PLOS ONE: Efeito da Erradicação da Helicobacter pylori em níveis de expressão de FHIT, IL-8 e P73 na Mucosa Gástrica de parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico

Abstract

Objetivos

Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infecção desempenha um papel importante na carcinogênese e desenvolvimento de câncer gástrico. Erradicação da H
. pylori
pode efetivamente reduzir o risco de câncer gástrico, mas os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos. Este estudo teve como objetivo investigar o efeito da erradicação da H
. pylori
sobre os níveis de expressão de FHIT, IL-8 e P73 na mucosa gástrica de parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico.

Métodos

Cento e trinta pacientes -dois com dispepsia funcional que têm parentes de primeiro grau com câncer gástrico foram prospectivamente recrutados neste estudo. Nove pacientes apresentavam H
. pylori
infecção e família histórias de câncer gástrico, 61 com H
. pylori
e sem história familiar de câncer gástrico, 6 sem H
. pylori
infecção e com história familiar de câncer gástrico, e 56 sem H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico. As proteínas e mRNA níveis de FHIT, IL-8 e P73 na mucosa gástrica dos sujeitos de expressão foram detectados por coloração imuno-histoquímica e reação em cadeia da polimerase, respectivamente.

Resultados

Em comparação com os pacientes sem H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico, tanto a proteína e níveis de mRNA de FIHT significativamente diminuída em pacientes com H
. pylori
e /ou história familiar de câncer gástrico, e tanto a proteína e níveis de mRNA de IL-8 aumentou significativamente. Depois de erradicação da H
. pylori
, tanto a proteína e os níveis de ARNm de FHIT foram significativamente mais elevados, e ambos a proteína e os níveis de ARNm de IL-8 eram significativamente mais baixos. No entanto, H
. pylori
infecção e família histórias de câncer gástrico não teve efeito importante sobre a expressão P73.

Conclusões

Down-regulação da FHIT e up-regulação da IL-8 pode ser envolvidos na patogênese da H
. pylori
em parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico

Citation:. Liao J, Wen S, Cao L, Zhou Y, Z Feng (2015) Efeito da Erradicação da Helicobacter pylori
nos níveis de expressão de FHIT, IL-8 e P73 em mucosa gástrica de parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico. PLoS ONE 10 (4): e0124576. doi: 10.1371 /journal.pone.0124576

Editor do Academic: Ligia M. Saraiva, Instituto de Tecnologia Química e Biológica, PORTUGAL

Recebido: 22 de julho de 2014; Aceito: 06 de março de 2015; Publicação: 14 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Liao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer gástrico continua a ser um problema significativo em todo o mundo. É o quarto tipo de câncer mais comum e segunda principal causa de mortalidade por câncer no mundo [1]. Embora os mecanismos subjacentes ao seu carcinogénese permanecem obscuros, muitos factores ambientais e genéticos são provaram desempenhar um papel importante na carcinogénese e no desenvolvimento de cancro gástrico [2]. Helicobacter pylori (H
. pylori)
infecção foi identificado como sendo o mais importante fator ambiental [2-4]. No entanto, H
. pylori
infecção pode provocar resultados diferentes, tais como gastrite atrófica, úlcera péptica, cancro gástrico e linfoma do tecido linfóide associado à mucosa gástrica [5]. Epidemiologicamente, metade da população mundial está infectada com o H
.
pylori, mas menos do que 2% desta população desenvolve cancro gástrico em [6]. Assim hospedar susceptibilidade genética está envolvida em diferentes resultados de H
. pylori
infecção [7]. história familiar de câncer gástrico, especialmente parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico, supostamente aumentam o risco de desenvolver câncer gástrico [8]. Além disso, H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico tem efeito sinérgico sobre a carcinogênese e desenvolvimento do cancro gástrico [9]. Erradicação da H
. pylori
pode efetivamente reduzir o risco de câncer gástrico [10, 11], mas os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos.

alterações genéticas foram identificadas a desempenhar um papel vital no processo de carcinogênese e desenvolvimento de câncer gástrico [12, 13]. O gene frágil histidina da tríade (FHIT) é um gene supressor de tumor envolvido em vários tipos de cancros humanos [14-18]. A perda da expressão FHIT foi encontrada na mucosa gástrica de pacientes com carcinoma gástrico [19]. Stec-Michalska et ai demonstraram que a expressão FHIT diminuiu significativamente na mucosa gástrica de pacientes com dispepsia funcional e H
. pylori
infecção [20, 21]. Além disso, a expressão FHIT no carcinoma gástrico está relacionada com o tipo, grau e estágio do tumor e FHIT é um preditor independente de sobrevivência específica do cancro /total de pacientes com câncer gástrico [22, 23]. A interleucina-8 (IL-8) é um mediador central da resposta inflamatória a H
.
pylori e está associada com o desenvolvimento de H
. pylori
-associated doença gastroduodenal [24]. Além disso, a IL-8 é um forte estimulador da angiogénese no adenocarcinoma gástrico [25, 26]. P73 identidade partes notável sequência de P53, especialmente o domínio de ligação do ADN, sugerindo que pode ser um outro anti-oncogene. No entanto, a expressão excessiva de P73 comumente existe em acompanhado tumor /não tumorais mucosa adjacente de pacientes com câncer gástrico precoce e raramente em pacientes com gastrite crônica [27], e do tipo selvagem P73 é frequentemente sobre-expresso em tecidos de carcinoma gástrico [28]. Além disso, a interacção de H
. pylori
com células epiteliais gástricas leva a robusta up-regulação da proteína P73 in vitro e in vivo em amostras de gastrite humanos e H
. pylori
camundongos infectados [29]. No entanto, os efeitos da erradicação da H
. pylori
sobre os níveis de expressão FHIT, IL-8 e P73 permanecem obscuros. Neste estudo, investigou-se os níveis de FHIT, IL-8 e P73 expressão na mucosa gástrica de pacientes com dispepsia funcional possuindo parentes de primeiro grau com cancro gástrico, e também analisados ​​os efeitos de erradicação de H
. pylori
sobre as expressões de FHIT, IL-8 e P73.

Pacientes e métodos

Os pacientes

Este estudo foi aprovado pela Revisão Ética Humana Comitê de North Sichuan Medical College. consentimento informado por escrito foi obtido de pacientes de acordo com a Declaração de Helsínquia e da sua revisão posterior. Todas as amostras foram tratadas e tornados anónimos de acordo com os padrões éticos e legais. Todos os pacientes eram da mesma etnia (chinês)

De janeiro de 2008 a dezembro de 2013, 132 pacientes consecutivos (81 homens, 51 mulheres; idades entre 26 a 68 anos). Com dispepsia funcional com parentes de primeiro grau com cancro gástrico foram recrutados prospectivamente neste estudo. Todos os pacientes foram submetidos a exame endoscópico em nosso hospital. Os pacientes foram divididos em quatro grupos: grupo A (. Pacientes com ambos H
pylori
infecção e história familiar de câncer gástrico), Grupo B (pacientes com H
. pylori
infecção e sem história familiar de câncer gástrico), grupo C (pacientes com história familiar de câncer gástrico e sem H
. pylori
infecção), grupo D (pacientes sem ambos H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico).

Os pacientes que foram tratados com H
. pylori
erradicação da terapia, antibióticos, bismuto contendo compostos, H _{2-receptor bloqueadores ou inibidores da bomba de protões dentro de quatro semanas foram excluídos deste estudo.}

Foram realizadas biópsias antes e depois erradicação da H
. pylori
. Seis amostras foram obtidas a partir de cada paciente sob exame endoscópico. Todas as amostras foram localizados na mucosa dentro de 3-5 cm a partir do piloro. Três amostras foram utilizadas para coloração imuno-histoquímica e as outras três amostras foram utilizadas para o ensaio em tempo real quantitativa RT-PCR (qRT-PCR).

Erradicação de H
. pylori

Para erradicação da H
. pylori
, os pacientes dos grupos A e B foram tratados com esomeprazol (40 mg, bid), amoxicilina (1,0 g, bid) e claritromicina (0,5 g, bid) durante 10 dias. Quatro semanas após a retirada de drogas, testes de urease rápidos foram realizadas nesses pacientes. Se os testes apresentaram resultados positivos de H
. pylori
, os pacientes foram ainda tratados com esomeprazol (40 mg, bid), citrato de potássio bismuto (240 mg, bid), levofloxacina (500 mg, qd) e furazolidona (100 mg, bid) durante 10 dias. Quatro semanas após a retirada de drogas, testes de urease rápidos também foram realizadas nesses pacientes. Se os resultados ainda eram positivos, os pacientes foram excluídos do estudo.

uréia respiração teste

Depois de jejum por mais de 6 horas, todos os pacientes engoliu um ^{cápsula 14C-ureia com água. amostras de ar foram coletadas com uma garrafa contendo CO _{2 absorvente após 10 min. Todos os pacientes exalou suavemente para dentro da garrafa até o CO 2 absorvente mudado de cor de púrpura para transparente incolor. A garrafa foi então inserido no slot de amostra de um instrumento para detectar o valor de desintegrações por minuto (DPM). Uma amostra da respiração do DPM < 50 foi definida como um resultado negativo. DPM≥200 foi definida como um resultado positivo. DPM no intervalo de 50-199 foi classificado como indeterminado.}}

imuno-histoquímica de coloração

Foram realizados os procedimentos de coloração como descrito por Zhao et al [30]. Resumidamente, secções embebidas em parafina fixadas com formalina foram cortadas com 4 uM e colocadas em lâminas revestidas com APES-. As lâminas foram desparafinadas e re-hidratadas em xileno com álcool graduado e 3% H _{2O foi aplicado 2 durante 15 min à temperatura ambiente para bloquear a actividade endógena de peróxido. As lâminas foram aquecidas em tampão /L citrato de 0,01 mol (pH 6,0) em um forno de microondas durante 2 h a 60 ° C para a recuperação de antigénio, bloqueadas com soro de cavalo a 2% durante 10 min à temperatura ambiente, e incubadas com FHIT, IL 8 ou anticorpos P73 (1: 200) numa câmara húmida a 4 ° C durante a noite. O procedimento complexo avidina-biotina peroxidase (ABC) foi então performedusing um kit imuno-histoquímica ABC. A actividade da peroxidase foi detectada com diaminobenzidina como um substrato. Finalmente, os cortes foram fracamente contrastadas com hematoxilina de Harris. O PBS foi utilizado como controlo negativo, e a mucosa normal foi utilizado como um controlo positivo.}

Tanto a medida e a intensidade de imunopositividade foram consideradas quando atingir os níveis de FHIT, IL-8 e P73 expressão da proteína. FHIT foi localizada principalmente na célula de plasma (Fig 1A), P73 nos núcleos das células (figura 1B), e IL-8 na membrana celular (Figura 1C). As células contendo grânulos amarelos-castanho foram considerados como células positivas. Cinco campos de alta potência foram selecionados aleatoriamente em cada fatia, ea intensidade de coloração e a percentagem de células positivas foram avaliadas pela contagem de 200 células por campo de alta potência, com cinco seções (cada quarta seção) por amostra. A extensão de positividade foi pontuado como se segue: 0, as células positivas < 5%; 1, 5% -25%; 2, 25% -50%; 3, 50% -75%; e 4, > 75%. A intensidade foi pontuado como se segue: 0, negativo; 1+, fraco; 2+, moderada; e 3+, forte. A pontuação final foi obtido pela multiplicação da extensão da pontuação de positividade e intensidade, produzindo uma faixa de 0 a 12 [31, 32].

em tempo real qRT-PCR ensaio

Para qRT- experimentos de PCR, os tecidos da mucosa gástrica dissecados foram imediatamente congeladas em nitrogênio líquido. O RNA total foi extraído usando o reagente Trizol (Life Technologies) seguindo o protocolo do fabricante. qRT-PCR foi realizada de acordo com protocolos padrão. Para a síntese de ADNc, 2,5 ug de RNA total foi transcrito de forma inversa com Superscript II (Life Technologies) num volume de 50 ul de acordo com as instruções do fabricante. A reacção foi iniciada utilizando iniciadores aleatórios (30 ng). Para a reacção de PCR subsequente, 10 ng de cDNA de etanol-precipitou foi utilizado como molde. As sequências dos iniciadores são mostrados na Tabela 1. A PCR foi programado para 28 ciclos e as condições de ciclização para PCR foram como se segue: 94 ° C durante 3 min, emparelhamento a 50 ° C durante 30 s, e extensão durante 30 s a 72 ° C . Derreter análise da curva foi realizada após o último ciclo. Todas as reacções de PCR foram realizadas em triplicado. Os níveis de FHIT, P73 e IL-8 de expressão de ARNm foram calculados a partir da curva padrão, e normalização quantitativa em cada uma das amostras foi realizada utilizando a expressão do gene GADPH como um controlo interno. A quantificação foi realizada utilizando o ^{-ΔΔCt o método 2.}

A análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS 17.0 software estatístico (Chicago, IL, EUA). As diferenças nas características clínicas, incluindo sexo, fumar, beber e mudança histopatológica na mucosa gástrica foram determinadas usando de Pearson χ
^{2 e teste exato de Fisher. As diferenças de idade, dezenas de expressão da proteína, e os níveis de expressão de mRNA foram determinadas usando teste de classificação de Kruskal-Wallis. P
≤0.05 foi considerado estatisticamente significativo.}

Resultados

Demografia de pacientes

O número de pacientes nos grupos A, B, C e D foram 9, 61, 6 e 56, respectivamente. Como mostrado na Tabela 2, não foram observadas diferenças significativas na ração de machos e fêmeas ( P Art > 0,05), a idade mediana ( P Art > 0,05), proporção de fumantes ( P Art > 0,05), proporção de beber ( P Art > 0,05) e proporção de diferentes alterações histopatológicas na mucosa gástrica ( P Art > 0,05) entre os quatro grupos.

Efeito da H
. pylori
infecção na expressão de FHIT, IL-8 e P73 na mucosa gástrica

A proteína e níveis de mRNA de FHIT foram significativamente menores nos pacientes com H
. pylori
e sem história familiar de câncer gástrico do que aqueles sem H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3), estes níveis também foram significativamente menores nos pacientes com H
. pylori
infecção quando comparados com aqueles sem H
. pylori
( P
< 0,05; As Figs 2 e 3)

Em contraste, ambos os níveis de mRNA de IL-8 e proteína foram significativamente elevados em pacientes. com H
. pylori
e sem história familiar de câncer gástrico do que aqueles sem ambos H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3), e eles também foram significativamente maiores em pacientes com H
. pylori
infecção do que aqueles sem H
. pylori
( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3)

No entanto, H
.. pylori
não teve grande efeito sobre a proteína e mRNA níveis de P73 de expressão.

Efeito da história familiar de câncer gástrico na expressão de FHIT, IL-8 e P73 na mucosa gástrica

A proteína e níveis de mRNA de FHIT foram significativamente menores nos pacientes com história familiar de câncer gástrico e sem H
. pylori
infecção do que aqueles sem H
. pylori
infecção e família histórias de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3), e também foram significativamente menores nos pacientes com história familiar de câncer gástrico, quando comparados com aqueles sem história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3)

em oposição, os níveis de proteína e de mRNA de IL-8 foram significativamente maiores em pacientes com história familiar de. câncer gástrico e sem H
. pylori
infecção do que aqueles sem ambos H
. pylori
infecção e família histórias de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3), e eles também foram significativamente maiores em pacientes com história familiar de câncer gástrico do que aqueles sem a família histórias de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figuras 2 e 3)..

no entanto, história familiar de câncer gástrico não teve grande efeito sobre a proteína e mRNA níveis de P73 expressão

Efeitos da erradicação da H
. pylori
na expressão de FHIT, IL-8 e P73

Tanto a proteína e níveis de mRNA de FHIT foram significativamente maiores após a erradicação da H
. pylori
do que antes erradicação da H
. pylori
em pacientes com H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figs 4 e 5), em pacientes com H
. pylori
infecção e sem história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figs 4 e 5), ou em doentes com H
. pylori
( P
< 0,05; Figs 4 e 5).

Por outro lado, tanto a proteína e os níveis de ARNm de IL-8 eram significativamente mais baixa depois da erradicação de H
. pylori
do que aqueles antes de erradicação da H
. pylori
em pacientes com H
. pylori Comprar e história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figs 4 e 5), em pacientes com H
. pylori
infecção e sem história familiar de câncer gástrico ( P Art < 0,05; Figs 4 e 5), ou em doentes com H
. pylori
( P Art < 0,05; Figs 4 e 5)

No entanto, a erradicação da H
.. pylori
não teve efeito significativo sobre os níveis de proteínas e expressão de mRNA de P73.

Discussão

Neste estudo, mostramos que H
. pylori
infecção ou familiares histórias de câncer gástrico pode estar correlacionada com uma infra-regulação da expressão FHIT e aumento da regulação IL-8 níveis de expressão na mucosa gástrica de pacientes com dispepsia funcional. Erradicação da H
. pylori
pode levar a up-regulação da expressão FHIT e para baixo-regulação IL-8 expressão em parentes de primeiro grau de câncer gástrico. No entanto, H
. pylori
infecção ou familiares histórias de câncer gástrico não teve efeito significativo sobre a expressão P73.

FHIT tem sido comprovada para regular o ciclo celular, apoptose celular e proliferação de células tumorais [33-35] . Ishii et al mostraram que a transdução do gene FHIT em sete linhas celulares de cancro esofágico induzida apoptose dependente da caspase em duas linhas de células que expressam muito pouca ou nenhuma FHIT [36]. Da mesma forma, os mesmos autores relataram também que viral mediada pelo vector de transferência de genes para FHIT FHIT ratinhos deficientes não só impediu o desenvolvimento do tumor, mas induzida por carcinogénico também invertida in vivo [37]. Stec-Michalska et al relataram que a expressão de mRNA FHIT em pacientes com dispepsia e família histórias de câncer gástrico é 32% menor do que os níveis medidos com os pacientes sem história familiar de câncer gástrico [20]. Embora em 2009, Stec et ai-Michalska aumentou ainda mais o tamanho da amostra e melhorou os métodos experimentais e os resultados foram similares [21]. Nossos dados mostram também que FHIT é significativamente diminuída em parentes de primeiro grau de câncer gástrico em comparação com aqueles sem tais parentes. Portanto, o gene FHIT pode ser um dos alvos da suscetibilidade genética para câncer gástrico em pacientes com história familiar de câncer gástrico, especialmente parentes de primeiro grau de câncer gástrico.

O câncer gástrico está intimamente relacionada com carcinógenos ambientais , especialmente H
. pylori
infecção [2-4]. A diminuição ou expressão em falta da proteína FHIT é se correlaciona bem com a ocorrência de H
. pylori
infecção [21]. Skopelitou et al mostrou que as taxas de redução ou perda da expressão da proteína FHIT em H
. pylori
-relacionados gastrite, gastrite crônica associada a displasia leve e grave, e câncer gástrico foram de 79%, 76% e 56%, respectivamente [38]. Nossos resultados indicam que a expressão FHIT é significativamente maior em parentes de primeiro grau de câncer gástrico após a erradicação da H
. pylori
. Portanto, a erradicação da H
. pylori
é muito importante para as populações com história familiar de câncer gástrico, especialmente parentes de primeiro grau de câncer gástrico.

IL-8 pode regular a neovascularização, e em seguida, promover o crescimento ea propagação de humano carcinoma gástrico [39]. Yamaoka et ai descobriram que a expressão de IL-8 nos tecidos de cancro gástrico foi 10 vezes maior do que em tecido normal, e foi o dobro da quantidade em tecidos de cancro gástrico avançado do que em tecidos de cancro precoce [40]. A relação entre o polimorfismo do gene hospedeiro e câncer gástrico recentemente se tornou um hotspot pesquisa. IL-8 incluem polimorfismos do gene IL-8-251 A /T, T -396 /-781 G e C /T [41]. Em particular, a IL-8-251 A /A genótipo aumentou significativamente o risco de cancro cardíaca, especialmente em pacientes com história familiar de cancro definidas do tracto gastrointestinal e /ou doentes com H
.
pylori, enquanto que o IL-8-251 Um alelo está associada com sobre-expressão de IL-8 [42]. Nossos resultados demonstraram que a IL-8 foi significativamente maior em pacientes com história familiar de câncer gástrico. Embora, os dados sugerem que a história familiar de cancro gástrico pode ser associado com o processo inflamatório na mucosa gástrica por meio da expressão excessiva de IL-8.

desenvolvimento do cancro gástrico é um processo complexo que envolve a interacção de genética e fatores ambientais. H
. pylori
infecção é considerada um fator importante na causa do câncer gástrico, e IL-8 níveis são significativamente mais elevadas na mucosa gástrica infectados com o H
. pylori
infecção [43, 44]. Nossos resultados também mostraram que IL-8 expressão diminuiu significativamente após a erradicação da H
. pylori
. Persistente H
. pylori
induz a expressão de IL-8, dano da mucosa gástrica, e, eventualmente, conduz à carcinogénese e do desenvolvimento de cancro gástrico [1]. Assim, IL-8 expressão é significativa para as populações com história familiar de câncer gástrico para erradicar a H
. pylori
.

A localização do gene P73 e semelhança estrutural com P53 sugerem que ele pode ser um gene supressor de tumor. No entanto, P73 é expressa a baixos níveis em todos os tecidos normais e não é induzida por irradiação com UV ou actinomicina D, que é conhecido para elevar a expressão de p53 [45, 46]. Além disso, a sobre-expressão de P73, P53 diferente, ocorre no câncer de mama, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de pulmão [47]. Assim, P73 tem sido questionada como um gene supressor de tumor. Carrasco et ai, utilizada a técnica de chip de tecido para detectar não-tumoral mucosa gástrica adjacente em 91 doentes com cancro gástrico precoce e na mucosa gástrica em 148 pacientes com gastrite crónica, e descobriram que a taxa positiva de expressão P73 em não-tumoral mucosa gástrica adjacente (50,5%) foi significativamente mais elevada do que (10,8%) na gastrite crónica ( P
< 0,01) [27]. No entanto, Ge et al relataram que as histórias familiares de câncer gastrointestinal superior aumentou o risco de desenvolver carcinoma epidermóide de esôfago, mas a distribuição global do genótipo P73, allelotype e haplótipo em pacientes e controles de câncer não foram significativamente diferentes [48]. Além disso, as mutações específicas de P73 não foram identificados em carcinomas gástricos e sem relação com o prognóstico de pacientes com carcinomas gástricos [49]. Nossos resultados mostraram que H
. pylori
infecção ou familiares histórias de câncer gástrico não teve grande efeito sobre a expressão P73 na mucosa gástrica de pacientes com dispepsia funcional. Kondo et al relataram que a acumulação de aberrante hipermetilação CpG por H
. pylori
infecção desenvolvimento e progressão do linfoma gástrico tecido linfóide associado à mucosa (MALT) promoveu, e não foram observadas diferenças no nível de mRNA de P73 na mucosa gástrica de pacientes com H
. pylori
dependente e independente de linfoma MALT gástrico; Assim, o nível de ARNm de P73 não se alterou significativamente antes e depois da erradicação da H
. pylori
[50]. Além disso, Kang et al sugerem que p73 pode não ser um alvo de alteração genética na carcinogênese gástrica e sobre-expressão de p73 pode ser desencadeada por stress fisiológico acompanhado com crescimento de tumores, tais ashypoxia ou privação de nutrientes [51]. Assim, P73 pode não ser um fator de risco independente para a gênese e desenvolvimento de câncer gástrico.

Em resumo, FHIT e IL-8 podem constituir alvos da suscetibilidade genética para câncer gástrico em pacientes com história familiar de gástrica câncer, especialmente parentes de primeiro grau de câncer gástrico. Down-regulação da FHIT e up-regulação da IL-8 podem estar envolvidos na patogênese da H
. pylori
.

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