PLoS ONE: Klinikiniai ir prognostinis asociacija transkripcijos faktorius SOX4 skrandžio vėžio

Anotacija

Skrandžio vėžys (GC) yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių vėžio visame pasaulyje. Tačiau mažai žinoma apie molekulinę proceso, pagal kurį ši liga išsivysto ir progresuoja. Šis tyrimas tyrė koreliacijas tarp branduolinių transkripcijos faktorius SOX4 ir įvairių clinicopathologic parametrų, taip pat pacientų išgyvenimo išraiška. Ekspresijos lygis branduolinės SOX4 buvo analizuojami imunohistocheminiu; duomenys sudaro skrandžio audinius nuo 168 pacientams, sergantiems GC. Suporuotas , T
testai buvo naudojami analizuoti branduolinės SOX4 išraiškos skirtumus tarp naviko ir ne navikų audiniuose, iš kiekvieno paciento. Du-tailed Χ ^{buvo atliekama 2 testai, siekiant nustatyti, ar branduolinės SOX4 saviraiškos ir clinicopathologic parametrų skirtumai buvo reikšmingi. Laiko iki įvykio kriterijai, clinicopathologic parametrų buvo brėžiamas naudojant Kaplan-Meier metodą, ir statistinis reikšmingumas buvo nustatytas naudojant vienmatės log-rank bandymus. Cox proporcinės pavojaus modelis buvo naudojamas Dispersinės analizės, siekiant nustatyti prognozavimo poveikio branduolinės SOX4 išraiškos nepriklausomybę. Padidėjusi branduolinės SOX4 reikšmingai koreliavo su gylio invazijos ( P
< 0,0001), mazginis statusas ( P
= 0,0055), tolimos metastazės ( P
= 0.0195 ), etapas ( P
= 0,0003) ir kraujagyslių invazija ( P
= 0,0383). Pacientai, kurie rodomi aukštos raiškos lygius branduolinės SOX4 pasiekti žymiai prasčiau ligos nemokamai išgyvenamumas, palyginti su pacientais, kurių žemas SOX4 ekspresijos lygį ( P
= 0,003). Vienmatės Kokso regresija analizė parodė, kad padidėjusi branduolinės SOX4 buvo aiškus prognostinė žymeklis GC ( P
= 0,004). Raiškos branduolinės SOX4 gali būti naudojamas kaip žymuo, prognozuoti pacientų, kuriems GC rezultatus}

nurodomoji:. Fang, C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, Uen Y-H, ir kt. (2012) Klinikinių ir prognostinis asociacija transkripcijos faktorius SOX4 skrandžio vėžio. PLoS vieną iš 7 (12): e52804. Doi: 10,1371 /journal.pone.0052804

Redaktorius: Antanas WI. Štai Kinijos universiteto Honkonge, Honkongas

Įstojo: rugsėjo 12, 2012; Priėmė: Lapkričio 21, 2012 m Paskelbta: Lapkritis 20, 2012

Visos teisės saugomos: © 2012 Fang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė dviejų dotacijų (CMFHR10020 ir CMFHR10064) iš Chi Mei medicinos centras (www.chimei.org.tw). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

skrandžio vėžiu (GC) dažnis sumažėjo nuo 1940 s ir 1980 S Vakarų pasaulyje, tačiau GC išlieka labai paplitusi visame pasaulyje. Jis veikia maždaug vienas milijonas žmonių kasmet ir yra antras dažniausias priežastis, dėl vėžio mirties [1], [2]. Platus svyravimas dažnis yra akivaizdus visoje žemynuose [1]. Azijoje ir dalys Pietų Amerikoje, GC yra labiausiai paplitusi epitelio piktybinis navikas ir yra pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirčių. Taivane, išleistos 2011 m valstybinės statistikos užėmė GC kaip šeštą dažniausiai diagnozuota piktybinė liga, todėl daugiau nei 2000 mirčių per metus (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). Nemaža pažanga padaryta chirurginių metodų ir chemoterapijos, kurios patobulintų GC gydymą, tačiau išgydyti norma pažengusiems atvejais išlieka žemas, o sergamumas išlieka didelė [3], [4]. Išsamesnis supratimas patogenezę ir biologinių savybių ligos būtina toliau stiprinti gydymo metodus.

Tarp prognostinių žymenų dabar galima GC, svarbiausia yra tai, kad Amerikos Jungtinis komitetas vėžio (AJCC) etapas nustatomas iki invazijos gylis, į limfmazgius dalyvavimo ir tolimoje metastazių. Tačiau, prognozės skiriasi net ir tarp pacientų tokiame pat gamybos etape. Taigi, konkrečių biologinių žymenų paieška siekiant nustatyti pacientų pogrupiuose, kurie gali patirti itin agresyvų kursą ligos tebevyksta [5]. Pastaraisiais dešimtmečiais keletas tyrimų parodė, kad genetiniai pakitimai gali vaidinti svarbų vaidmenį kuriant ir progresavimo GC [6]. Studijos molekulinės patologijos gali padėti suprasti ligos patogenezę, o taip pat gali atskleisti naudingų prognozinius molekulinius žymenis. Kai rasti biologiniai prognostiniai žymenys apima raiška baltymų kinazės CK2, Vav3, mesothelin ir epidermio augimo faktoriaus receptoriaus [7] - [11].

žmonėms, sekso nustatantys regionas Y (SRY) langelis šeima, taip pat vadinama SOX šeimoje, sudaro 20 labai konservatyvūs transkripcijos veiksnius, kurie vaidina svarbų vaidmenį kuriant. Šie transkripcijos veiksniai apibrėžiami pagal konservatyvią parašo seka aukštos mobilumo grupė (HMG) DNR surišantis domenas (DBD) [12], [13]. SOX4 yra 47-kDa baltymas, kuris yra koduotas vieną egzono geną, kuris susideda labai konservatyvios stuburinių gyvūnų. Pelėms, SOX4 specialiai išreikštas kiaušidžių, sėklidžių, pieno liaukų ir užkrūčio liaukoje ir pelės T ir pre-B Limfocitinio ląstelių linijų [14]. Be to, SOX4 yra būtinas širdies, limfocitų ir timocitų ir SOX4 null pelių vystymuisi miršta nuo širdies defektų [15]. Proliferacijos talpa B-ląstelių pirmtakų yra labai sumažėjo ląstelių iš SOX4 pelç [16].

klinikinė svarba SOX4 įgijo vis daugiau dėmesio pastaraisiais metais, su daugybe ataskaitų rodo, kad SOX4 gali prisidėti prie naviko progresavimo. Trys nepriklausomi tyrimai atrankos svarbių onkogenų parodė, kad SOX4 dažnai keičiami per imunodeficito intarpais [17] - [19]. Pelių leukemijos viruso paprastai orientuojasi SOX4 ir stabilizavo SOX4 žinutę gaminti B ląstelių limfomos, kuriuose rodomi padidėjo SOX4 pranešimas [19] lygį. Padidėjo SOX4 išraiška yra, susijusius su augliais šlapimo pūslės, prostatos, ir storosios žarnos, ir su nesmulkiųjų ląstelių plaučių navikų [20] - [23]. Tačiau SOX4 vaidmuo tokiose auglių nėra visiškai aiškus ir pateikti duomenys parodė tam tikrus prieštaravimus. Kadangi SOX4 triuškinantis rezultatas apoptozės ACC3 adenoidai cistine karcinoma ląsteles, SOX4 raiškos skatinamas ląstelių ciklo suėmimą ir apoptozę HCT116 storosios žarnos karcinoma ląstelių [24], [25]. MicroRNA (Mirna) Pasaulis-335 slopinamas metastazavusiu ląstelių invaziją ir veikė, bent jau iš dalies, per orientacija sox4 parsisiųsti ir jos spėjamas tikslas , TNC
, kuris koduoja tarpląsteliniame komponentas susijęs ląstelių migracijos [26]. Priešingai, tuo didesnė SOX4 raiškos lygis, tuo geriau pacientams, sergantiems medulloblastomas ir kitų tipų navikais [27] prognozė. Taigi, SOX4 gali daryti skirtingą poveikį naviko ląstelių, priklausomai nuo konteksto ir pirminė transformacija mechanizmą; tolesni tyrimai yra tikslingas siekiant išsiaiškinti šį klausimą.

Iki šiol, prognostinė reikšmė atominės SOX4 ekspresijos lygį žmogaus GC nebuvo nustatytas. Šis tyrimas tyrė tarp branduolinės SOX4 saviraiškos ir clinicopathologic parametrų koreliaciją, ir įvertinti branduolinės SOX4 reikšmę prognozuojant prognozę pacientams, sergantiems GC.

Medžiagos ir metodai

Etika pareiškimas

institucinė apžvalga valdybos Chi Mei medicinos centras patvirtino audinių įsigijimo protokolo dėl imunohistocheminio ir imunoblotas tyrimas. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš kiekvieno dalyvio prieš audinių įsigijimu.

Dalyviai ir Mėginiai

pacientas kohortos sudaro 168 eilės GC atvejus nuo 1997 per 2004 dokumentavimo patologinių ir klinikinius veiksnius ir klinikinius rezultatus. Visi atvejai Šio tyrimo metu radikalią viso ar tarpinės sumos pašalintas skrandis su D2 arba D3 limfmazgių skrodimo. Išsamumas chirurginės rezekcija buvo pasiektas visais atvejais, ir patologinis tyrimas neatskleidė jokių naviko rezekcijos iš maržos chirurginių egzempliorių (klasifikuojamų kaip R0: nėra likutinio auglį remiantis R kategorijos AJCC klasifikaciją). Nė vienas iš mūsų tyrimo metu pacientai gavo priešoperacinė chemoterapija ir /ar radioterapija. Ne-naviko dalis buvo gauta iš labai normalus skrandžio gleivinės, atskirai nuo naviko, į rezekcijos skrandžio pavyzdį. Clinicopathologic parametrai GCS buvo nustatomas atsižvelgiant į AJCC klasifikacija. Tolesnių trukmė išgyvenimą iki ligos progresavimo buvo apibrėžiama kaip skirtumas tarp operacijos data ir atkryčio dieną laikotarpiui, atsižvelgiant į paciento diagramos. Kiekvienam pacientui, mes išanalizavo auglio ir ne vėžinių skrandžio audinių pora nustatyti branduolinės SOX4 išraiška.

Imunohistocheminis analizė

Branduolinė SOX4 išraiška buvo analizuojami imunohistocheminiu. Parafino įterptųjų audinio blokai buvo suskirstyta ne 5 mm ir perkelti į stiklelių (Muto Pure Chemicals Co. Ltd., Tokijas, Japonija). Krūties audinio buvo naudojamas teigiamą kontrolę SOX4. Neigiamos kontrolės apėmė neveikimo pirminio antikūno ir inkubacijos su fosfatinio buferio druskų tirpale. Skyriai buvo devaškuoto su ksileno, po Rehidratacija į rūšiuojami alkoholiai. Deparaffinized dalys buvo inkubuotos į pH 6,0 citrato buferyje 40 min, esant 95 ° C temperatūroje ant viryklės gauti antigenus. Daugiau antigenas blokavimas buvo atliekama naudojant Dako NEKILNOJAMASIS peroksidazės-Blocking tirpalas (DaKo Šiaurės Amerika Inc, CARPINTERIA, CA) 5 min. Skaidres vėliau buvo inkubuojamos su pirminiais antikūnais: polikloninio anti-SOX4 (tarnavimo laiką, Victoria, Kanada) 1 valandą kambario temperatūroje, esant 1:400 praskiedimo. Aptikimas imunoreaktyvių dažymo buvo atliekami naudojant avidino-biotino-peroksidazės sudėtingą metodą pagal gamintojo instrukcijas. buvo naudojamas jautrus Dako NEKILNOJAMASIS EnVision aptikimo sistema (Dako Šiaurės Amerika Inc, Carpinteria, Kalifornija). Po inkubacijos su diaminobenzidinu 5 minutes, sekcijos buvo counterstained hematoksilinu ir montuojamas Dako Faramount vandeniniai montavimas Medium (DaKo Šiaurės Amerika Inc, CARPINTERIA, ca) mikroskopinių aiškinimo. Kaip transkripcijos faktorius, pelnytas vienintelė atominė SOX4. Pusiau kiekybiniai testo atsakomają intensyvumo (0, ne dažymo; 1, silpnas dažymo; 2, stipri dėmių atsiradimas) ir dalis teigiamų vėžinių ląstelių (0, ne dažymo; 1, mažiau nei pusė, 2, daugiau nei pusė) buvo atliktas [22]. Galutinis rezultatas buvo apskaičiuojamas kiekvieno mėginio padauginus intensyvumą ir imunodažymu procentine dalimi: 0, ne dažymo; 1, silpnas dažymo; 2, vidutinio dažymo; 4, stipri dėmių. Skyriai su 0 arba 1 balas rodomas mažas išraišką SOX4, o tie, kurie gavo 2 ar 4 buvo apibrėžti kaip didelio išraiškos ar Padidėjusi SOX4. Klinikinis duomenų rinkimas ir imunohistocheminis analizė buvo atlikta nepriklausomai vienas nuo kito, į tyrėjo apakinti tyrimas.

RNR gavyba ir kDNR sintezės

Pasak gamintojo instrukcijas, RNR iš 10 naviko ir ne -tumor poros skrandžio audinių buvo išskirtas naudojant RNR ekstrakcijos rinkinio (Sigma, St. Louis, MO). RNR kokybė buvo analizuojami naudojant Agilant 2100 Bioanalyzer. Kad RIN vertės visų 20 mėginių buvo aukščiau 7. kDNR sintezė buvo vykdomi, kaip aprašyta mūsų ankstesniame tyrime [28]. Susintetinti kDNR buvo laikomi -20 ° C iki naudojimo.

Gruntai ir zondai

Togman genų ekspresijos Bandymai įskaitant gruntus ir zondai apie SOX4 ir beta-aktino, vidaus kontrolės, buvo įsigytas iš taikomosios Biosystems. Analizės numeriai SOX4 ir beta-aktino buvo Hs00268388_s1 ir Hs99999903_m1, atitinkamai.

Kiekybiniai Realaus laiko PGR

ekspresijos lygis tikslinių genų buvo matuojamas naudojant kiekybinius realaus laiko PGR ABI PRISM 7300 Sequence Detection sistema ( "Applied Biosystems), kaip aprašyta mūsų ankstesniame tyrime [28]. Slenkstinis ciklas ( t
) yra trupmeninė ciklas skaičius, kuriam esant fluorescencija generuoja atskeliant zondo viršija fiksuotą lygį, palyginti su pradiniu. Dėl pasirinktos riba, mažesnis pradinės kopijos numeris rezultatai aukštojoje C _{T
vertė. Iš SOX4 mRNR kiekis naviko ar ne navikų audiniuose, standartizuotas prieš beta-aktino mRNR, buvo išreikštas Δ C naviko
arba Δ C ne auglys
= C T
(SOX4.) - C T
(β-aktino)}

Mobilusis kultūra

žmogaus normalusis (Hs738.St/Int) ir GC ląstelių linijas (AGS ir NVI-N87) buvo gauta iš amerikiečių tipas kultūros kolekcijos (ATCC; Manassas, VA, USA). Mobilaus ryšio linijos buvo patvirtintas pagal ATCC ląstelių biologijos programos, o buvo passaged ne ilgiau kaip 6 mėnesiams iki naujos ląstelės buvo atgabenti iš sušaldyta arba naują mobilųjį alikvotinės buvo įsigytas iš ATCC. Ląstelės buvo auginamos DMEM (Hs738.St/Int~~HEAD=pobj), F-12K "(AGS), arba RPMI-1640 (NVI-N87) žiniasklaidos papildytas 10% vaisiaus galvijų serumo, 100 vienetų /ml penicilino G, 100 mikrogramų /ml streptomicino sulfato ir 250 ng /ml, amfotericino B

Branduolinė baltymai paruošimas

branduolinės baltymai buvo išgauti naudojant NE už atominę nusiurbimu reagento (Pierce Biotechnologijos, Rockford, IL), pagal gamintojo instrukcijas , Mėginiai buvo laikomi -80 ° C temperatūroje, kol naudojamas. Baltymų koncentracija buvo nustatoma naudojant BCA Baltymai Analizės komplektas (Pierce Biotechnologijos) galvijų serumo albumino, kaip standartą.

imunoblotas

Denatūruoti baltymų mėginiai buvo atliekami 12% SDS-PAGE. Baltymai buvo perkelti ant nitroceliuliozės membranos, ir užblokuotas dėmės buvo inkubuojami esant 4 ° C temperatūroje per naktį su anti-SOX4 polikloninio antikūno (1:1000 praskiedimo). TATA surišantis baltymas buvo naudojamas kaip vidaus kontrolės už vienodą baltymų pakrovimo. Ląstelių kolonos buvo patvirtinta beta-aktino paneigti užteršimo galimybę. Dėmės buvo toliau inkubuojami su antrinių antikūnų, konjuguotą su peroksidazės (Sigma, St. Louis, MO) 1 valandą, o esant kambario temperatūrai. tada jie buvo inkubuojamos su SuperSignal Vakarų Femto Maximun jautrumo Substratas (Pierce biotechnologijos, Inc., Rockford, IL), ir susiduria su Fuji medicinos rentgeno plėvelės (Fuji Photo Film Co., Tokijas, Japonija). Vaizdo apdorojimas buvo atliktas naudojant "Fuji Vaizdo matuoklis programinę įrangą.

Statistinė analizė

suporuotas , T
testai buvo naudojami vertinant branduolinės SOX4 išraiškos tarp naviko ir ne navikų audiniuose skirtumo kiekvienam pacientui. Mes išnagrinėjome keletą clinicopathologic parametrus: amžių, lytį, gylis invazijos, mazgų būsenos, tolimos metastazės, etapas, diferenciacijos laipsnis ir kraujagyslių pralaidumo. Tarp branduolinės SOX4 saviraiškos ir kiekvieno clinicopathologic parametru koreliacijos buvo tiriama naudojant χ ^{2 testą. Laiko iki renginio tikslai buvo visų clinicopathologic parametrų buvo brėžiamas pagal Kaplan-Meier metodu, o reikšmės laipsnis buvo apskaičiuotas pagal vieną požymį žurnalas rango testą. Parametrai, kurie atsirado kaip reikšmingas ( P
≤0.05) į vieną požymį analizę buvo įtrauktos kaip kintamųjų daugiamatis Cox regresijos modelį ir pavojaus santykis (ŠS) ir nepriklausomybės prognostinį poveikis gali būti nustatomas laipsniško atgalinis mados. Visi duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS programinės įrangos versija 14 (SPSS, Chicago, IL). P
vertė < 0,05 buvo laikomas reikšminga}

Rezultatai

Pagrindiniai duomenys

Tyrime dalyvavo 168 pacientai, sergantys GC 104 iš jų buvo. vyrų ir 64 buvo moterys (1 lentelė). Pacientų amžius svyravo nuo 34 iki 88 metų pirmosios diagnozę (vidurkis 64,9 metų). Remiantis AJCC klasifikavimo, 45 pacientai buvo ne I etapas, 45 buvo ne II etape, 54 buvo ne III etape ir 24 buvo ne IV stadijos. Tolesnių laikotarpis visiems pacientams svyravo nuo 0 iki 136,2 mėnesius (vidutiniškai 21,4 mėnesių). Per tolesnius, 86 pacientai mirė GC.

Branduolinė SOX4 išraiška buvo aktyvinama ir susijusią su Clinicopathologic parametrus GC

Mes naudojome imunohistocheminės analizę tirti branduolinės SOX4 išraišką audiniuose, gautų iš mūsų tyrime dalyvavusių pacientų (skaičiai 1A C). Branduolinė SOX4 išraiška buvo reikšmingai didesnis navikų audiniuose, nei ne navikų audiniuose ( P
< 0,001). Raiška branduolinės SOX4 (balai 2 arba 4), buvo stebimas 90 168 pacientų (53,5%). Vakarų dėmė analizė taip pat parodė, kad SOX4 išraiška buvo gerokai padidėjo skrandžio vėžio ląstelių ir audinių, lyginant su normalios ląstelės ir audinių (1d pav). Be to, kiekybinis realaus laiko PGR analizė parodė, kad SOX4 mRNR ekspresijos buvo gerokai padidėjo navikų audiniuose, palyginti su ne navikų audiniuose (2 lentelė). Kaip parodyta 3 lentelėje, raiška branduolinės SOX4 reikšmingai koreliavo su tokiais parametrais: gylis invazijos ( P
< 0,0001), mazginis statusas ( P
= 0,0055), tolimos metastazės ( P
= 0,0195), etapas ( P
= 0,0003) ir kraujagyslių invazija ( P
= 0,0383). Nėra reikšmingas ryšys atsirado tarp raiškos branduolinės SOX4 ir amžių ar lytį.

Padidėjusi atominės SOX4 Kaip prognostinio Marker GC

koreliacijos klinikinių rezultatų su branduolinės SOX4 išraiška yra parodyta 2 paveiksle. Padidėjusi branduolinės SOX4 buvo reikšmingai susijęs su trumpesniu ligos reiškinių išgyventas ( P
= 0,003). Pacientai, sergantys didelio ekspresijos lygio branduolinės SOX4 pasiekė 5-erių metų be ligų išgyvenamumas 45,6%, palyginti su 66,5% pacientų, kurių ekspresija maža lygių. Be to, aukštos-etapas GC buvo naudojamas išsiaiškinti branduolinės SOX4 raiškos poveikį prognozei (III ir IV stadijos). Tačiau tarp raiškos branduolinių SOX4 ir ligos reiškinių išgyventas asociacija buvo tik ribinis reikšmingas ( P
= 0,102, 3 pav.)

Į vieną požymį analizės prognostinių žymenų GC rezultatai rodomi 4 lentelėje ligos reiškinių išgyventas reikšmingai koreliavo su kiekviena iš šių charakteristikų: limfmazgių būklės ( P
< 0,001), tolimos metastazės ( P
< 0,001), etapas ( P
< 0,001), kraujagyslių invazija ( P
< 0,001), o raiška branduolinės SOX4 ( P
= 0,004). Tačiau tarp raiškos branduolinės SOX4 ir išlikimo asociacija nebuvo reikšmingas po kontroliuojant kitų žinomų prognostinių žymenų Dispersinės analizės ( P
= 0,186, 5 lentelė). Be Dispersinės analizės duomenimis, gylis invazijos (šanso santykis (ŠS) = 2.091, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) = 1.073 iki 4.077 P
= 0,030), mazginis statusas (RS = 3,901, 95% PI = 1,589 iki 9.580 P
= 0,003), tolimos metastazės (RS = 15,453, 95% PI = 6,419 iki 37,114, P
< 0,001) ir kraujagyslių invazija (RS = 1,849, 95 % PI = 1,058 iki 3.229 p
= 0,031) buvo prognozuotą nepriklausoma.

Diskusijos

Skrandžio vėžys išlieka svarbia visuomenės sveikatos problema visame pasaulyje [1]. Chirurginės rezekcija paprastai laikoma geriausią gydymą pagerinti prognozę, kai anksti diagnozuoti GC yra sėkmingas [29]. Deja, dauguma atvejų GC diagnozuojama vėlai, ne lokaliai pažengęs. Pacientams, sergantiems progresavusia navikų dažnai radikaliai pašalintas skrandis, kuri veda prie aukšto lygio sergamumo ir nesumažina pasikartojimo [30] riziką. Daugiau žinių apie molekulinius mechanizmus, pagrindžiančių šio mirtino navikas plėtrą yra būtinas, jei naujų strategijų siekiant užkirsti kelią ir gydyti GC turi būti sukurta. Visų pirma, nustatyti molekulių, kurios metu nebuvo keičiama vėžio inicijavimo ir progresavimo gali suteikti vertingos įrankius, kaip prognostinių žymenų ar terapinių tikslų.

iš SOX4 žmogaus vėžiui išraiška skiriasi priklausomai nuo vėžio tipo. SOX4 lygis yra padidėjęs daugelyje žmogaus vėžio, įskaitant šlapimo pūslės, prostatos, endometriumo, ir kepenų, kadangi ji yra sumažėjo, melanomos ir tulžies pūslės vėžio [20], [21], [31] - [34]. Mūsų literatūros apžvalga nustatė tik vieną tyrimą, kuris buvo tyrė SOX4 išraiška žmogaus GC. Šis tyrimas, Shen et al., Parodė, kad SOX4 buvo ekspresija GC pacientų [35]. Šioje studijoje, mes įvertino raiškos lygius branduolinės SOX4 skrandžio audinių gautų iš 168 pacientų, sergančių GC. Mūsų rezultatai buvo tokie patys kaip ir Shen et al. ir parodė, kad branduolinė SOX4 išraiška buvo padidėjusi skrandžio navikų audiniuose, palyginti su ne vėžinių skrandžio audinius. Į imunoblotas rezultatai patvirtino, kad branduolinė SOX4 išraiška buvo didesnis GC ląstelių nei normaliomis skrandžio ląstelėse.

Mūsų išvados taip pat parodė, kad padidėjusi branduolinės SOX4 GC audiniuose buvo glaudžiai koreliuoja su naviko invazija ir metastazių. Mechanizmas, kuriuo SOX4 daro savo invazinės ir metastazavusiu veikla lieka neaiškus. Pirmoje eilutėje įrodymų, buvo parodyta miRNAs (mažas nekoduojamame RNR su reguliavimo funkcijų) turi būti susijęs su naviko invazija ir metastazių [36] - [38]. Ankstesnis darbas Tavazoie et al. parodė, kad Pasaulis-335 slopina metastazių per žemyn reguliavimo SOX4 [26]. Šis rezultatas rodo, kad SOX4 yra susijęs su naviko agresyvumą.

Antroje eilutėje įrodymų buvo pateikta tyrimus epitelio-mezenchiminių perėjimo (EMT), kuri yra pagrindinis žingsnis embriogenezės [39] metu. Daugėja įrodymų, leidžia manyti, kad netinkamas panaudojimas EMT gali būti daugelio navikų epitelinio audinio invazijos komponentas. Mobilaus ryšio charakteristikos yra stipriai paveikta metu EMT, todėl pakeitimus ląstelių ląstelių ir ląstelių matricos sąveika, ląstelių judrumas, ir invaziškumo [40], [41]. Neseniai atliktas tyrimas Zhang et al. parodė, kad padidėjusią SOX4 žmogaus pieno epitelio ląstelių paskatino mezenchiminių bruožų įsigijimo ir didesnio ląstelių migracijos ir invazijos. Be to, SOX4 teigiamai reglamentuoja žinomų EMT induktoriais išraišką ir aktyvuota TGF- kelią prisidėti prie EMT. Iš SOX4 išraiška buvo sukeliama TGF-beta ir buvo būtinas TGF- sukeltas EMT. Šie rezultatai rodo, kad SOX4 vaidina svarbų vaidmenį krūties vėžio progresavimo iki orchestrating EMT [42]. Šie tyrimai gali sudaryti dalies dėl raiškos branduolinės SOX4 su naviko invazija ir metastazių asociacijos.

Tikslus prognozavimas pasikartojimo būtų padėti sumažinti neigiamą poveikį GC ir maksimaliai gydomąjį poveikį gydymo riziką. Turimų prognozinių žymenų GC, The AJCC etapas yra pats svarbiausias. Tačiau prognozės skiriasi net ir tarp pacientų, tuo pačiu ligos stadijoje; taigi, alternatyvių prognostiniai žymenys ieškoma. Keletas tyrimų ištyrė prognostinę vertę SOX4 baltymų. Jafarnejad ir kt. parodė, kad melanoma sergantiems pacientams, stipri asociacija egzistavo tarp riboto SOX4 saviraiškos ir prastos pacientų išgyvenimo [33]. Panašiai, Kim et al. parodė, kad padidėjusią SOX4 baltymų pacientams, sergantiems kepenų vėžio buvo susijęs su pagerinta pacientų rezultatų [32]. Be to, Aaboe ir kt. parodė, kad stipri asociacija egzistavo tarp padidėjusio SOX4 žodžio ir didesnis pacientų išgyvenimo atvejais šlapimo pūslės vėžio [20]. Neradome paskelbtas ataskaitas aptariant prognostinę reikšmę SOX4 į žmogiškąjį GC. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad branduolinė SOX4 raiška buvo atvirkščiai koreliuoja su pacientų išgyvenimas; Ši išvada paneigia anksčiau pranešė apie teigiamus koreliacijas. Mūsų tyrimas buvo pirmasis, kuris rodo, kad padidėjusi branduolinės SOX4 galime prognozuoti skurdesnėms rezultatus pacientams, sergantiems GC. Padidėjusi branduolinės SOX4 atrodo naudinga žymeklis prognozuoti rezultatus pacientams, sergantiems GC, kurie gavo chirurginės rezekcija naviko. Taigi, pacientams, sergantiems GC, kurie rodo padidėjusią branduolinio SOX4 turėtų būti imtasi tolesnių veiksmų atsargiai. Kadangi mūsų pacientų grupė buvo maža, ateities tyrimai turėtų apimti didesnį GC pacientų grupėje aiškinsis prognostinę reikšmę branduolinei SOX4 į šios ligos.

Apibendrinant, šis tyrimas pateikė įrodymus, klinikinės reikšmės ekspresija SOX4 pacientams su GC. Mūsų išvados rodo, kad orientacija SOX4 gali pateikti naują gydomąjį vežimą už GC gydymą.

Padėka

autoriai norėtų padėkoti Jung-Chin Hsu dėl savo puikios techninės pagalbos.

• PLoS ONE: sinergistinis vaidmuo tarp p53 ir JWA: prognostinis ir prognozinė biologinių žymenų skrandžio Cancer
• PLoS ONE: spektaklio Įvairių skrandžio vėžio atrankinės patikros metodus Korėja: Populiacijos-based Study