhusbaserade kontroller kanske inte alltid riktigt på uppdrag av den allmänna befolkningen, och kan därmed underskatta gastric cancerrisken. Därför kan selektionsbias existera. Ytterligare studier med hjälp av lämpliga kontroller med strikta matchningsvillkor och stora provstorlekar är viktiga för att minska sådana urvals fördomar. Men data i den aktuella metaanalys visade att urvals fördomar påverkas knappast resultatet.

Rökning är en viktig etablerad riskfaktor för magcancer. Data i vår metaanalys visade en marginell ökning av gastrisk cancerrisken bland långfristiga önskas, i kontrast med resultaten från Boccia et al. [48]. Tobaksrök innehåller många cancerframkallande ämnen, såsom bensopyren och nitrosamin. Dessa föreningar metaboliseras av fas-I-enzymer inklusive CYP familj enzymer, och omvandlas till inaktiva metaboliter av fas II-enzymer. Tidigare rapporter har visat att muterade alleler av CYP2E1 har ökat transkriptionsaktivitet [53]. Cigarettrökning kan avsevärt påskynda klorzoxazon metabolism och öka aktiviteten hos CYP2E1 [54], [55], som påtagligt kan aktivera ett antal cancerframkallande ämnen och därigenom resultera i ökad gastric carcinoma risk bland långsiktiga rökare. Denna upptäckt kan förklara förmågan hos CYP2E1 polymorfism att öka cancerrisken bland långsiktiga rökare. Men bara fem av de ingående studier som tillräckliga uppgifter om rökvanor med relativt begränsade urval. Därför kan data underskatta magcancer risk och bör tolkas med försiktighet.

I subgruppsanalys på alkoholkonsumtionen, sågs ingen ökad risk för cancer finns i långsiktiga dricker eller icke-drinkers. CYP2E1 kan metabolisera och aktivera många toxikologiska substrat, inklusive etanol-, att bli mer reaktiva, giftiga ämnen. Således kan dess nivåer höjas efter kronisk eller akut alkoholbehandling [56]. Därför bör noteras effekten av samspelet mellan CYP2E1 polymorfism och alkoholkonsumtion på risken för cancer. En nyligen genomförd metaanalys på hepatocellulär cancer föreslog att Pst I /Rsa polymorfismer kan höja cancerbenägenhet bland långsiktiga dricker [57]. Emellertid var endast fem studier med begränsade storlekar prov om dricka status som ingår i denna studie, med eventuella fördomar genereras. Ytterligare undersökningar om effekten av samspelet mellan CYP2E1 polymorfism och dricka på magcancer krävs för att ta itu med denna kontrovers.

I det aktuella metaanalys, tydliga mellan studier heterogeniteter för de övergripande uppgifterna observerades i tre genetiska modeller; Således var slumpeffektmodeller utnyttjas. I subgruppsanalyser, avlägsnades heterogeniteter också i subgruppsanalys på kaukasiska och blandade etniciteter, liksom på sjukhusbaserade kontroller. Ändå var betydande heterogeniteter fortfarande finns i subgruppsanalys på asiater och populationsbaserade kontroller. Data föreslog att heterogeniteterna kan vara beroende av flera faktorer. Förutom den etnicitet och källan till kontroller, kan andra faktorer såsom ålder, kön och histologiska typer också bidra till heterogeniteter.

publikationsbias är en viktig faktor som bör beaktas i en metaanalys. Vi utnyttjade tratt tomter att utvärdera eventuell publicering fördomar. Därefter Egger linjära regressionstester för att utvärdera deras symmetrier. Resultaten tyder inte på uppenbara fördomar, vilket indikerade den robusthet och trovärdighet resultaten.

Flera begränsningar bör åtgärdas. Först, i denna metaanalys, endast de primära artiklar lämnat uppgifter om kaukasier, asiater och blandade etniciteter. De flesta av de berörda asiater studier och endast två studier som berörs kaukasier. Uppgifter om andra etniciteter, såsom Afrika, inte var tillgängliga. För det andra, subgruppanalyser på ålder, kön, histologiska typer, och andra faktorer (t.ex. H. Pylori
infektion, en viktig riskfaktor för magcancer) har inte utförts i den aktuella studien, eftersom relevanta uppgifter inte fanns tillgängliga i den primära litteraturen. Tredje, urvalsstorlekar för en del av inkluderade studierna var relativt små; matchningskriterier för fall och kontroller var också inte strikt. Således kan fördomar existerar. Bland de inkluderade studierna, andra gener som GSTM1 och NAT2 var oro i flera tidningar. Däremot kan samspelet mellan CYP2E1 Rsal /PstI och andra gener polymorfismer hittas i endast ett av de ingående studierna [31]. Därför kan genen-gen interaktioner inte utföras som en subgruppsanalys på grund av otillräcklig information. Det behövs ytterligare undersökningar med större provstorlekar och strikta matchningskriterier med tanke på mer confoundingfaktorer att ta itu med eventuella associationer.

Sammanfattningsvis, även om de övergripande data misslyckades att avslöja en betydande sammanslutning av CYP2E1 Rsal /Pstl-polymorfism med gastric cancerrisken, analyser undergruppen visade att varianten c2 allelen av CYP2E1 Rsal /Pstl kan ändra magcancer känslighet bland individer som har en rökvanor.

• PLOS ONE: MUC4 och MUC1 Expression i adenocarcinom i magen korrelerar med fartyg Invasion och Lymph Node Metastas: En Immunohistokemisk studie av tidig ventrikelcancer
• PLOS ONE: MicroRNA-149 hämmar proliferation och cellcykelprogression genom inriktning av ZBTB2 i Human Gastric Cancer