PLOS ONE: Associação entre glutationa S-transferase T1 Null Genótipo e câncer gástrico Risco: Uma meta-análise de 48 estudos

Abstract

Fundo

A glutationa S-transferase (GST) provaram ser envolvido nas desintoxicantes vários agentes cancerígenos e podem desempenhar um papel importante na carcinogênese do câncer. Estudos anteriores sobre a associação entre a glutationa S-transferase T1 ( GSTT1
) polimorfismo eo risco de câncer gástrico apresentaram resultados inconclusivos. Para esclarecer a possível associação, foi realizada uma meta-análise de estudos elegíveis.

Métodos

Foram pesquisados ​​no Pubmed, Embase, e bases de dados Wangfang Medicina por estudos que avaliaram a associação entre o GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. A proporção reunidas probabilidades (OR) e o seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foi calculado para avaliar a força da associação. Um total de 48 estudos com um total de 24,440 indivíduos acabaram por ser elegíveis para meta-análise.

Resultados

No geral, GSTT1
genótipo nulo foi significativamente associada com um risco aumentado de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{ou < 0,001, eu ^{2 = 45,5%). associação significativa também foi encontrada em caucasianos, asiáticos e índios (P caucasianos = 0,010; P asiáticos = 0,003; P índios = 0,017). Após o ajuste para outros fatores de confusão, G STT1
nula genótipo também foi significativamente associada com maior risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ou < 0,001 , I 2 = 48,1%).}}

Conclusão

a meta-análise fornece fortes evidências para a associação significativa entre o GSTT1
genótipo nulo e maior risco de gástrico cancer

Citation:. Ma W, Zhuang L, Han B, Tang B (2013) Associação entre glutationa S-transferase T1 Null genótipo e câncer gástrico Risco: Uma meta-análise de 48 estudos. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10.1371 /journal.pone.0060833

editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Chile

Recebido: 02 de dezembro de 2012; Aceito: 03 de março de 2013; Publicação: 09 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é a segunda causa mais frequente de câncer. morte no mundo, e da carga global de câncer gástrico continua a aumentar, em grande parte em países economicamente em desenvolvimento [1], [2]. Embora existam muitas realizações no tratamento do câncer gástrico em termos da terapia combinada, agentes anti-tumorais novos e tratamentos personalizados os, a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico ainda é pobre [3], [4]. Atualmente, a intervenção de prevenção é considerada como a melhor opção para reduzir a alta nominal de mortalidade por câncer gástrico. estratégias eficazes de prevenção deve ser baseada em perfis específicos de risco de câncer gástrico, incluindo Helicobacter pylori, fatores ambientais, e os polimorfismos genéticos do hospedeiro [2]. Além disso, a susceptibilidade genética para câncer gástrico tem sido um foco de investigação, e as identificações de fatores de risco para câncer gástrico são importantes para nós compreender a biologia da carcinogênese gástrica e desenvolver algumas intervenções eficazes. A glutationa-S-transferases (GSTs), provaram estar envolvido nas desintoxicantes vários agentes cancerígenos e podem desempenhar um papel importante na carcinogénese do cancro [5] - [7]. A classe teta de GST é codificada pelo T1 glutationa S-transferase ( GSTT1
) gene localizado no braço longo do cromossoma 22 (22q11.23), e a deleção homozigótica (genótipo nulo) de gene GSTT1
provoca ausência completa de GST atividade de enzimas [8]. Estudos anteriores sobre a associação entre a glutationa S-transferase T1 (GSTT1) polimorfismo eo risco de câncer gástrico apresentaram resultados inconclusivos [9] - [48]. Para esclarecer a possível associação, foi realizada uma meta-análise de estudos elegíveis, pesquisando três bases de dados electrónicas.

Métodos

Identificação de Elegível Estudos

Foram pesquisados ​​no Pubmed, Embase, e Wangfang Medicina bancos de dados para estudos avaliando a associação entre o GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. A estratégia literatura utilizadas as seguintes palavras-chave: ( '' A glutationa S-transferase T1 '', '' GSTT1
'' ou '' GSTT
'') e ( '' câncer gástrico ' ',' 'carcinoma gástrico' ',' 'o câncer de estômago' 'ou' 'carcinoma do estômago' '). As referências dos artigos recuperados também foram pesquisados ​​ao mesmo tempo para identificar artigos publicados adicionais. As referências de estudos elegíveis e comentários relevantes foram também verificados para outra literatura não indexada em bases de dados comuns. Não houve restrição de idioma aplicado nesta meta-análise. Os critérios de inclusão de estudos elegíveis foram as seguintes: (1) Estudo de caso-controle; (2) Os casos foram pacientes com histopathologicaly provou câncer gástrico; (3) Os controles eram indivíduos sem câncer gástrico; (4) relataram a frequência de polimorfismos GSTT1 em ambos os casos e controles ou o odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) da associação entre o GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. estudos e estudos de base familiar que contenham dados sobrepostos foram todos excluídos.

Data Extraction

Dados relevantes foram extraídas de todos os estudos elegíveis independentemente por dois revisores e discordâncias foram resolvidas por discussão e consenso entre todos os colaboradores. Os principais dados extraídos dos estudos elegíveis foram as seguintes: o primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, características dos casos, características de controles, o número total de casos e controles, a freqüência do genótipo do polimorfismo GSTT1, variáveis ​​ajustadas, e OR ajustadas e correspondente a 95% da CEI. Diferentes etnias foram principalmente classificados como caucasianos, asiáticos, índios, africanos e mista. Se um estudo não especificou a etnia ou se não foi possível separar os participantes de acordo com tais fenótipo, o grupo foi denominado '' misturado ''. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes populações étnicas, os dados foram recolhidos separadamente, sempre que possível e reconhecido como um estudo independente.

Avaliação da Qualidade

Qualidade de estudos elegíveis em meta-análise presente foi avaliada usando o Newcastle escala de Ottawa (NOS), como recomendado pelo não-randomizado Estudos Métodos Grupo de Trabalho Cochrane. Este instrumento foi desenvolvido para avaliar a qualidade dos estudos não randomizados, especificamente de coorte e estudos caso-controle [49]. Esta escala concede um máximo de nove estrelas para cada estudo: quatro estrelas para a adequada seleção de casos e controles, duas estrelas para a comparabilidade dos casos e controles sobre a base do projeto e análise, e três estrelas para a apuração adequada da exposição em ambos os grupos caso e controle. Dada a variabilidade na qualidade dos estudos elegíveis foram encontrados em nosso busca inicial literatura, foram considerados estudos que preencheram 5 ou mais dos critérios NOS como de alta qualidade.

Métodos Estatísticos

A força da associação entre GSTT1
genótipo nulo e câncer gástrico risco foi avaliado pelo cálculo do pool ou com o seu correspondente IC 95%, e a importância do pool ou foi determinada pelo Z-teste. Para avaliar a heterogeneidade entre os estudos incluídos, mais precisamente, tanto o teste Q estatística baseada qui-quadrado (estatística Q de Cochran) para testar a heterogeneidade e o I ^{2 estatística para quantificar a proporção da variação total devido à heterogeneidade foram calculados [50], [51]. Caso a heterogeneidade óbvio existia entre os estudos incluídos (P _{Q estatística < 0,05), o modelo de efeito aleatório (método DerSimonian e Laird) foi utilizado para reunir os resultados [52]. Quando não houve heterogeneidade óbvio existia entre os estudos incluídos (P Q estatística > 0,05), o modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel) foi utilizado para reunir os resultados [53]. análises de subgrupos foram realizadas por etnia, o status atualizado das estimativas, e a qualidade dos estudos. Os tipos de etnia foram definidos principalmente como caucasianos, asiáticos e índios. viés de publicação foi investigada com o enredo funil e sua assimetria sugeriu risco de viés de publicação. A assimetria de parcelas de funil foi ainda avaliado pelo teste tanto do Begg eo teste de Egger regressão linear [54], [55]. Todos os testes estatísticos para esta meta-análise foram realizadas com STATA (versão 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e todos os valores de P foram dois lados.}}

Resultados

Estudos Seleção e Características dos estudos elegíveis

Houve 107 resumos relevantes identificadas pelas palavras que pesquisam, e 48 estudos foram inicialmente excluídos após a avaliação cuidadosa dos resumos, deixando 59 estudos para a revisão completa publicação (Figura S1). Desses 59 estudos, 11 estudos foram excluídos (5 para conter dados sobrepostos, 2 para ser avaliado, 2 para sem dados adequados, e 2 para a polimorfismo GSTM1). Portanto, um total de 48 estudos com um total de 24,440 indivíduos eram elegíveis para, em última análise meta-análise [9] - [48], [56] - [63]. As principais características destas 48 estudos foram apresentados na Tabela 1 (Tabela 1). Havia 25 estudos de leste-asiáticos [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 os de caucasianos [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 de índios [24], [41], [42], [45], [46], e os dois esquerda das outras populações [18], [40]. Havia 18 estudos relatando as OR ajustadas e 5 relatando as RUP ajustados para infecção por H. pylori (Tabela 1). Multiplex-polimerase de reacção em cadeia (Multiplex-PCR) foi o método mais comum de genótipo GSTT1 polimorfismo (Tabela 1). De acordo com a escala NOS, houve 43 estudos com alta qualidade, e 5 com baixa qualidade (Tabela 1).

Meta-análise

Houve alguma heterogeneidade entre os 48 estudos (I ^{2 = 45,5%; P _{estatística Q < 0,001), portanto, o modelo de efeito aleatório (método DerSimonian e Laird) foi utilizado para reunir os resultados (Tabela 2). No geral, GSTT1
genótipo nulo foi significativamente associada com o aumento do risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P ou < 0,001) (Figura 1, Tabela 2 ). Na análise de subgrupo por etnia (caucasianos, asiáticos, africanos e índios), houve uma associação significativa entre o GSTT1
genótipo nulo e aumento do risco de câncer gástrico em caucasianos (Random efeito OR = 1,30, 95 CI% 1,06-1,59, P OR = 0,010), asiáticos (Random efeito OR = 1,16, 95% CI 1,05-1,29, P OR = 0,003) e índios (de efeito fixo OR = 1,37 , IC de 95% 1,06-1,77, P OR = 0,017) (Tabela 2). Na análise de subgrupo de estudos com alta qualidade, houve uma associação óbvia entre GSTT1
genótipo nulo e aumento do risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, P OR <. 0.001) (Tabela 2)}}

Após o ajuste para outros fatores de confusão, G STT1
nula genótipo ainda estava significativamente associada com maior risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,43 , IC de 95% 1,20-1,71, P _{ou < 0,001, eu ^{2 = 48,1%) (Figura 2, Tabela 2). Meta-análise de OR ajustados para a infecção por H. pylori também mostrou uma associação significativa entre o GSTT1
genótipo nulo e aumento do risco de câncer gástrico (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, P = 0,006) (Tabela 2).}}

viés de publicação

na meta-análise do total de 48 estudos, a forma do gráfico de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (Figura 3). Além disso, tanto o teste de Begg e teste de Egger forneceu evidência estatística para a simetria do gráfico de funil (P _{Begg = 0,333; P Egger = 0,145). Portanto, não houve um risco óbvio de viés de publicação na presente meta-análise.}

Discussão

Estudos anteriores sobre a associação entre o GSTT1
polimorfismo eo risco de câncer gástrico relatou inconclusivos resultados. Para esclarecer a possível associação, foi realizada uma meta-análise de um total de 48 estudos com 24,440 pessoas [9] - [48], [56] - [63]. No geral, GSTT1
genótipo nulo foi significativamente associada com o aumento do risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{ou < 0,001, eu ^{2 = 45,5%). associação significativa também foi encontrada em caucasianos, asiáticos e índios (P caucasianos = 0,010; P asiáticos = 0,003; P índios = 0,017). Após o ajuste para outros fatores de confusão, G STT1
nula genótipo também foi significativamente associada com maior risco de câncer gástrico (Random efeito OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ou < 0,001 , I 2 = 48,1%). Portanto, a meta-análise fornece fortes evidências para a associação significativa entre o GSTT1
genótipo nulo e aumento do risco de câncer gástrico.}}

produtos endógenos e fatores ambientais pode resultar na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e de metabólitos nitrogenados causando lesão celular e instabilidade genética [64], [65]. As GSTs são o mais importante da família de isoenzimas de fase II conhecidos para desintoxicar uma variedade de compostos electrofílicos, incluindo agentes cancerígenos, drogas quimioterapêuticas, toxinas ambientais, e produtos de ADN gerados por reactivo danos espécies de oxigénio às moléculas intracelulares, principalmente pela sua conjugação com glutationa [66] . GSTs desempenham um papel importante na antimutagen celular e mecanismos de defesa antioxidante, e estas enzimas podem regulam vias que impedem danos causados ​​por vários agentes cancerígenos. GSTs provaram ser envolvido nas desintoxicantes vários agentes cancerígenos e podem desempenhar um papel importante na carcinogénese do cancro [66]. Estas enzimas também desempenham um papel crucial na protecção de ADN de danos oxidativos por ROS [66]. Portanto, os polimorfismos em gene GSTT1 Como pode faz com que a disfunção de GSTs e resultar em menos proteção do DNA de danos causados ​​por ROS [8]. O genótipo nulo do gene GSTT1
pode causar a completa ausência de GST atividade de enzimas, o que pode aumentar a susceptibilidade do hospedeiro a danos no DNA e alguns tipos de câncer. Assim, há evidências bioquímicas óbvia para a relação de GSTT1
polimorfismo com o risco de câncer [8].

Hoje em dia, um grande número de estudos têm sido publicados para avaliar a associação entre o GSTT1
genótipo e os riscos de alguns tipos de câncer nulo. Atualmente, GSTT1
genótipo nulo tem sido comprovada para ser associado com riscos de alguns tipos de câncer, como câncer de pulmão e carcinoma hepatocelular [67], [68]. As associações significativas sugerem ainda que GSTT1
genótipo nulo pode afetar a suscetibilidade individual para doenças malignas comuns, e tem um papel importante na carcinogênese de alguns cancros.

Uma meta-análise em 2010 foi realizada para avaliar a associação entre o genótipo nulo GSTT1 e risco de câncer gástrico, incluindo trinta e seis estudos com 4.357 casos de câncer gástrico e 9.796 controles [69]. A meta-análise anterior concluiu que o polimorfismo do gene GSTT1 pode não ser associado com aumento do risco de câncer gástrico entre os europeus, americanos e asiáticos, e foram necessários mais estudos de larga escala com base no mesmo grupo racial [69]. No presente meta-análise, foi realizada uma busca na literatura atualizada e incluiu 12 novos estudos, eo tamanho total da amostra (24, 440 indivíduos) foi quase duas vezes de que a partir da meta-análise anterior. Para o melhor nosso conhecimento, a nossa meta-análise é a maior meta-análise da associação entre o GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. Portanto, em comparação com a meta-análise anterior, a presente meta-análise tem maior poder estatístico e pode fornecer uma avaliação mais precisa sobre a associação entre GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico.

algumas limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, houve alguma heterogeneidade, tanto na meta-análise do total de 48 estudos e análises do subgrupo por etnia. As diferenças em relação aos critérios de seleção de casos e controles, as variáveis ​​de confusão ajustados, e o resultado etnia na heterogeneidade. Em segundo lugar, a maioria dos estudos na meta-análise foram desenho retrospectivo que poderia sofrer mais risco de viés devido à deficiência metodológica dos estudos retrospectivos. Aqueles que não havia risco óbvio de viés de publicação na presente meta-análise, os riscos de outro potencial viés foram incapazes de ser excluída. Algum viés de classificação incorreta foi possível porque a maioria dos estudos não poderia excluir os casos de câncer gástrico latentes no grupo de controle. Portanto, são necessários mais estudos com desenho prospectivo e baixo risco de outro viés para fornecer uma estimativa mais precisa da associação entre o GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. Finalmente, não poderíamos abordar gene-gene e interações gene-ambiente na associação entre GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. Este último pode ser importante para os genes que codificam proteínas com função de desintoxicação, mas exigiria informações detalhadas sobre exposições a várias substâncias cancerígenas potenciais e os dados a nível individual e seriam mais significativas apenas para exposições comuns que são encontrados para ser fortes fatores de risco para a doença . Assim, mais estudos análises sobre as interações gene-gene e gene-ambiente são necessários.

Em conclusão, a meta-análise fornece fortes evidências para a associação significativa entre GSTT1
genótipo nulo e aumentou risco de câncer gástrico. Além disso, são necessários mais estudos com design bem para avaliar ainda mais as possíveis interações gene-gene e gene-ambiente na associação entre GSTT1
genótipo nulo eo risco de câncer gástrico.

Informações de Suporte
Figura S1. Diagrama de Fluxo
na meta-análise da associação entre o genótipo nulo GSTT1 e risco de câncer gástrico.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos as pessoas que dão apoio técnico e útil discussão do papel

• PLOS ONE: Visualização não invasiva de MicroRNA-16 na chemoresistance de câncer gástrico Usando um Dual Reporter Gene imagem System
• PLOS ONE: um polimorfismo (rs2295080) em mTOR Promotor Região e sua associação com câncer gástrico em um chinês Population