PLOS ONE: Association clinique et pronostique de Transcription Factor SOX4 dans gastrique Cancer

Résumé

Le cancer gastrique (GC) est l'un des cancers malins les plus courants dans le monde entier. Cependant, on sait peu sur le processus moléculaire par lequel cette maladie se développe et progresse. Cette étude a examiné les corrélations entre l'expression du facteur de transcription nucléaire SOX4 et divers paramètres clinicopathologiques ainsi que la survie des patients. les niveaux de SOX4 nucléaire d'expression ont été analysés par immunohistochimie; les données comprennent les tissus gastriques de 168 patients atteints de GC. Couplé t
tests ont été utilisés pour analyser les différences dans l'expression de SOX4 nucléaire entre les tissus tumoraux et non-tumorales de chaque patient. À deux queues Χ ^{2 tests ont été effectués pour déterminer si les différences dans l'expression de SOX4 nucléaire et les paramètres clinicopathologiques étaient significatifs. Time-to-événement paramètres pour les paramètres clinicopathologiques ont été tracées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier, et la signification statistique a été déterminée en utilisant des tests log-rank univariée. Cox modèle de risque proportionnel a été utilisé pour l'analyse multivariée pour déterminer l'indépendance des effets pronostiques de l'expression SOX4 nucléaire. La surexpression de SOX4 nucléaire était significativement corrélée avec la profondeur de l'invasion ( P
< 0,0001), le statut ganglionnaire ( P
= 0,0055), métastases à distance ( P = 0,0195
), l'étape ( P
= 0,0003), et l'invasion vasculaire ( P
= 0,0383). Les patients qui présentaient des niveaux d'expression élevés de SOX4 nucléaire ont atteint un taux de survie nettement plus pauvres sans maladie, par rapport aux patients ayant des niveaux d'expression faible SOX4 ( P
= 0,003). Une analyse de régression univariée Cox a montré que la surexpression de SOX4 nucléaire était un marqueur pronostique clair pour GC ( P
= 0,004). La surexpression de SOX4 nucléaire peut être utilisé comme marqueur pour prédire les résultats des patients atteints de GC}

Citation:. Fang C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, Uen Y-H, et al. (2012) clinique et Prognostic Association of Transcription Factor SOX4 dans le cancer gastrique. PLoS ONE 7 (12): e52804. doi: 10.1371 /journal.pone.0052804

Editeur: Anthony WI. Lo, l'Université chinoise de Hong Kong, Hong Kong

Reçu 12 Septembre 2012; Accepté: 21 Novembre 2012; Publié 20 Décembre, 2012 |

Droit d'auteur: © 2012 Fang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenue par deux subventions (CMFHR10020 et CMFHR10064) de Chi Mei Medical Center (www.chimei.org.tw). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

l'incidence du cancer gastrique (GC) a diminué entre les années 1940 s et 1980 s dans le monde occidental, mais GC reste extrêmement répandue dans le monde. Elle touche environ un million de personnes par an et est la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer [1], [2]. Une grande variation de l'incidence est évidente à travers les continents [1]. En Asie et dans certaines régions d'Amérique du Sud, GC est la tumeur maligne épithéliale la plus courante et est une cause majeure de décès liés au cancer. A Taiwan, les statistiques gouvernementales publiées en 2011 classé GC comme la sixième maladie maligne la plus fréquemment diagnostiquée, entraînant plus de 2000 décès par an (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). Des progrès considérables ont été réalisés dans les techniques et la chimiothérapie chirurgicales, qui ont amélioré le traitement de GC, mais le taux de guérison pour les cas avancés reste faible et la morbidité reste élevée [3], [4]. Une meilleure compréhension de la pathogenèse et biologiques caractéristiques de la maladie est nécessaire pour améliorer encore les méthodes de traitement.

Parmi les marqueurs pronostiques maintenant disponibles pour GC, le plus important est l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) stade déterminé par la profondeur de l'invasion, l'implication des ganglions lymphatiques et métastases à distance. Cependant, le pronostic varie même chez les patients au même stade. Ainsi, la recherche de marqueurs biologiques spécifiques pour identifier les sous-groupes de patients qui sont susceptibles de subir un cours particulièrement agressive de la maladie est en cours [5]. Au cours des dernières décennies, plusieurs études ont suggéré que les altérations génétiques peuvent jouer un rôle dans le développement et la progression du GC [6]. Des études en pathologie moléculaire peuvent aider à comprendre la pathogenèse de la maladie et peuvent également révéler des marqueurs moléculaires pronostiques utiles. Certains marqueurs pronostiques biologiques proposés comprennent la surexpression de la protéine kinase CK2, Vav3, mésothéline, et le récepteur du facteur de croissance épidermique [7] - [11].

Chez l'homme, la région de détermination du sexe Y (SRY) boîte famille, également appelée la famille SOX, comprend 20 facteurs de transcription hautement conservées qui jouent des rôles importants dans le développement. Ces facteurs de transcription sont définis par une séquence de signature conservée dans le groupe de haute mobilité (HMG) domaine de liaison à l'ADN (DBD) [12], [13]. SOX4 est une protéine de 47 kDa qui est codée par un gène exon unique, qui est fortement conservée chez les vertébrés. Chez la souris, SOX4 est spécifiquement exprimé dans l'ovaire, du testicule, de la glande mammaire et dans le thymus et T de souris et des lignées de cellules lymphocytaires pré-B [14]. En outre, SOX4 est essentiel pour le développement du cœur, des lymphocytes et des thymocytes, et des souris nulles pour SOX4 meurent de malformations cardiaques [15]. La capacité de prolifération des progéniteurs de lymphocytes B est fortement diminuée dans les cellules de souris knock-out SOX4 [16].

L'importance clinique de SOX4 a gagné une attention croissante au cours des dernières années, de nombreux rapports suggérant que SOX4 peut contribuer à une tumeur progression. Trois études indépendantes dépistage des oncogènes importants a montré que SOX4 est souvent modifiée par des insertions rétrovirales [17] - [19]. Le virus de la leucémie murine SOX4 généralement ciblé, et stabilisé le message SOX4 pour produire lymphomes à cellules B qui a affiché des niveaux de message SOX4 [19] ont augmenté. Une expression accrue de SOX4 est associée à des tumeurs de la vessie, de la prostate et du côlon, et non à petites cellules du poumon tumeurs [20] - [23]. Toutefois, le rôle de SOX4 dans ces tumeurs n'a pas été comprise et les données rapportées ont montré certaines contradictions. Considérant SOX4 effet de choc conduit à l'apoptose des cellules ACC3 de carcinome adénoïde kystique, SOX4 surexpression promu arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose des cellules de carcinome du côlon HCT116 [24], [25]. Le microARN (miARN) miR-335 inhibe l'invasion des cellules métastatiques et a agi, au moins en partie, en ciblant sox4
et sa cible putative TNC
, qui code pour un composant de la matrice extracellulaire impliquée dans la cellule migration [26]. En revanche, plus le niveau d'expression de SOX4, meilleur est le pronostic pour les patients atteints de médulloblastome et d'autres types de tumeurs [27]. Ainsi, SOX4 pourrait exercer des effets différents sur les cellules tumorales selon le contexte et le mécanisme de transformation primaire; d'autres études sont nécessaires pour clarifier cette question.

À ce jour, la signification pronostique des niveaux d'expression de SOX4 nucléaire en GC humaine n'a pas été établie. Cette étude a examiné les corrélations entre l'expression de SOX4 nucléaire et paramètres clinicopathologiques, et évalué l'importance des SOX4 nucléaires pour prédire le pronostic des patients avec GC.

Déclaration d'éthique de matériaux et méthodes

le conseil d'examen institutionnel au Chi Mei Medical Center a approuvé le protocole d'acquisition de tissus pour l'étude de immunohistochimique et immunoblotting. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à partir de chaque participant avant l'acquisition de tissus.

Participants et Specimens

La cohorte de patients comprenait 168 cas de GC consécutives de 1997 à 2004 documenter les facteurs pathologiques et cliniques et les résultats cliniques. Tous les cas dans cette étude ont reçu au total radical ou gastrectomie subtotale avec D2 ou D3 dissection des ganglions lymphatiques. Exhaustivité de la résection chirurgicale a été réalisée dans tous les cas, et l'examen pathologique n'a révélé aucune implication de la tumeur des marges de résection des spécimens chirurgicaux (classés comme R0: pas de tumeur résiduelle basée sur R catégorie dans la classification AJCC). Aucun de nos patients de l'étude avaient reçu une chimiothérapie et /ou radiothérapie préopératoire. La partie non tumorale a été obtenue à partir de la muqueuse gastrique normale grossière, séparée de la tumeur, dans un échantillon gastrique de résection. paramètres clinicopathologiques de glucocorticoïdes ont été déterminés selon la classification AJCC. La durée de suivi pour la survie sans maladie a été définie comme étant la période comprise entre la date de l'opération et le jour de la rechute, selon le dossier du patient. Pour chaque patient, on a analysé une paire de tumorales et non tumorales tissus gastriques pour déterminer l'expression SOX4 nucléaire.

Analyse immunohistochimique

SOX4 expression nucléaire a été analysée par immunohistochimie. blocs de tissus inclus en paraffine ont été sectionnés à 5 mm et transférées à des lames de microscope (Muto pur Chemicals Co. Ltd., Tokyo, Japon). Le tissu mammaire a été utilisé un contrôle positif pour SOX4. Le contrôle négatif a entraîné une omission de l'anticorps primaire et l'incubation avec une solution saline de tampon phosphate. Les coupes ont été déparaffinées avec du xylène, suivie d'une réhydratation dans les alcools gradués. coupes déparaffinées ont été incubées dans un tampon à pH 6,0 de citrate pendant 40 min à 95 ° C sur une plaque chaude pour récupérer les antigènes. En outre le blocage de l'antigène a été réalisée en utilisant la solution Dako REAL peroxydase-blocage (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) pendant 5 min. Les lames ont été ensuite incubées avec l'anticorps primaire: polyclonaux anti-SOX4 (Life-Span, Victoria, Canada) pendant 1 heure à température ambiante, à une dilution de 1:400. La détection de la coloration immunoréactive a été réalisée selon la méthode complexe avidine-biotine peroxydase selon les instructions du fabricant. Un système sensible Dako REAL EnVision Detection (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) a été utilisé. Après incubation avec de la diaminobenzidine pendant 5 minutes, les sections ont été colorées avec de l'hématoxyline et montées dans Dako Faramount aqueux Milieu de montage (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) pour l'interprétation microscopique. En tant que facteur de transcription, seulement SOX4 nucléaire a été marqué. score semi-quantitatif de l'intensité (0, pas de coloration; 1, une coloration faible; 2, une forte coloration) et la fraction de cellules cancéreuses positives (0, aucune coloration; 1, à moins de la moitié, 2, et plus de la moitié) a été entreprise [22]. Le score final a été calculée pour chaque échantillon en multipliant l'intensité et le pourcentage de immunocoloration: 0, pas de coloration; 1, faible coloration; 2, coloration modérée; 4, une forte coloration. Les articles avec un score de 0 ou 1 affichés faible expression de SOX4, alors que ceux qui a marqué 2 ou 4 ont été définis comme ayant une forte expression ou la surexpression de SOX4. la collecte de données cliniques et analyse immunohistochimique ont été réalisées indépendamment les uns des autres, dans une étude menée à l'aveugle.

Extraction d'ARN et

Selon les instructions du fabricant, l'ARN total de synthèse d'ADNc de 10 tumeur et non -tumor paires de tissus gastriques a été isolé en utilisant un kit d'extraction d'ARN (Sigma, St. Louis, MO). la qualité de l'ARN a été analysée à l'aide Agilant 2100 Bioanalyzer. Les valeurs RIN de tous les 20 échantillons ont été supérieurs à 7. synthèse d'ADNc a été réalisée comme décrit dans notre précédente étude [28]. ADNc synthétisé a été stocké à -20 ° C jusqu'à utilisation.

Amorces et sondes

TaqMan Gene Expression Assays, y compris des amorces et des sondes de SOX4 et de β-actine, un contrôle interne, ont été achetés auprès de Applied Biosystems. Les numéros de dosage de SOX4 et β-actine ont été Hs00268388_s1 et Hs99999903_m1, respectivement.

quantitative en temps réel
PCR

Les niveaux des gènes cibles d'expression ont été mesurés en utilisant une PCR quantitative en temps réel le système ABI Prism 7300 Sequence Detection (Applied Biosystems) tel que décrit dans notre précédente étude [28]. cycle de seuil ( C _{t
) est le nombre de cycles fractionnaire à laquelle la fluorescence générée par le clivage de la sonde dépasse un niveau fixe au-dessus de base. Pour un seuil choisi, un plus petit départ résultats du nombre de copies dans un supérieur C t
valeur. La quantité de SOX4 ARNm dans les tissus tumoraux ou non tumorales, standardisé par rapport au montant de la β-actine, a été exprimée en Δ C tumeur
ou Δ C non-tumeur
= C t
(SOX4) -. C t
(β-actine)}

Culture cellulaire

humaine normale (Hs738.St/Int) et des lignées cellulaires GC (AGS et NCI-N87) ont été obtenus à partir de la American type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, USA). Les lignées cellulaires ont été authentifiés par le programme de biologie cellulaire ATCC et ont été repiquées pour plus de 6 mois avant que de nouvelles cellules ont été mises hors de l'état congelé ou une nouvelle aliquote de cellules a été acheté auprès de l'ATCC. Les cellules ont été cultivées dans du DMEM (Hs738.St/Int), F-12K (AGS), ou le milieu RPMI-1640 (N87) NCI-milieu complété avec 10% de sérum bovin fœtal, 100 unités /ml de pénicilline G, 100 pg /ml de streptomycine sulfate et 250 ng /ml d'amphotéricine B.

protéine nucléaire Préparation

protéines nucléaires ont été extraites en utilisant NE-PER nucléaire réactif d'extraction (Pierce Biotechnology, Rockford, IL), selon les instructions du fabricant . Les échantillons ont été stockés à -80 ° C jusqu'à utilisation. La concentration en protéine a été déterminée en utilisant un kit de dosage de protéine BCA (Pierce Biotechnology) avec de l'albumine de sérum bovin comme étalon.

immunotransfert

Des échantillons de protéine dénaturée ont été soumis à 12% de SDS-PAGE. Les protéines ont été transférées sur des membranes de nitrocellulose et bloqués buvardages ont été incubées à 4 ° C pendant une nuit avec un anticorps polyclonal anti-SOX4 (1:1000 dilution). la protéine de liaison TATA a été utilisé comme témoin interne pour une charge égale de protéines. Le fractionnement cellulaire a été confirmé par la β-actine pour exclure la possibilité de contamination. Buvards ont été encore incubées avec des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase (Sigma, St. Louis, MO) pendant 1 h à température ambiante. Ils ont ensuite été incubées avec SuperSignal Ouest Femto maximun Sensibilité Substrat (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL), et exposés à un film médical à rayons X Fuji (Fuji Photo Film Co., Tokyo, Japon). Le traitement des images a été réalisée en utilisant le logiciel Fuji Image Gauge.

Analyse statistique

Paired t
tests ont été utilisés pour évaluer la différence dans l'expression de SOX4 nucléaire entre les tissus tumoraux et non tumoraux pour chaque patient. Nous avons examiné plusieurs paramètres clinicopathologiques: l'âge, le sexe, la profondeur de l'invasion, le statut ganglionnaire, métastases à distance, le stade, le degré de différenciation, et la perméation vasculaire. La corrélation entre l'expression de SOX4 nucléaire et chaque paramètre clinicopathologique a été examiné en utilisant χ ^{Test 2. Les paramètres temps-to-événement pour tous les paramètres clinicopathologiques ont été tracées par la méthode de Kaplan-Meier, et le degré de signification a été calculée par le test du log-rank univariée. Les paramètres qui ont émergé comme significatif ( P
≤0.05) dans l'analyse univariée ont été introduites comme variables dans le modèle de régression de Cox multivariée et hazard ratio (HR) et de l'indépendance de l'impact pronostique pourraient être déterminés de façon rétrograde par étapes. Toutes les données ont été analysées en utilisant la version du logiciel SPSS 14 (SPSS, Chicago, IL). A P
valeur de < 0,05 a été considérée comme significative}

Résultats

Données de base

Cette étude a inclus 168 patients avec GC, 104 d'entre eux étaient. hommes et 64 étaient des femmes (tableau 1). L'âge des patients variait de 34 à 88 ans au premier diagnostic (moyenne 64,9 ans). Sur la base de la classification AJCC, 45 patients étaient au stade I, 45 étaient au stade II, 54 étaient au stade III, et 24 étaient au stade IV. La période de suivi pour tous les patients variait de 0 à 136,2 mois (moyenne 21,4 mois). Au cours du suivi, 86 patients sont décédés de GC.

Expression SOX4 nucléaire a été régulée à la hausse et Associée à clinicopathologiques Paramètres dans GC

Nous avons utilisé l'analyse immunohistochimique pour étudier l'expression de SOX4 nucléaire dans les tissus obtenus à partir de nos patients de l'étude (figures 1A à C). l'expression SOX4 nucléaire était significativement plus élevé dans les tissus tumoraux que dans les tissus non tumoraux ( P
< 0,001). Surexpression de SOX4 nucléaire (scores de 2 ou 4) a été observée chez 90 des 168 patients (53,5%). L'analyse Western blot a également démontré que l'expression de SOX4 a été substantiellement augmentée dans les cellules et les tissus de cancer gastrique par comparaison avec les cellules et les tissus (figure 1D) normaux. De plus, l'analyse quantitative PCR en temps réel a montré que l'expression de l'ARNm SOX4 a été sensiblement augmentée dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus non tumorales (Tableau 2). Comme le montre le tableau 3, la surexpression de SOX4 nucléaire corrélé de manière significative avec les paramètres suivants: profondeur de l'invasion ( P
< 0,0001), le statut ganglionnaire ( P
= 0,0055), métastases à distance ( P
= 0,0195), l'étape ( P
= 0,0003), et l'invasion vasculaire ( P
= 0,0383). Aucune association significative est apparue entre la surexpression de SOX4 nucléaire et l'âge ou le sexe.

surexpression de SOX4 nucléaire comme un marqueur pronostique pour

Corrélations de GC de résultats cliniques avec l'expression de SOX4 nucléaire sont présentés dans la figure 2. la surexpression de SOX4 nucléaire était significativement associée à la survie sans maladie plus courte ( P
= 0,003). Les patients ayant des niveaux de SOX4 nucléaire d'expression élevés ont atteint un taux de survie sans maladie à 5 ans de 45,6% par rapport à 66,5% pour les patients avec faibles niveaux d'expression. Par ailleurs, GC-haut stade (stade III et IV) a été utilisé pour déterminer l'effet de SOX4 surexpression nucléaire sur le pronostic. Cependant, l'association entre la surexpression de la survie de SOX4 nucléaire et sans maladie était seulement à la limite significative ( P
= 0,102, Figure 3).

Les résultats de l'analyse univariée des marqueurs pronostiques de GC sont présentés dans le Tableau 4. survie sans maladie était significativement corrélée avec chacun des éléments suivants: le statut ganglionnaire ( P
< 0,001), métastases à distance ( P
< 0,001), le stade ( P
< 0,001), l'invasion vasculaire ( P
< 0,001), et la surexpression de SOX4 nucléaire ( P
= 0,004). Cependant, l'association entre la surexpression de SOX4 nucléaire et la survie n'a pas été significative après contrôle des autres marqueurs pronostiques bien connus dans l'analyse multivariée ( P
= 0,186, tableau 5). En analyse multivariée, la profondeur de l'invasion (Hazard Ratio (HR) = 2.091, 95% Intervalle de confiance (CI) = 1,073 à 4,077, P
= 0,030), le statut ganglionnaire (HR = 3,901, IC à 95% = 1,589 à 9,580, P
= 0,003), métastases à distance (HR = 15,453, 95% CI = 6,419 à 37,114, P
< 0,001) et l'invasion vasculaire (HR = 1,849, 95 % CI = 1,058 à 3,229, P
= 0,031) étaient prognostically indépendant.

Discussion

Le cancer gastrique reste un problème majeur de santé publique dans le monde [1]. La résection chirurgicale est généralement considéré comme le meilleur traitement pour améliorer le pronostic lorsque le diagnostic précoce de la GC est réussie [29]. Malheureusement, la plupart des cas de GC sont diagnostiqués tardivement, à un stade localement avancé. Les patients atteints de tumeurs avancées sont souvent soumis à une gastrectomie radicale, ce qui conduit à un niveau élevé de morbidité et ne diminue pas le risque de récidive [30]. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement de cette tumeur mortelle est nécessaire si de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter GC doivent être mis au point. En particulier, l'identification des molécules qui sont modifiées lors de l'initiation du cancer et à la progression peut fournir des outils utiles en tant que marqueurs de pronostic ou de cibles thérapeutiques.

L'expression de SOX4 dans les cancers humains varie en fonction du type de cancer. Le niveau de SOX4 est élevée dans de nombreux cancers humains, y compris de la vessie, de la prostate, de l'endomètre et le foie, alors qu'elle est diminuée dans le mélanome et le cancer de la vésicule biliaire [20], [21], [31] - [34]. Notre revue de la littérature a identifié une seule étude qui a étudié l'expression de SOX4 en GC humaine. Cette étude, par Shen et al., Ont montré que SOX4 était surexprimée chez les patients atteints de GC [35]. Dans la présente étude, nous avons évalué les niveaux d'expression de SOX4 nucléaire dans les tissus gastriques obtenus à partir de 168 patients avec GC. Nos résultats sont cohérents avec ceux de Shen et al. et a montré que l'expression de SOX4 nucléaire était élevée dans les tissus tumoraux gastriques par rapport aux tissus gastriques non tumorales. Les résultats de l'immunoblot ont confirmé que l'expression de SOX4 nucléaire était plus élevée dans les cellules GC que dans les cellules gastriques normales.

Nos résultats ont également montré que la surexpression de SOX4 nucléaire dans les tissus du GC a été étroitement corrélé avec l'invasion tumorale et les métastases. Le mécanisme par lequel SOX4 exerce son activité invasive et métastatique reste incertaine. Dans la première ligne de la preuve, miARN (Les ARN non codantes petite avec les fonctions de réglementation) ont été montrés à être associée à l'invasion tumorale et les métastases [36] - [38]. Les travaux antérieurs de TAVAZOIE et al. a montré que miR-335 inhibe les métastases par régulation négative de SOX4 [26]. Ce résultat suggère que SOX4 est liée à l'agressivité de la tumeur.

La deuxième ligne de la preuve a été fournie par des études sur la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), qui est une étape clé au cours de l'embryogenèse [39]. L'accumulation des données suggère que l'utilisation inappropriée des EMT pourrait être une composante de l'invasion de nombreuses tumeurs de tissus épithéliaux. les caractéristiques des cellules sont fortement affectées lors EMT, ce qui entraîne des modifications de cellule à cellule et les interactions cellule-matrice, la motilité cellulaire, l'invasivité et [40], [41]. Une étude récente de Zhang et al. a montré que la surexpression de SOX4 dans les cellules épithéliales mammaires humaines a conduit à l'acquisition de caractéristiques mésenchymateuses et la migration cellulaire améliorée et l'invasion. En outre, SOX4 régulée positivement l'expression des inducteurs EMT connus et activé la voie TGF-β pour contribuer à EMT. L'expression de la SOX4 a été induite par le TGF-β et il était nécessaire que le TGF-β EMT-induite. Ces résultats montrent que SOX4 joue un rôle important dans la progression du cancer du sein, en orchestrant EMT [42]. Ces études peuvent expliquer en partie l'association de la surexpression de SOX4 nucléaire avec l'invasion tumorale et les métastases.

prédiction précise du risque de récidive pourrait aider à réduire les effets néfastes de la GC et de maximiser l'effet thérapeutique du traitement. Parmi les marqueurs pronostiques disponibles pour GC, le stade AJCC est le plus important. Cependant, le pronostic varie même chez les patients au stade même de la maladie; par conséquent, les marqueurs pronostiques alternatives sont recherchées. Peu d'études ont étudié la valeur pronostique des protéines SOX4. Jafarnejad et al. a montré que chez les patients atteints de mélanome, une forte association existait entre l'expression de SOX4 réduite et la survie des patients pauvres [33]. De même, Kim et al. a montré que la surexpression de la protéine SOX4 chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire a été associée à une amélioration des résultats des patients [32]. En outre, Aaboe et al. a montré qu'une forte association existait entre une expression accrue de SOX4 et a augmenté la survie des patients dans les cas de cancer de la vessie [20]. Nous avons trouvé aucun rapport publié discutant de la signification pronostique de SOX4 en GC humaine. Les résultats de cette étude ont montré que SOX4 nucléaire surexpression était inversement corrélée à la survie des patients; cette constatation contredit les corrélations positives signalés précédemment. Notre étude est la première à montrer que la surexpression de SOX4 nucléaire peut prédire les résultats pour les patients les plus pauvres avec GC. La surexpression de SOX4 nucléaire semble être un marqueur utile pour prédire les résultats chez les patients atteints GC qui ont reçu une résection chirurgicale de la tumeur. Ainsi, les patients atteints de GC qui présentent une surexpression de SOX4 nucléaire devraient être suivies attentivement. Parce que notre groupe de patients était petite, les études futures devraient inclure un plus grand groupe de patients GC pour élucider la signification pronostique de SOX4 nucléaire dans cette maladie.

En résumé, cette étude a fourni des preuves pour la signification clinique de SOX4 surexprimé chez les patients avec GC. Nos résultats indiquent que le ciblage SOX4 pourrait fournir une nouvelle modalité thérapeutique pour le traitement de la GC.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Jung-Chin Hsu pour son excellente assistance technique.

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