PLoS ONE: Klinische en prognostische Vereniging van transcriptie Factor SOX4 in Gastric Cancer

Abstract

Maagkanker (GC) is een van de meest voorkomende kwaadaardige vormen van kanker wereldwijd. Echter, er is weinig bekend over de moleculaire proces waarbij deze ziekte ontwikkelt en vordert. Deze studie onderzocht correlaties tussen de expressie van nucleaire transcriptiefactor SOX4 en diverse clinicopathologic parameters evenals de overleving van patiënten. Expressieniveaus van nucleaire SOX4 geanalyseerd door immunohistochemie; Gegevens omvatten gastrische weefsels van 168 patiënten met GC. Gekoppelde t
testen werden gebruikt om de verschillen in expressie SOX4 nucleaire tussen tumor- en niet-tumorweefsels van elke patiënt te analyseren. Tweezijdige Χ ^{2 werden uitgevoerd om te bepalen of de verschillen in expressie SOX4 nucleaire en clinicopathologic parameters waren significant. Time-to-event eindpunten voor clinicopathologic parameters werden uitgezet met behulp van de Kaplan-Meier-methode en statistische significantie werd bepaald met behulp van univariate log-rank test. Cox model werd gebruikt voor multivariate analyse om de onafhankelijkheid van de prognostische effecten van SOX4 meningsuiting nucleaire bepalen. Overexpressie van nucleaire SOX4 was significant gecorreleerd met de diepte van de invasie ( P Restaurant < 0,0001), klierstatus ( P
= 0,0055), metastasen op afstand ( P
= 0,0195 ), fase ( P
= 0,0003), en vasculaire invasie ( P
= 0,0383). Patiënten die hoge expressie niveaus van nucleaire SOX4 weergegeven behaalde een beduidend slechtere ziektevrije overleving, in vergelijking met patiënten met een lage SOX4 expressie niveaus ( P
= 0,003). Univariate Cox regressie-analyse toonde aan dat overexpressie van nucleaire SOX4 was een duidelijke prognostische marker voor GC ( P
= 0,004). Overexpressie van nucleair SOX4 kan worden gebruikt als een marker om de resultaten van patiënten met GC voorspellen}

Citation:. Fang C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, Uen Y-H, et al. (2012) Klinische en prognostische Vereniging van transcriptie Factor SOX4 bij maagkanker. PLoS ONE 7 (12): e52804. doi: 10.1371 /journal.pone.0052804

Redactie: Anthony WI. Lo, de Chinese Universiteit van Hong Kong, Hong Kong

Ontvangen: 12 september 2012; Aanvaard: 21 november 2012; Gepubliceerd: 20 december 2012

Copyright: © 2012 Fang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door twee subsidies (CMFHR10020 en CMFHR10064) van Chi Mei Medical Center (www.chimei.org.tw). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

de incidentie van maagkanker (GC) daalde tussen 1940 en 1980 en de s in de westerse wereld, maar GC blijft zeer wijdverbreid in de hele wereld. Het treft ongeveer een miljoen mensen per jaar en is de tweede meest voorkomende doodsoorzaak door kanker [1], [2]. Een grote variatie in incidentie duidelijk over de continenten [1]. In Azië en delen van Zuid-Amerika, GC is de meest voorkomende epitheliale maligniteit en is een belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen. In Taiwan, statistieken van de regering uitgegeven in 2011 gerangschikt GC als zesde meest gediagnosticeerde kwaadaardige ziekte, wat resulteert in meer dan 2000 doden per jaar (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). Aanzienlijke vooruitgang geboekt in chirurgische technieken en chemotherapie, die de behandeling van GC zijn verbeterd, maar de genezing tarief voor gevorderde gevallen blijft laag en de morbiditeit blijft groot [3], [4]. Een beter begrip van de pathogenese en de biologische kenmerken van de ziekte is noodzakelijk om verder te verbeteren behandelmethoden.

Onder de prognostische markers nu beschikbaar voor GC, het belangrijkste is de gemengde commissie Amerikaanse on Cancer (AJCC) stadium bepaald door de diepte van invasie, de betrokkenheid van de lymfeklieren en metastasen op afstand. De prognose varieert zelfs onder patiënten met dezelfde fase. Dus de zoektocht naar specifieke biologische markers om subgroepen van patiënten die waarschijnlijk een bijzonder agressief ziekteverloop ervaren identificeren gaande [5]. De laatste decennia hebben verschillende studies gesuggereerd dat genetische veranderingen een rol in de ontwikkeling en progressie van GC [6] kunnen spelen. Studies in de moleculaire pathologie kan helpen bij het begrijpen van de ziekte pathogenese en wellicht ook onthullen bruikbare prognostische moleculaire merkers. Sommigen stelden biologische prognostische markers omvatten overexpressie van proteïne kinase CK2, VAV3, mesothelin en epidermale groeifactor receptor [7] - [11].

Bij de mens, het geslacht bepalend gebied Y (SRY) doos familie, ook aangeduid als de familie SOX, omvat 20 sterk geconserveerde transcriptiefactoren die een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling. Deze transcriptiefactoren worden gedefinieerd door een geconserveerd handtekening sequentie in de hoge mobiliteit groep (HMG) DNA-bindend domein (DBD) [12], [13]. SOX4 is een 47-kDa eiwit dat wordt gecodeerd door een enkel exon gen, die sterk geconserveerd is in vertebraten. Bij muizen wordt SOX4 specifiek tot expressie in het ovarium, testis, borstklier en thymus en in muizen T en pre-B-lymfocytische cellijnen [14]. Daarnaast SOX4 is essentieel voor de ontwikkeling van het hart, lymfocyten en thymocyten, en SOX4-null muizen sterven aan hartafwijkingen [15]. Het proliferatieve vermogen van B-celvoorlopers ernstig verlaagd in cellen van SOX4 knockout muizen [16].

De klinische belang van SOX4 heeft toenemende aandacht gekregen in de afgelopen jaren, met een groot aantal rapporten suggereren dat SOX4 kan bijdragen aan tumor progressie. Drie onafhankelijke studies screening voor belangrijke oncogenen gebleken dat SOX4 continu veranderd door retrovirale inserties [17] - [19]. De murine leukemievirus typisch gericht SOX4 en stabiliseerde de SOX4 bericht naar B-cel lymfomen die weergegeven verhoogde SOX4 bericht niveaus [19] produceren. SOX4 verhoogde expressie is geassocieerd met tumoren van de blaas, prostaat en colon, en met niet-kleine-cel-longtumoren [20] - [23]. Echter, de rol van SOX4 in dergelijke tumoren niet volledig begrepen en de gerapporteerde gegevens zijn bepaalde tegenstrijdigheden getoond. Overwegende SOX4 knock-down resulteerde in apoptose van ACC3 adenoid cystic carcinoma cellen, SOX4 overexpressie bevorderd celcyclus en apoptose van HCT116 colon carcinoma cellen [24], [25]. De microRNA (miRNA) miR-335 remde metastatische invasie en gehandeld, althans gedeeltelijk, door targeting sox4 Kopen en zijn vermeende doel TNC
, waarbij een extracellulaire matrixcomponent codeert betrokken bij cel migratie [26]. Daarentegen, hoe hoger het niveau van expressie SOX4, hoe beter de prognose voor patiënten met medulloblastomen en andere tumoren [27]. Zo zouden SOX4 verschillende effecten op tumorcellen afhankelijk van de context en bewerking chanisme; verdere studies zijn gerechtvaardigd om deze kwestie te verduidelijken.

Tot op heden heeft de prognostische betekenis van de nucleaire SOX4 expressie niveaus in GC niet vastgesteld. Deze studie onderzocht de correlaties tussen SOX4 expressie nucleaire en clinicopathologic parameters, en evalueerde de betekenis van de nucleaire SOX4 in het voorspellen van de prognose voor patiënten met GC.

Materialen en methoden

Ethics Verklaring

de institutionele review board bij Chi Mei medisch Centrum keurde het weefsel overname protocol voor de immunohistochemische en immunoblotting studie. Schriftelijke toestemming werd verkregen van elke deelnemer voordat weefsel overname.

Deelnemers en Exemplaren

De patiënt cohort bestond uit 168 opeenvolgende GC gevallen van 1997 tot 2004 documenteren pathologische en klinische factoren en de klinische uitkomst. Alle gevallen in deze studie kregen radicale totale of subtotale gastrectomie met D2 en D3 lymfklierdissectie. Volledigheid van chirurgische resectie werd bereikt in alle gevallen, en pathologisch onderzoek toonde geen tumor betrokkenheid van de resectie marges in chirurgische specimens (geclassificeerd als R0: geen resttumor op basis van categorie R in AJCC classificatie). Geen van onze studie patiënten hadden pre-operatieve chemotherapie en /of radiotherapie ontvangen. Het niet-tumor gedeelte werd verkregen uit grove normale gastrische mucosa, los van de tumor in de maag resectie specimen. Clinicopathologische parameters van GC's werden bepaald volgens de AJCC indeling. De follow-up duur van ziektevrije overleving werd gedefinieerd als de periode tussen de operatie en de dag van de terugval, volgens grafiek van de patiënt. Voor elke patiënt, analyseerden we een paar tumor en non-tumor gastrische weefsels naar de SOX4 expressie nucleaire bepalen.

Immunohistochemische analyse

Nuclear SOX4 expressie werd geanalyseerd door immunohistochemie. In paraffine ingebed weefsel blokken werden coupes 5 mm en overgebracht op objectglaasjes (Muto Pure Chemicals Co. Ltd., Tokyo, Japan). Borstweefsel werd gebruik gemaakt van een positieve controle voor SOX4. De negatieve controle gepaard weglaten van het primaire antilichaam en incubatie met fosfaatbuffer zoutoplossing. Plakjes werden van was ontdaan door xyleen, gevolgd door rehydratatie in gegradeerde alcoholen. Ontdaan van paraffine secties werden geïncubeerd bij pH 6,0 citraatbuffer gedurende 40 min bij 95 ° C op een kookplaat antigenen halen. Verdere antigeen blokkeren werd uitgevoerd met behulp Dako REAL Peroxidase-Blocking Solution (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) gedurende 5 min. De objectglaasjes werden vervolgens geïncubeerd met primair antilichaam: polyklonaal anti-SOX4 (levensduur, Victoria, Canada) gedurende 1 uur bij kamertemperatuur bij een verdunning van 1:400. Detectie van de immuunreactieve kleuring werd uitgevoerd met het avidine-biotine-peroxidase complex Werkwijze volgens instructies van de fabrikant. Een gevoelige Dako REAL EnVision Detection System (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) werd gebruikt. Na incubatie met diaminobenzidine gedurende 5 minuten werden de secties tegengekleurd met hematoxyline en gemonteerd Dako Faramount Waterige Mounting Medium (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) voor microscopisch interpretatie. Als een transcriptiefactor werd slechts nucleaire SOX4 gescoord. Semikwantitatieve scoring intensiteitsniveaus (0, geen kleuring, 1, zwakke kleuring; 2, sterke kleuring) en de fractie van positieve kankercellen (0, geen kleuring, 1, minder dan de helft, 2, meer dan de helft) is uitgevoerd [22]. De uiteindelijke score werd berekend voor elk monster door de intensiteit en het percentage van immunokleuring vermenigvuldigen: 0, geen vlekken; 1, zwakke kleuring; 2, matige kleuring; 4, sterke kleuring. Secties met een score van 0 of 1 weergegeven lage expressie van SOX4, terwijl degenen die scoorden 2 of 4 werden gedefinieerd als het hebben van hoge expressie of overexpressie van SOX4. Klinische gegevensverzameling en immunohistochemische analyse werden onafhankelijk uitgevoerd van elkaar, in een-onderzoeker blind onderzoek.

RNA-extractie en cDNA Synthesis

Volgens de instructies van de fabrikant, totaal RNA van 10 tumor en non -tumor paren gastrische weefsels werd geïsoleerd met behulp van een RNA-extractie kit (Sigma, St. Louis, MO). RNA kwaliteit werd geanalyseerd met behulp van Agilant 2100 Bioanalyzer. RIN de waarden van alle 20 monsters werden boven 7. cDNA-synthese werd uitgevoerd zoals beschreven in onze vorige studie [28]. Gesynthetiseerde cDNA werd bewaard bij -20 ° C tot gebruik.

Primers en Probes

Taqman Gene Expression Assays zoals primers en probes van SOX4 en β-actine interne controle werden gekocht bij Applied Biosystems. De assay aantal SOX4 en β-actine waren Hs00268388_s1 en Hs99999903_m1 respectievelijk.

Kwantitatieve real-time PCR

De expressieniveaus van de doelgenen werd gemeten met behulp van kwantitatieve real-time PCR in het ABI Prism 7300 Sequence Detection System (Applied Biosystems) zoals beschreven in onze vorige studie [28]. Drempelcyclus ( C
_{t) is de fractionele cyclusnummer waarbij de fluorescentie gegenereerd door splitsing van de probe dan een vast niveau boven de basislijn. Voor een gekozen drempel, een kleiner uitgangspunt kopieaantal resulteert in een hogere C t
waarde. De hoeveelheid SOX4 mRNA in tumor of niet-tumor weefsel, gestandaardiseerd ten opzichte van de hoeveelheid β-actine-mRNA, werd uitgedrukt als Δ C tumor golfreizen of Δ C non-tumor
= C t Shirts (SOX4) -. C t Shirts (β-actine)}

Cell Culture

Humane normale (Hs738.St/Int) en GC cellijnen (AGS en NCI-N87) werden verkregen van de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA). Cellijnen werden geviseerd door de ATCC celbiologie programma, en waren gepasseerd niet langer dan 6 maanden voor nieuwe cellen uit de bevroren toestand of een nieuwe cel portie werden gebracht werd gekocht van ATCC. Cellen werden gekweekt in DMEM (Hs738.St/Int), F-12K (AGS) of RPMI-1640 (NCI-N87) medium aangevuld met 10% foetaal runderserum, 100 eenheden /ml penicilline G, 100 ug /ml streptomycine sulfaat, en 250 ng /ml amfotericine B.

kerneiwit Bereiding

Nucleaire eiwitten werden geëxtraheerd met Ne-PER Nuclear Extraction Reagent (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) volgens de instructies van de fabrikant . De monsters werden opgeslagen bij -80 ° C tot gebruik. De eiwitconcentratie werd bepaald met een BCA Protein Assay Kit (Pierce Biotechnology) met runderserumalbumine als standaard.

immunoblotting

gedenatureerd eiwit monsters werden onderworpen aan 12% SDS-PAGE. Eiwitten werden overgebracht op nitrocellulose membranen, geblokkeerd en blots werden geïncubeerd bij 4 ° C geïncubeerd met anti-SOX4 polyklonaal antilichaam (verdunning 1:1000). TATA bindende eiwit werd gebruikt als een interne controle voor gelijke eiwitbelading. De cel fractionering werd bevestigd door β-actine uit te sluiten de mogelijkheid van besmetting. Blots werden verder geïncubeerd met secundaire antilichamen geconjugeerd met peroxidase (Sigma, St. Louis, MO) gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werden zij geïncubeerd met SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity substraat (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL), en blootgesteld aan een Fuji medische röntgenfilm (Fuji Photo Film Co., Tokyo, Japan). Beeldverwerking werd uitgevoerd onder toepassing Fuji beeld Spoor software.

Statistische analyse

Paired t
testen werden gebruikt om het verschil in expressie SOX4 nucleaire tussen tumor- en niet-tumorweefsels beoordelen voor elke patiënt. We hebben gekeken naar een aantal clinicopathologic parameters: leeftijd, geslacht, de diepte van de invasie, klierstatus, metastasen op afstand, het podium, de mate van differentiatie, en vasculaire permeatie. De correlatie tussen SOX4 expressie nucleaire en elke clinicopathologic parameter werd onderzocht met behulp van χ ^{2-test. De time-to-event eindpunten voor alle clinicopathologic parameters werden uitgezet door de Kaplan-Meier-methode, en de mate van significantie werd berekend door de univariate log-rank test. Parameters die als belangrijk naar voren ( P
≤0.05) in univariate analyse werden ingevoerd als variabelen in de multivariate Cox regressie model, en hazard ratio (HR) en onafhankelijkheid van prognostische effect kon worden vastgesteld in een stapsgewijze achterwaartse mode. Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van SPSS-software versie 14 (SPSS, Chicago, IL). Een P
waarde van < 0,05 werd beschouwd als significant}

Resultaten

Basisgegevens

Deze studie namen 168 patiënten met GC, 104 van hen waren. mannen en 64 vrouwen waren (tabel 1). De patiënten 'leeftijd varieerde 34-88 jaar bij de eerste diagnose (gemiddeld 64,9 jaar). Op basis van de indeling AJCC, 45 patiënten in fase I, 45 zijn in fase II, 54 waren in stadium III en 24 waren in stadium IV. De follow-up periode voor alle patiënten varieerde 0-136,2 maanden (gemiddeld 21,4 maanden). Tijdens de follow-up, 86 patiënten overleden van GC.

Nuclear SOX4 Expressie werd opgereguleerd en geassocieerde met Clinicopathologische Parameters in GC

We gebruikten immunohistochemische analyse om de expressie van de nucleaire SOX4 in weefsels verkregen uit onderzoeken onze studie patiënten (figuren 1A-C). Nucleaire SOX4 expressie was tumorweefsels aanzienlijk hoger dan bij niet-tumorweefsels ( P
< 0,001). Overexpressie van nucleair SOX4 (score van 2 of 4) werd waargenomen in 90 van de 168 patiënten (53,5%). Western blot analyse toonde ook aan dat de expressie van SOX4 hoofdzaak maagkanker cellen en weefsels werd verhoogd in vergelijking met normale cellen en weefsels (figuur 1D). Bovendien kwantitatieve real-time PCR analyse toonde aan dat de expressie van mRNA SOX4 hoofdzaak in tumorweefsels werd verhoogd in vergelijking met niet-tumorweefsels (tabel 2). Zoals blijkt uit tabel 3, overexpressie van nucleaire SOX4 significant gecorreleerd met de volgende parameters: de diepte van de invasie ( P Restaurant < 0,0001), klierstatus ( P
= 0,0055), metastasen op afstand ( P
= 0,0195), fase ( P
= 0,0003), en vasculaire invasie ( P
= 0,0383). Geen significant verband te bestaan ​​tussen overexpressie van nucleaire SOX4 en leeftijd of geslacht.

Overexpressie van nucleair SOX4 als prognostische marker voor GC

correlaties klinische resultaten met nucleaire SOX4 expressie worden getoond in Figuur 2. overexpressie van nucleaire SOX4 was significant geassocieerd met een kortere ziektevrije overleving ( P
= 0,003). Patiënten met een hoge expressie niveaus van nucleaire SOX4 behaalde een 5-jaars ziektevrije overleving van 45,6% ten opzichte van 66,5% voor patiënten met lage niveaus expressie. Bovendien high-stage GC (stadium III en IV) werd gebruikt om te nagaan of nucleaire SOX4 overexpressie op de prognose. Echter, de associatie tussen overexpressie van nucleaire SOX4 en ziektevrije overleving was slechts borderline significant ( P
= 0,102, figuur 3).

De resultaten van de univariate analyse van de prognostische markers van GC zijn weergegeven in tabel 4. Ziekte-vrije overleving was significant gecorreleerd met elk van de volgende: klierstatus ( P Restaurant < 0,001), metastasen op afstand ( P Restaurant < 0,001), podium ( P Restaurant < 0,001), vasculaire invasie ( P Restaurant < 0,001) en overexpressie van nucleaire SOX4 ( P
= 0,004). Echter, de associatie tussen overexpressie van nucleaire SOX4 en overleving was niet significant na correctie voor andere bekende prognostische markers in multivariate analyse ( P
= 0,186, tabel 5). In multivariate analyse, de diepte van de invasie (Hazard Ratio (HR) = 2,091, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 1,073-4,077, P
= 0.030), klierstatus (HR = 3,901, 95% CI = 1,589-9,580, P
= 0,003), ver metastase (HR = 15,453, 95% CI = 6,419-37,114, P Restaurant < 0,001) en vasculaire invasie (HR = 1,849, 95 % CI = 1,058-3,229, P
= 0,031) waren prognostisch onafhankelijk.

Discussie

Maagkanker blijft een groot probleem voor de volksgezondheid in de wereld [1]. Chirurgische resectie wordt algemeen beschouwd als de beste behandeling om de prognose verbeteren wanneer vroege diagnose van GC succesvol [29]. Helaas zijn de meeste gevallen van GC laat gediagnosticeerd, op een lokaal gevorderde stadium. Patiënten met gevorderde tumoren ondergaan vaak radicale gastrectomie, wat leidt tot een hoge morbiditeit en vermindert niet het risico van herhaling [30]. Een grotere kennis van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van deze dodelijke gezwellen is nodig als nieuwe strategieën ter voorkoming en behandeling GC worden ontwikkeld. Met name de identificatie van moleculen die worden gewijzigd tijdens kanker initiatie en progressie waardevolle hulpmiddelen als prognostische merkers en therapeutische doelwitten verschaffen.

De expressie van SOX4 in menselijke kankers varieert volgens type kanker. De SOX4 niveau verhoogd in vele menselijke kankers, met inbegrip van de blaas, prostaat, endometrium en de lever, dat wordt afgenomen melanoom en galblaas kanker [20], [21], [31] - [34]. Onze literatuurstudie geïdentificeerd slechts één onderzoek dat de expressie van SOX4 in menselijke GC had onderzocht. Deze studie, door Shen et al., Toonden dat SOX4 werd overexpressie in GC patiënten [35]. In de huidige studie, onderzochten we de expressie niveaus van nucleaire SOX4 in de maag weefsel van 168 patiënten met GC. De resultaten kwamen overeen met die van Shen et al. en toonde dat SOX4 nucleaire expressie was verhoogd in de maag tumorweefsels ten opzichte van niet-tumor weefsels maag. De immunoblotting resultaten bevestigden dat SOX4 expressie nucleaire was hoger in GC cellen dan in de normale maag-cellen.

Onze bevindingen toonden ook aan dat overexpressie van nucleaire SOX4 in GC weefsels nauw gecorreleerd met tumor invasie en metastase. Het mechanisme waarmee SOX4 oefent zijn invasieve en metastatische activiteit blijft onduidelijk. In de eerste regel van het bewijs, miRNAs (kleine niet-coderende RNA's met regulerende functies) bleken geassocieerd te worden met tumorinvasie en metastase [36] - [38]. Eerder werk van Tavazoie et al. toonde aan dat miR-335 onderdrukt metastase door middel van down-regulatie van SOX4 [26]. Dit resultaat suggereerde dat SOX4 is gekoppeld aan de tumor agressiviteit.

De tweede lijn van bewijs is geleverd door studies op epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), dat is een belangrijke stap tijdens de embryogenese [39]. Accumulerende aanwijzingen dat ongepaste gebruik van EMT een component van de invasie van veel tumoren van epitheliale weefsels kunnen zijn. Celeigenschappen worden sterk aangetast tijdens EMT, waardoor wijziging van cel-cel en cel-matrix interacties, celmotiliteit en invasiviteit [40], [41]. Recent onderzoek Zhang et al. toonde aan dat overexpressie van SOX4 in menselijke borstklier epitheelcellen geleid tot de overname van mesenchymale eigenschappen en verbeterde migratie van cellen en de invasie. Bovendien SOX4 positief gereguleerde expressie van EMT bekende inductoren en geactiveerd TGF-β pathway bijdragen tot EMT. De expressie van SOX4 werd geïnduceerd door TGF-β en noodzakelijk is voor TGF-β geïnduceerde EMT. Deze bevindingen tonen aan dat SOX4 speelt een belangrijke rol in de progressie van borstkanker door het orkestreren EMT [42]. Deze studies kunnen verklaren gedeeltelijk voor de associatie van overexpressie van nucleaire SOX4 met tumorinvasie en metastase.

Exacte voorspelling van het risico van herhaling kan helpen bij het minimaliseren van de nadelige effecten van GC en maximaliseren van het therapeutische effect van de behandeling. Van de beschikbare prognostische merkers voor GC, de AJCC stadium is het belangrijkste. De prognose varieert zelfs bij patiënten in de fase dezelfde ziekte; vandaar, worden alternatieve prognostische markers gezocht. Er zijn maar weinig studies hebben de prognostische waarde van SOX4 eiwitten onderzocht. Jafarnejad et al. toonde aan dat bij patiënten met een melanoom, een sterke associatie bestaat tussen verminderde SOX4 expressie en slechte overleving van patiënten [33]. Evenzo, Kim et al. toonde aan dat overexpressie van SOX4 proteïne bij patiënten met hepatocellulair carcinoom geassocieerd met verbeterde resultaten bij patiënten [32]. Bovendien Aaboe et al. toonde dat een sterke samenhang bestaat tussen verhoogde SOX4 expressie en verhoogde overleving patiënt gevallen van blaaskanker [20]. We vonden geen gepubliceerde rapporten bespreken van de prognostische betekenis van SOX4 in menselijke GC. De resultaten van deze studie bleek dat de nucleaire SOX4 overexpressie omgekeerd gecorreleerd met de patiënt te overleven; deze bevinding tegengesproken de eerder gerapporteerde positieve correlaties. Onze studie was de eerste om aan te tonen dat overexpressie van nucleaire SOX4 slechtere resultaten kunnen voorspellen voor patiënten met GC. Overexpressie van nucleair SOX4 lijkt een bruikbare marker om resultaten te voorspellen bij patiënten met GC die chirurgische resectie van de tumor hebben ontvangen. Zo moeten patiënten met GC die overexpressie van nucleaire SOX4 weer zorgvuldig worden opgevolgd. Omdat onze patiëntengroep was klein, moeten toekomstige studies omvatten een grotere GC patiëntengroep aan de prognostische betekenis van de nucleaire SOX4 bij deze ziekte op te helderen.

Kortom, deze studie het bewijs geleverd voor de klinische betekenis van overexpressie SOX4 bij patiënten met GC. Onze bevindingen wijzen erop dat targeting SOX4 een nieuwe therapeutische modaliteit zou kunnen bieden voor de behandeling van GC.

Dankwoord

De auteurs willen graag bedanken Jung-Chin Hsu voor haar uitstekende technische bijstand.

• PLoS ONE: Synergistic Rol tussen p53 en JWA: prognostische en voorspellende biomarkers bij maagkanker
• PLoS ONE: prestaties van de verschillende Gastric Cancer Screening Methods in Korea: A Population-Based Study