PLOS ONE: Asociación clínica y pronóstica de factor de transcripción SOX4 en el cáncer gástrico

Extracto

El cáncer gástrico (CG) es uno de los cánceres malignos más frecuentes en todo el mundo. Sin embargo, se sabe poco sobre el proceso molecular por el que esta enfermedad se desarrolla y progresa. Este estudio investigó correlaciones entre la expresión del factor de transcripción nuclear SOX4 y varios parámetros clínico así como la supervivencia de los pacientes. Los niveles de expresión de SOX4 nuclear se analizaron por inmunohistoquímica; los datos comprenden los tejidos gástricos de 168 pacientes con GC. Junto t
pruebas se utilizaron para analizar las diferencias en la expresión SOX4 nuclear entre los tejidos tumorales y no tumorales de cada paciente. De dos colas Χ ^{2 se realizaron pruebas para determinar si las diferencias en la expresión SOX4 nuclear y parámetros clínico fueron significativas. criterios de valoración de tiempo hasta el evento de parámetros clínico se representaron usando el método de Kaplan-Meier, y la significación estadística se determinó mediante log-rank pruebas univariantes. Cox modelo de riesgos proporcionales fue utilizado para el análisis multivariado para determinar la independencia de los efectos pronósticos de expresión SOX4 nuclear. La sobreexpresión de SOX4 nuclear se correlacionó significativamente con la profundidad de la invasión ( P Hotel < 0,0001), el estado ganglionar ( P = 0,0055
), metástasis a distancia ( P = 0,0195
), etapa ( P = 0,0003
), y la invasión vascular ( P = 0,0383
). Los pacientes que muestran altos niveles de expresión de SOX4 nuclear lograron una tasa de supervivencia libre de enfermedad significativamente más pobre, en comparación con los pacientes con niveles de expresión bajos SOX4 ( P
= 0,003). El análisis de regresión de Cox univariante mostró que la sobreexpresión de SOX4 nuclear es un marcador pronóstico claro para GC ( P
= 0,004). La sobreexpresión de SOX4 nuclear se puede utilizar como un marcador para predecir el resultado de los pacientes con GC}

Visto:. Colmillo C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, Uen Y-H, et al. (2012) y la Asociación Clínica pronóstico de factor de transcripción SOX4 en el cáncer gástrico. PLoS ONE 7 (12): e52804. doi: 10.1371 /journal.pone.0052804

Editor: Anthony WI. He aquí, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong

Recibido: 12 de septiembre de 2012; Aceptado: 21 Noviembre 2012; Publicado: December 20, 2012

Derechos de Autor © 2012 de Fang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyada por dos becas (CMFHR10020 y CMFHR10064) desde Chi Mei Medical Center (www.chimei.org.tw). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

la incidencia de cáncer gástrico (CG) se redujo entre los 1940 y los 1980 s s en el mundo occidental, pero sigue siendo extremadamente GC generalizada en todo el mundo. Afecta a aproximadamente un millón de personas al año y es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer [1], [2]. Una amplia variación en la incidencia es evidente en todos los continentes [1]. En Asia y partes de América del Sur, GC es la neoplasia epitelial más común y es una causa principal de muertes relacionadas con el cáncer. En Taiwán, las estadísticas gubernamentales emitidos en el año 2011 GC clasifican como la sexta enfermedad maligna diagnosticada con mayor frecuencia, lo que resulta en más de 2000 muertes al año (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). avances sustanciales se han hecho en las técnicas quirúrgicas y la quimioterapia, que han mejorado el tratamiento de la GC, pero la tasa de curación de los casos avanzados sigue siendo baja y la morbilidad sigue siendo elevada [3], [4]. Es necesaria una comprensión más completa de las características biológicas y patogénesis de la enfermedad para mejorar aún más los métodos de tratamiento.

Entre los marcadores de pronóstico ahora disponibles para GC, el más importante es el Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) etapa determinada por la profundidad de la invasión, la implicación de los ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Sin embargo, el pronóstico varía incluso entre pacientes en la misma etapa. Por lo tanto, la búsqueda de marcadores biológicos específicos para identificar subgrupos de pacientes que son propensos a experimentar un curso particularmente agresiva de la enfermedad está en curso [5]. En las últimas décadas, varios estudios han sugerido que las alteraciones genéticas pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de [6] GC. Los estudios en patología molecular pueden ayudar en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y también podrían revelar marcadores moleculares pronósticos de esta enfermedad. Algunos marcadores biológicos pronósticos sugeridas incluyen la sobreexpresión de la proteína quinasa CK2, Vav3, mesotelina, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico [7] - [11].

En los seres humanos, la región determinante del sexo cuadro de Y (SRY) de la familia, también conocida como la familia SOX, comprende de 20 factores de transcripción altamente conservadas que desempeñan papeles importantes en el desarrollo. Estos factores de transcripción se definen por una secuencia de firma conservada en el dominio de unión a ADN grupo de alta movilidad (HMG) (DBD) [12], [13]. SOX4 es una proteína de 47 kDa que se codifica por un solo gen exón, que está altamente conservada en vertebrados. En ratones, SOX4 se expresa específicamente en el ovario, testículos, glándula mamaria, y el timo y, en T de ratón y líneas celulares linfocíticas pre-B [14]. Además, SOX4 es esencial para el desarrollo del corazón, linfocitos, y los timocitos, y los ratones SOX4 nulo mueren por defectos cardíacos [15]. La capacidad de proliferación de los progenitores de células B se ve seriamente disminuida en las células de ratones knockout SOX4 [16].

La importancia clínica de SOX4 ha ganado cada vez más atención en los últimos años, con numerosos informes que sugieren que SOX4 puede contribuir a tumor progresión. Tres estudios independientes de cribado para oncogenes importantes mostró que SOX4 está frecuentemente alterado a través de inserciones retrovirales [17] - [19]. El virus de la leucemia murina generalmente se dirige SOX4, y se estabilizó el mensaje SOX4 para producir linfomas de células B que muestran una mayor niveles de mensaje SOX4 [19]. El aumento de expresión SOX4 se asocia con tumores de vejiga, próstata y colon, y con los tumores de pulmón de células no pequeñas [20] - [23]. Sin embargo, el papel de SOX4 en tales tumores no se entiende completamente y los datos reportados han mostrado ciertas contradicciones. Considerando SOX4 caída resultó en la apoptosis de las células de carcinoma adenoide quístico Acc3, la sobreexpresión SOX4 promueve la detención del ciclo celular y la apoptosis de células de carcinoma de colon HCT116 [24], [25]. El microARN (miARN) miR-335 inhibe la invasión de células metastásico y actuó, al menos en parte, a través de la orientación SOX4 Opiniones y su objetivo putativo TNC
, que codifica un componente de la matriz extracelular implicado en la celda migración [26]. Por el contrario, cuanto mayor sea el nivel de expresión SOX4, mejor es el pronóstico para los pacientes con meduloblastomas y otros tipos de tumores [27]. Por lo tanto, SOX4 podría ejercer diferentes efectos sobre las células tumorales en función del contexto y el mecanismo de transformación primaria; más estudios para aclarar esta cuestión.

Hasta la fecha, no se ha establecido la importancia pronóstica de SOX4 nuclear niveles de expresión en GC humana. Este estudio investigó la correlación entre la expresión SOX4 nuclear y parámetros clínico, y se evaluó la importancia de SOX4 nuclear en la predicción del pronóstico de los pacientes con GC.

Materiales y Métodos

Declaración de Ética

la junta de revisión institucional a Chi Mei Medical Center aprobó el protocolo de adquisición de tejidos para la inmunohistoquímica e inmunotransferencia estudio. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante antes de la adquisición de tejidos.

Participantes y especímenes

La cohorte de pacientes compuesta por 168 casos de CG consecutivos, de 1997 a 2004 sustanciar los factores patológicos y clínicos y los resultados clínicos. Todos los casos de este estudio recibieron total de radical o gastrectomía subtotal con disección de los ganglios linfáticos D2 o D3. Integral de la resección quirúrgica se logró en todos los casos, y el examen patológico no reveló ninguna afectación tumoral de los márgenes de resección en especímenes quirúrgicos (clasificados como R0: ningún tumor residual basado en la categoría R en la clasificación AJCC). Ninguno de los pacientes del estudio habían recibido quimioterapia y /o radioterapia preoperatoria. La parte no tumoral se obtuvo de la mucosa gástrica macroscópicamente normal, separado del tumor, en espécimen gástrico resecados. parámetros clínico-patológicas de los GC se determinaron de acuerdo con la clasificación de la AJCC. La duración del seguimiento para la supervivencia libre de enfermedad se define como el período comprendido entre la fecha de la operación y el día de la recaída, según la historia clínica del paciente. Para cada paciente, se analizaron un par de tejidos gástricos tumorales y no tumorales para determinar la expresión SOX4 nuclear.

Análisis inmunohistoquímico

expresión SOX4 nuclear se analizó mediante técnicas de inmunohistoquímica. bloques de tejido incluidas en parafina se seccionaron a 5 mm y se transfirieron a portaobjetos de microscopio (Muto Pure Chemicals Co. Ltd., Tokio, Japón). El tejido mamario se utilizó un control positivo para SOX4. El control negativo implicaba omisión del anticuerpo primario y la incubación con solución salina tampón de fosfato. Las secciones se desparafinaron con xileno, seguido de rehidratación en alcoholes graduados. Deparaffinized secciones se incubaron en tampón de pH 6,0 de citrato durante 40 min a 95 ° C sobre una placa caliente para recuperar antígenos. Además de bloqueo de antígenos se realizó utilizando la solución Dako VERDADERO peroxidasa-bloqueo (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) durante 5 min. Los portaobjetos se incubaron a continuación con anticuerpo primario: policlonal anti-SOX4 (Life-Span, Victoria, Canadá) durante 1 hora a temperatura ambiente, a una dilución de 1:400. La detección de la tinción inmunorreactivas se realizó utilizando el método del complejo avidina-biotina-peroxidasa de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizó un sistema sensible Dako EnVision VERDADERO detección (Dako North America Inc., Carpinteria, CA). Después de la incubación con diaminobenzidina durante 5 minutos, las secciones se contratiñeron con hematoxilina y se montaron en Faramount Dako acuosa medio de montaje (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) para la interpretación microscópica. Como factor de transcripción, se obtuvo solamente SOX4 nuclear. puntuación semicuantitativo de intensidad (0, sin tinción; 1, tinción débil; 2, una fuerte tinción) y la fracción de células cancerosas positivas (0, sin tinción; 1, menos de la mitad; 2, más de la mitad) se llevó a cabo [22]. El resultado se calculó para cada muestra multiplicando la intensidad y el porcentaje de inmunotinción: 0, sin tinción; 1, tinción débil; 2, tinción moderada; 4, la tinción fuerte. Las secciones con una puntuación de 0 ó 1 muestran una baja expresión de SOX4, mientras que los que marcó 2 o 4 se define como tener una alta expresión o sobreexpresión de SOX4. recopilación de datos clínicos y análisis de inmunohistoquímica se realizaron de forma independiente el uno del otro, en un estudio investigador ciego.

Extracción de ARN y síntesis de ADNc de

De acuerdo con las instrucciones del fabricante, el ARN total de 10 tumores y no el tumor pares de los tejidos gástricos se aisló utilizando un kit de extracción de ARN (Sigma, St. Louis, MO). la calidad del ARN se analizó mediante el uso de Agilant 2100 Bioanalyzer. Los valores de RIN de todas las 20 muestras estaban por encima de 7. síntesis de ADNc se realizó como se describe en nuestro estudio anterior [28]. ADNc sintetizado se almacenó a -20 ° C hasta su uso.

cebadores y sondas

Taqman Gene ensayos de expresión que incluyen cebadores y sondas de SOX4 y β-actina, un control interno, se compraron de Applied Biosystems. Los números de ensayo de SOX4 y β-actina fueron Hs00268388_s1, y Hs99999903_m1, respectivamente.

Cuantitativo PCR en tiempo real

Los niveles de expresión de los genes diana se midieron utilizando cuantitativa en tiempo real PCR en el Sistema de ABI Prism 7300 de detección de secuencias (Applied Biosystems) tal como se describe en nuestro estudio anterior [28]. ciclo umbral ( C _{t
) es el número de ciclo fraccional al que la fluorescencia generada por la escisión de la sonda excede de un nivel fijo por encima de la línea de base. Para un umbral elegido, un número de copias más pequeñas de partida da como resultado una mayor C t
valor. La cantidad de SOX4 mRNA en tejidos tumorales o no tumorales, estandarizado frente a la cantidad de ARNm de β-actina, se expresó como Δ C tumor
o Δ C no tumoral
= C t
(SOX4) -. C t
(β-actina)}

Cultivos Celulares

humana normal (Hs738.St/Int) y líneas de células GC (AGS y NCI-N87) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, EE.UU.). Las líneas celulares fueron autenticadas por el programa de biología celular ATCC, y se hicieron pasar por no más de 6 meses antes de la interposición de nuevas células fuera del estado congelado o una nueva alícuota de células se adquirió de ATCC. Las células se cultivaron en DMEM (Hs738.St/Int), F-12K (AGS), o RPMI-1640 (NCI-N87) suplementado con 10% de suero fetal bovino, 100 unidades /ml de penicilina G, 100 mg /ml de estreptomicina sulfato, y 250 ng /ml de anfotericina B.

proteína nuclear Preparación

proteínas nucleares se extrajeron mediante NE-PER reactivo Nuclear extracción (Pierce Biotechnology, Rockford, IL), de acuerdo con las instrucciones del fabricante . Las muestras se almacenaron a -80 ° C hasta su uso. La concentración de proteína se determinó usando un Kit de ensayo de proteínas BCA (Pierce Biotechnology) con albúmina de suero bovino como estándar.

Immunoblotting

muestras de proteína desnaturalizadas se sometieron a 12% SDS-PAGE. Las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa, y se bloquearon las transferencias se incubaron a 4 ° C durante la noche con anticuerpo policlonal anti-SOX4 (1:1000 dilución). proteína de unión a TATA se utilizó como un control interno para la igualdad de la carga de proteínas. El fraccionamiento de células fue confirmada por β-actina para descartar la posibilidad de contaminación. Las transferencias se incubaron adicionalmente con anticuerpos secundarios conjugados con peroxidasa (Sigma, St. Louis, MO) durante 1 h a temperatura ambiente. Posteriormente fueron incubadas con SuperSignal West Femto Maximun Sensibilidad Sustrato (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL), y se expusieron a una película de rayos X médicos Fuji (Fuji Photo Film Co., Tokio, Japón). El procesamiento de imágenes se realizó utilizando el software Image Gauge Fuji.

Análisis estadístico

pareja de t
pruebas se utilizaron para evaluar la diferencia en la expresión SOX4 nuclear entre los tejidos tumorales y no tumorales para cada paciente. Hemos examinado varios parámetros clínico: la edad, el género, la profundidad de la invasión, el estado ganglionar, metástasis a distancia, etapa, grado de diferenciación, y la permeabilidad vascular. La correlación entre la expresión SOX4 nuclear y cada parámetro clínico patológica fue examinada usando χ ^{2 test. Los criterios de valoración de tiempo hasta el evento para todos los parámetros clínico se representaron mediante el método de Kaplan-Meier, y el grado de significación se calculó mediante la prueba de log-rank univariado. Los parámetros que surgieron como significativa ( P
≤0.05) en el análisis univariado se introdujeron como variables en el modelo de regresión de Cox, y razón de riesgo (HR) y la independencia de impacto pronóstico se pudo determinar de un modo por pasos hacia atrás. Todos los datos fueron analizados utilizando el software SPSS versión 14 (SPSS, Chicago, IL). Un P valor Red de < 0,05 se consideró significativo}

Resultados

Datos básicos

Este estudio incluyó a 168 pacientes con GC, 104 de los cuales eran. hombres y 64 mujeres fueron (Tabla 1). La edad de los pacientes osciló entre 34 a 88 años en el primer diagnóstico (media 64,9 años). Basado en la clasificación de la AJCC, 45 pacientes se encontraban en estadio I, 45 estaban en fase II, 54 estaban en fase III, y 24 estaban en fase IV. El período de seguimiento para todos los pacientes varió de 0 a 136,2 meses (media 21,4 meses). Durante el seguimiento, 86 pacientes murieron de GC.

Expresión SOX4 nuclear se reguló y asociadas a los parámetros clínico-patológicas en GC

Se utilizó el análisis inmunohistoquímico para investigar la expresión de SOX4 nuclear en los tejidos obtenidos a partir de nuestro estudio los pacientes (Figuras 1A a C). expresión SOX4 Nuclear fue significativamente mayor en los tejidos tumorales que en los tejidos no tumorales ( P
< 0,001). La sobreexpresión de SOX4 nuclear (puntuaciones de 2 o 4) se observó en 90 de los 168 pacientes (53,5%). El análisis de transferencia Western demostró también que la expresión de SOX4 se incrementó sustancialmente en células de cáncer gástrico y los tejidos en comparación con las células y tejidos (Figura 1D) normales. Además, en tiempo real el análisis cuantitativo de PCR demostró que la expresión de mRNA SOX4 se incrementó sustancialmente en los tejidos tumorales en comparación con tejidos no tumorales (Tabla 2). Como se muestra en la Tabla 3, la sobreexpresión de SOX4 nuclear correlacionó significativamente con los siguientes parámetros: profundidad de la invasión ( P Hotel < 0,0001), el estado ganglionar ( P = 0,0055
), metástasis a distancia ( P = 0,0195
), etapa ( P = 0,0003
), y la invasión vascular ( P = 0,0383
). No se encontró asociación significativa entre la sobreexpresión surgió de SOX4 nuclear y la edad o el sexo.

La sobreexpresión de SOX4 nuclear como marcador pronóstico para la GC

Las correlaciones de los resultados clínicos con la expresión SOX4 nuclear se muestra en la Figura 2. la sobreexpresión de SOX4 nuclear se asoció significativamente con la supervivencia libre de enfermedad ( P
= 0,003). Los pacientes con altos niveles de expresión de SOX4 nuclear lograron una tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 45,6% en comparación con 66,5% para los pacientes con bajos niveles de expresión. Por otra parte, GC estadio alto (estadio III y IV) fue utilizado para determinar el efecto de la sobreexpresión SOX4 nuclear en el pronóstico. Sin embargo, la asociación entre la sobreexpresión de SOX4 nuclear y la supervivencia libre de enfermedad fue sólo marginal significativa ( P = 0,102
, Figura 3).

Los resultados del análisis univariado de los marcadores de pronóstico de GC se muestran en la Tabla 4. supervivencia libre de enfermedad se correlacionó significativamente con cada uno de los siguientes: el estado ganglionar ( P Hotel < 0,001), metástasis a distancia ( P Hotel < 0,001), la etapa ( P Hotel < 0,001), la invasión vascular ( P Hotel < 0,001), y la sobreexpresión de SOX4 nuclear ( P
= 0,004). Sin embargo, la asociación entre la sobreexpresión de SOX4 nucleares y la supervivencia no fue significativa después de controlar otros marcadores de pronóstico conocidos en el análisis multivariante ( P = 0,186
, Tabla 5). En el análisis multivariante, la profundidad de la invasión (Hazard Ratio (HR) = 2.091, 95% intervalo de confianza (IC) = 1,073 a 4,077, P = 0,030
), el estado ganglionar (HR = 3,901; IC del 95% = 1,589 a 9,580, P
= 0,003), metástasis a distancia (HR = 15.453; IC del 95% = 6,419 a 37,114, P Hotel < 0,001) y la invasión vascular (HR = 1,849, 95 % CI = 1,058 a 3,229, P = 0,031
) fueron pronóstico independiente.

Discusión

el cáncer gástrico sigue siendo un problema importante de salud pública en todo el mundo [1]. La resección quirúrgica es generalmente considerado el mejor tratamiento para mejorar el pronóstico cuando el diagnóstico precoz de la GC tiene éxito [29]. Desafortunadamente, la mayoría de los casos de GC se diagnostican tarde, en una etapa localmente avanzado. Los pacientes con tumores avanzados suelen someterse a una gastrectomía radical, lo que conduce a un alto nivel de morbilidad y no disminuye el riesgo de recurrencia [30]. Se requiere un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo de esta neoplasia mortal si nuevas estrategias para prevenir y tratar GC se van a desarrollar. En particular, la identificación de moléculas que son alterados durante la iniciación y progresión del cáncer puede proporcionar valiosas herramientas como marcadores de pronóstico o dianas terapéuticas.

La expresión de SOX4 en los cánceres humanos varía según el tipo de cáncer. El nivel SOX4 es elevada en numerosos cánceres humanos, incluyendo de la vejiga, próstata, endometrio, y el hígado, mientras que se reduce en el melanoma y el cáncer de la vesícula biliar [20], [21], [31] - [34]. Nuestra revisión de la literatura identificó sólo un estudio que había investigado la expresión de SOX4 en GC humana. Este estudio, por Shen et al., Mostró que SOX4 se sobreexpresa en pacientes GC [35]. En el presente estudio, se evaluaron los niveles de expresión de SOX4 nuclear en los tejidos gástricos obtenidos de 168 pacientes con GC. Nuestros resultados fueron consistentes con los de Shen et al. y mostró que la expresión SOX4 nuclear fue elevado en los tejidos tumorales gástricas relativos a los tejidos gástricos no tumorales. Los resultados de inmunotransferencia confirmaron que la expresión SOX4 nuclear fue mayor en las células de GC que en las células gástricas normales.

Nuestros resultados también mostraron que la sobreexpresión de SOX4 nuclear en los tejidos de GC estaba estrechamente correlacionada con la invasión tumoral y la metástasis. El mecanismo por el cual SOX4 ejerce su actividad invasiva y metastásica sigue siendo poco clara. En la primera línea de evidencia, miRNAs (ARNs no codificantes pequeño con funciones de regulación) se demostró que se asocia con la invasión tumoral y la metástasis [36] - [38]. El trabajo previo de Tavazoie et al. mostró que el miR-335 suprime la metástasis a través de la baja regulación de SOX4 [26]. Este resultado sugiere que SOX4 está vinculada a la agresividad del tumor.

La segunda línea de evidencia ha sido proporcionada por los estudios sobre la transición epitelio-mesenquimal (EMT), que es un paso clave durante la embriogénesis [39]. La acumulación de pruebas sugiere que la utilización inadecuada de EMT podría ser un componente de la invasión de muchos tumores de los tejidos epiteliales. características de las células se ven fuertemente afectados durante EMT, resultando en alteraciones de célula-célula y las interacciones célula-matriz, la motilidad celular, y la invasividad [40], [41]. Un estudio reciente de Zhang et al. mostró que la sobreexpresión de SOX4 en las células epiteliales mamarias humanas condujo a la adquisición de rasgos mesenquimales, y la migración celular y la invasión mejorada. Además, SOX4 regula positivamente la expresión de inductores EMT conocidos y se activa la ruta de TGF-β para contribuir a EMT. La expresión de SOX4 fue inducida por el TGF-β y era necesario para EMT TGF-β-inducida. Estos hallazgos muestran que SOX4 juega un papel importante en la progresión del cáncer de mama, por la orquestación de EMT [42]. Estos estudios pueden explicar en parte la asociación de la sobreexpresión de SOX4 nuclear con la invasión tumoral y la metástasis.

predicción precisa del riesgo de recurrencia que contribuiría a reducir al mínimo los efectos adversos de la GC y maximizar el efecto terapéutico del tratamiento. De los marcadores de pronóstico disponibles para GC, la etapa AJCC es más importante. Sin embargo, el pronóstico varía incluso entre los pacientes en la fase misma enfermedad; por lo tanto, se buscan marcadores pronósticos alternativos. Pocos estudios han investigado el valor pronóstico de las proteínas SOX4. Jafarnejad et al. demostró que en pacientes con melanoma, existía una fuerte asociación entre la expresión SOX4 reducida y pobre supervivencia de los pacientes [33]. De manera similar, Kim et al. mostró que la sobreexpresión de la proteína SOX4 en pacientes con carcinoma hepatocelular se asoció con mejores resultados en los pacientes [32]. Además, Aaboe et al. mostró que existía una fuerte asociación entre el aumento de expresión SOX4 y el aumento de la supervivencia del paciente en los casos de cáncer de vejiga [20]. No se encontraron informes publicados en discusiones sobre el significado pronóstico de SOX4 en GC humana. Los resultados de este estudio mostraron que la sobreexpresión SOX4 nuclear se correlacionó inversamente con la supervivencia del paciente; Este hallazgo contradice las correlaciones positivas se informó anteriormente. Nuestro estudio fue el primero en demostrar que la sobreexpresión de SOX4 nuclear puede predecir los resultados más pobres en los pacientes con GC. La sobreexpresión de SOX4 nuclear parece ser un marcador útil para predecir los resultados en pacientes con GC que han recibido la resección quirúrgica del tumor. Por lo tanto, los pacientes con GC que muestran sobreexpresión de SOX4 nuclear deben ser seguidos cuidadosamente. Debido a que nuestro grupo de pacientes fue pequeño, los estudios futuros deben incluir un grupo más grande de pacientes GC para dilucidar el significado pronóstico de SOX4 nuclear en esta enfermedad.

En resumen, este estudio proporciona evidencia de la importancia clínica de SOX4 sobreexpresa en pacientes con GC. Nuestros hallazgos indican que la orientación SOX4 podría proporcionar una nueva modalidad terapéutica para el tratamiento de la GC.

Reconocimientos

Los autores desean agradecer a Jung-Chin Hsu por su excelente asistencia técnica.

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