Ploche ONE: pridružení medzi glutatión S-transferáza T1 Null genotypu s rakovinou žalúdka riziko: meta-analýze 48 štúdií

abstraktné

Pozadie

Glutatión S-transferázy (GSTs) sa ukázala byť zapojený do detoxikačný niekoľkých karcinogénov a môže hrať dôležitú úlohu v karcinogenéze rakoviny. Predchádzajúce štúdie o vzťahu medzi Glutation S-transferázy T1 ( GSTT1
) polymorfizmus a žalúdka riziko rakoviny hlásené nepresvedčivé výsledky. Na objasnenie možný vzťah, sme vykonali meta-analýzu oprávnených štúdií.

Metódy

Hľadali sme v PubMed, EMBASE a Wangfang medicína databázy pre štúdií hodnotiacich súvislosť medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny. Zdieľaná pomer šancí (OR) a jeho 95% interval spoľahlivosti (95% CI) bola vypočítaná pre posúdenie pevnosti spojenia. Celkom 48 štúdií s celkom 24,440 osôb bolo nakoniec nárok na meta-analýzy.

Výsledky

Celkovo GSTT1
null genotyp bol významne spojené so zvýšeným rizikom rakovina žalúdka (Random efekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, p _{OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Významná súvislosť bola tiež nájdená v belochov, Asijcové východu, a Indy (P belochov = 0,010; P Východoasijci = 0,003; P Indiáni = 0,017). Po zohľadnení ďalších mätúcich premenných, G STT1
null genotyp bol tiež významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, p OR < 0,001 , i 2 = 48,1%).}}

Záver

meta-analýza poskytuje silný dôkaz pre významnú súvislosť medzi GSTT1
null genotyp a zvýšené riziko žalúdočných rakovina

Citácia :. Ma W, L Zhuang, Han B, B Tang (2013) Združenie medzi glutatión s-transferáza T1 Null genotypu s rakovinou žalúdka riziko: meta-analýze 48 štúdií. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10,1371 /journal.pone.0060833

Strih: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile

prijatá: 02.12.2012; Prijaté: 03.03.2013; Uverejnené: 09.04.2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Títo autori nemajú žiadnu podporu ani finančné prostriedky hlásiť

Konflikt záujmov :. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

žalúdka rakovina je druhou najčastejšou príčinou rakoviny. úmrtí na celom svete a globálne záťaž rakoviny žalúdka stále stúpa z veľkej časti v ekonomicky rozvojových krajinách [1], [2]. Aj keď existuje mnoho úspechov v liečbe rakoviny žalúdka, pokiaľ ide o kombinovanej terapie, nové protinádorová činidlá a osobné liečbou, prežitie pacientov s karcinómom žalúdka sú stále nedostatočné, [3], [4]. V súčasnej dobe je zásah prevencia je považovaný za najlepšiu možnosť, aby obmedzili vysoký menovitý žalúdočné úmrtnosti na rakovinu. Účinnej stratégie prevencie by mala vychádzať z konkrétnych rizikových profilov rakoviny žalúdka, vrátane Helicobacter pylori, faktory životného prostredia a hostiteľ genetickými polymorfizmy [2]. Navyše genetická náchylnosť k rakovine žalúdka bol výskum zameranie, a identifikácia rizikových faktorov rakoviny žalúdka sú pre nás dôležité, aby pochopili biológiu žalúdočné karcinogenéze a rozvíjať niektoré účinné zásahy. Glutatión S-transferázy (GSTs) sa ukázala byť zapojený do niekoľkých detoxikačný karcinogénov a môže hrať dôležitú úlohu v karcinogenéze rakoviny [5] - [7]. Theta trieda GSTs je kódovaný glutatión S-transferáza (T1 GSTT1
) gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 22 (22q11.23) a homozygotná delécie (null genotyp) z GSTT1
génu spôsobuje kompletnú absencia GST enzýmov aktivitu [8]. Predchádzajúce štúdie o vzťahu medzi glutatión S-transferáza (T1) GSTT1 polymorfizmu a rizikom rakoviny žalúdka označená nepresvedčivé výsledky [9] - [48]. Na objasnenie možný vzťah, sme vykonali meta-analýzu oprávnených štúdií hľadaním troch elektronických databáz.

metódami

Identifikácia oprávnených štúdií

Hľadali sme v PubMed, EMBASE a Wangfang medicína databázy pre štúdií hodnotiacich spojitosť medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny. Stratégia literatúra používa kľúčové slová: ( '' glutatión S-transferázu T1 '', '' GSTT1
'' alebo '' GSTT
'') a ( '' rakovina žalúdka " ',' 'rakovina žalúdka "", "" rakovina žalúdka "" alebo "" rakovina žalúdka' '). Odkazy na vyhľadaných článkov bola tiež ručne prehľadávať zároveň určiť ďalšie publikované články. Odkazy na oprávnených štúdií a príslušných recenzie boli tiež skontrolovať iné literatúre nie sú indexované do bežných databáz. Nebolo obmedzenia jazyk sa v tejto meta-analýzy. Kritériá pre zaradenie uznateľných štúdií: (1) case-control štúdie; (2) V prípadoch išlo o pacientov s histopathologicaly ukázalo rakovinu žalúdka; (3) Kontroly boli rakovinou žalúdka bez fyzickej osoby; (4) Oznámené frekvencia GSTT1 polymorfizmus v oboch prípadoch a ovládacích prvkov, pričom pomer šancí (OR) a jeho 95% interval spoľahlivosti (95% CI) združenia medzi GSTT1
null genotypom a žalúdka riziko rakoviny. Štúdie zamerané na rodinu a štúdie, ktoré obsahujú prekrývajúce sa údaje boli všetky vyradené.

Data Extraction

Príslušné údaje boli získané zo všetkých oprávnených štúdie nezávisle na sebe dvoma recenzentov, a nezhody boli urovnané diskusie a konsenzu medzi všetkými recenzentmi. Hlavné údaje získané z oprávnených štúdií: prvý autor, rok vydania, krajina, etnika, charakteristika prípadov, charakteristika ovládacích prvkov, celkové počty prípadov a kontrol, genotyp frekvencia GSTT1 polymorfizmus, upravený premenné, a upravené NR a zodpovedajúce 95% SNS. Rôznych etník boli rozdelení predovšetkým ako belochmi, Ázijci východu, Indiánov, Afričanov a Mixed. Ak štúdie nespresnila etnika, alebo ak to nebolo možné oddeliť účastníkmi v súlade s takou fenotypu, skupina bola označená za "" zmiešanú ''. U štúdií, vrátane predmetov z rôznych etnických skupinách, údaje boli zhromaždené oddelene kedykoľvek je to možné a uznaná ako nezávislá štúdia.

Quality Assessment

Kvalita oprávnených štúdií v tejto meta-analýzy bola hodnotená pomocou Newcastle Ottawa stupnice (NOS) podľa odporúčania nerandomizovanej štúdie metód pracovnej skupiny Cochrane. Tento nástroj bol vyvinutý s cieľom posúdiť kvalitu nerandomizovanej štúdie, konkrétne kohorta a case-control štúdie [49]. Táto stupnica ocenenie maximálne deviatich hviezd na každej štúdie: štyri hviezdy pre adekvátne výber prípadov a kontrol, dve hviezdy pre porovnateľnosť prípadov a kontrol na základe návrhu a analýze, a tri hviezdy pre adekvátne zistenie expozície v oboch prípadoch a kontrolných skupín. S ohľadom na variabilitu v kvalite oprávnených štúdií nájsť na našom počiatočnom vyhľadávanie v literatúre, sme uvažovali štúdií, ktoré spĺňali 5 alebo viac kritérií NOS ako vysoko kvalitné.

štatistických metód

Sila združenia medzi GSTT1
null genotyp a rakovina žalúdka riziká bola hodnotená na základe výpočtu zdieľaná alebo s jeho zodpovedajúci 95% interval spoľahlivosti, a význam zdieľaná OR bola stanovená z-testu. Aby bolo možné posúdiť heterogénnosť medzi zahrnutých štúdií presnejšie, ako test chi-square na báze Q štatistický (Cochran je Q štatistický) na preverenie heterogenity a ja ^{2 štatistický kvantifikovať podiel na celkovom zmenám v dôsledku heterogenity bola vypočítaná [50], [51]. Ak zrejmé, heterogenita existovala medzi týmito zahrnutých štúdií (P _{Q &štatistických 0,05), bol použitý model náhodný efekt (DerSimonian a Laird metóda) združovať výsledky [52]. Keď už nebolo zrejmé, heterogenita existovala medzi týmito zahrnutých štúdií (P Q &štatistických 0,05), bol použitý model s pevnou efekt (Mantel-Haenszelova metóda) združovať výsledky [53]. Analýzy podskupín boli vykonané podľa etnického pôvodu, nastaveného stavu odhadov a kvality štúdia. Druhy etnického pôvodu boli definované predovšetkým ako belochmi, Ázijci východu a Indov. Publikácia zaujatosť bola skúmaná s lievikom pozemku a jeho asymetria navrhol riziko publikačného skreslenia. Asymetria lievika pozemkov sa ďalej stanovil obom Begg testu a Egger je lineárna regresná testu [54], [55]. Všetky štatistické testy pre tento meta-analýzy boli vykonané s state (verzia 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). Hodnota AP menej ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významné, a všetky hodnoty P boli obojstranný.}}

Výsledky

Štúdium Selection a oprávnenými Štúdia

Tam bolo 107 príslušné súhrny označená hľadajú slová, a 48 štúdie boli po starostlivom preskúmaní abstraktov jednak vylúčený, odchádzajúci 59 štúdií pre úplné preskúmanie vydanie (obr S1). Z týchto 59 štúdií, 11 štúdie boli vylúčení (5 pre uloženie dát, ktorý sa prekrýva, 2 pre názorov, 2 lebo bez dostatočných dát a 2 pre on GSTM1 polymorfizmus). Z tohto dôvodu boli v konečnom dôsledku nárok na meta-analýz celkom 48 štúdií s celkom 24,440 osôb [9] - [48], [56] - [63]. Hlavné charakteristiky týchto 48 štúdií boli prezentované v tabuľke 1 (tabuľka 1). Tam bolo 25 štúdií z Ázijci východu [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] [38], [44], [48], [56] - [63], 16 z nich od belochov [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 z Indov [24], [41], [42], [45], [46], a ľavá dva od ostatných zásob [18], [40]. Tam bolo 18 štúdií podávanie správ nastavenej NR a 5 nahlásenie NR upravená pre infekcie H. pylori (Tabuľka 1). Multiplex-polymerázová reťazová reakcia (multiplexové PCR-) bol najbežnejší spôsob genotyp GSTT1 polymorfizmu (Tabuľka 1). Podľa stupnice NOS, tam bolo 43 štúdií s vysokou kvalitou a 5 s nízkou kvalitou (Tabuľka 1).

Meta-analýza

Tam bola nejaká rôznorodosť medzi tými 48 štúdií (I ^{2 = 45,5%, P _{Q štatistika a 0,001), tak model random-efekt (DerSimonian a Laird metóda) bola použitá pre spájajú výsledky (tabuľka 2). Celkovo možno povedať, GSTT1
null genotyp bol významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,23, 95% CI 1.13-1.35, P OR < 0,001) (obrázok 1, tabuľka 2 ). V analýze podskupín podľa etnického pôvodu (belochov, Asijcové východu, Afričania a indiáni), tam bol významná spojitosť medzi GSTT1
null genotyp a zvýšené riziko rakoviny žalúdka u belochov (Random-efektom OR = 1,30, 95 % CI 1,06-1,59, p OR = 0,010), Asijcové východu (Random efekt OR = 1,16, 95% CI 05 /1-29 /01, P OR = 0,003) a Indovia (Fixed-efekt OR = 1,37 , 95% CI 1,06 až 1,77, P OR = 0,017) (tabuľka 2). V analýze podskupín štúdií s vysokou kvalitou, tam bol zrejmý vzťah medzi GSTT1
null genotyp a zvýšené riziko vzniku rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, p OR. < 0,001) (tabuľka 2)}}

Po očistení o ďalších mätúcich premenných, G STT1
null genotyp bol ešte významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,43 , 95% CI 1,20-1,71, p _{OR < 0,001, I ^{2 = 48,1%) (obrázok 2, tabuľka 2). Meta-analýza najvzdialenejších regiónov upravených pre infekciu H. pylori tiež vykázali významnú súvislosť medzi GSTT1
null genotypom a zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, p = 0,006) (tabuľka 2).}}

publikácia Bias

V meta-analýze celkom 48 štúdií, tvar lievika pozemku neodhalilo žiadne dôkazy o zrejmé asymetria (obrázok 3). Okrem toho, ako testy Begg a Egger testu za predpokladu, štatistické dôkazy pre symetriu lievika pozemku (P _{Begg = 0,333; P Egger = 0,145). Z tohto dôvodu nebolo jasné riziko publikačného skreslenie je v súčasnej meta-analýzy.}

Diskusia

Predchádzajúce štúdie o vzťahu medzi GSTT1
polymorfizmus a žalúdka riziko rakoviny hlásené nepresvedčivé výsledky. Na objasnenie možný vzťah, sme vykonali meta-analýzu celkom 48 štúdií s 24,440 jedincov [9] - [48], [56] - [63]. Celkovo možno povedať, GSTT1
null genotyp bol významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,23, 95% CI 1.13-1.35, P _{OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Významná súvislosť bola tiež nájdená v belochov, Asijcové východu, a Indy (P belochov = 0,010; P Východoasijci = 0,003; P Indiáni = 0,017). Po zohľadnení ďalších mätúcich premenných, G STT1
null genotyp bol tiež významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (Random-efektom OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, p OR < 0,001 , Aj 2 = 48,1%). Preto je meta-analýz silný dôkaz pre významnú asociáciu medzi GSTT1
null genotyp a zvýšené riziko rakoviny žalúdka.}}

endogénne produkty a faktory životného prostredia môže mať za následok produkciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a dusíka metabolity, ktoré spôsobujú poškodenie buniek a genetická nestabilita [64], [65]. GSTs sú najdôležitejšie rodina izoenzýmov fázy II je známe, že detoxikáciu rôznych elektrofilní látok, vrátane karcinogénnych látok, chemoterapeutických liekov, toxínov v oblasti životného prostredia, a DNA produktov vytvorených reaktívnych kyslíkových druhov poškodenia intracelulárnych molekúl, predovšetkým tým, že konjugácia s glutatiónom [66] , GSTs hrajú významnú úlohu v bunkovej antimutagen a antioxidačných obranných mechanizmov, a tieto enzýmy môžu regulovať dráhy, ktoré zabraňujú poškodeniu z niekoľkých karcinogény. GSTs sa ukázala byť zapojený do niekoľkých detoxikačný karcinogénov a môže hrať dôležitú úlohu v karcinogenéze rakoviny [66]. Tieto enzýmy tiež zohrávať kľúčovú úlohu v ochrane DNA pred oxidačným poškodením ROS [66]. Preto sú polymorfizmy v GSTT1
gén spôsobuje dysfunkciu GSTs a mať za následok menšiu ochranu DNA z škody spôsobenej ROS [8]. Nulový genotyp GSTT1
génu môže spôsobiť úplnú absenciu GST enzýmov aktivitu, čo môže zvýšiť náchylnosť hostiteľa k poškodeniu DNA a niektorých druhov rakoviny. Preto je zrejmé, biochemické dôkazy o vzťahu GSTT1
polymorfizmus s rizikom rakoviny [8].

V súčasnej dobe veľké množstvo štúdií, ktoré boli zverejnené, aby posúdila súvislosť medzi GSTT1
null genotyp a riziká niektorých druhov rakoviny. V súčasnej dobe, GSTT1
null genotyp bolo preukázané, že sú spojené s rizikom niektorých typov rakoviny, ako je rakovina pľúc a hepatocelulárneho karcinómu [67], [68]. Medzi významné asociácie ďalej naznačujú, že GSTT1
null genotyp môže mať vplyv na individuálnu citlivosť na bežných nádorových ochorení, a má dôležitú úlohu v karcinogenéze niektorých druhov rakoviny.

A meta-analýza V roku 2010 bola vykonaná, aby posúdila súvislosť medzi GSTT1 null genotypu a rizikom rakoviny žalúdka tým, že zahŕňa tridsaťšesť štúdie s 4,357 žalúdočných prípadov rakoviny a 9,796 kontrol [69]. Predchádzajúce meta-analýza viedla k záveru, že génový polymorfizmus GSTT1 nemusí byť spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka medzi Európanmi, Američanov a Ázijci východu a bolo potrebné ďalšie rozsiahle štúdie založené na rovnakej rasovej skupiny [69]. V súčasnej meta-analýzu sme vykonali aktualizovaný literárne rešerše a zahŕňala 12 nových štúdií, a celková veľkosť vzorky (24, 440 jednotlivcov) bol takmer dva časy, ktoré z predchádzajúcej metaanalýzy. Na najlepšie naše znalosti, naša meta-analýza je najväčší meta-analýzu vzťahu medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny. Preto v porovnaní s predchádzajúcim meta-analýzy, súčasný meta-analýzy má väčšiu štatistickú a môže poskytnúť presnejšie posúdenie na spojenie medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny.

niektoré obmedzenia tejto štúdie by mali byť uznané. Po prvé, tam bol nejaký heterogenita v oboch meta-analýz celkom 48 štúdií a analýz podskupín podľa etnického pôvodu. Rozdiely z výberových kritériách prípady alebo kontrol, upravené miasť premenné a výsledok etník v rôznorodosti. Po druhé, väčšina štúdií v meta-analýzy boli retrospektívnej konštrukcie, ktoré by mohli utrpieť väčšie riziko vychýlenie vzhľadom k metodickej nedostatku retrospektívnych štúdií. Tie, ktoré nebolo jasné riziko publikačného skreslenie je v súčasnej meta-analýzy rizika iného možného skreslenia neboli schopné vylúčiť. Niektoré Zlá klasifikácie bias bolo možné, pretože väčšina štúdií nemôže vylúčiť skryté prípadov rakoviny žalúdka v kontrolnej skupine. Je preto potrebné viac štúdií s potenciálnymi dizajnu a nízke riziko iných predsudkov poskytnúť presnejší odhad vzťahu medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny. Nakoniec sme nemohli riešiť gén-gén a gén-environmentálnych interakcií vo vzťahu medzi GSTT1
null genotyp a žalúdka riziko rakoviny. Druhý príklad môže byť dôležitý pre gény, ktoré kódujú proteíny s detoxikačné funkcií, ale vyžadoval by podrobnejšie informácie o expozícii rôznych potenciálnych karcinogénov a dát na individuálnej úrovni a by bolo nanajvýš má význam len pre bežné expozícií, ktoré boli uznané ako silné rizikové faktory pre choroby , Teda ďalšie štúdie analyzuje na gén-gén a gén-environmentálnych interakcií s sú potrebné.

Na záver meta-analýza poskytuje silný dôkaz o významnú súvislosť medzi GSTT1
null genotyp a zvýšená riziko rakoviny žalúdka. Okrem toho je potrebné viac štúdií s dobre dizajnu k ďalšiemu posúdenie možných gén-gén a gén-environmentálne interakcie v asociácii medzi GSTT1
null genotypom a žalúdka rizika rakoviny.

podporné informácie
Obrázok S1. diagram
Flow v meta-analýzu vzťahu medzi GSTT1 null genotypom a žalúdočné riziko rakoviny.
doi :. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Poďakovanie

Ďakujeme všetkým ľuďom, ktorí dávajú technickú podporu a užitočnú diskusiu papiera

• Ploche ONE: Neinvazívne Vizualizácia mikroRNA-16 v chemorezistence na žalúdočné rakovinu použitie duálneho referenčného génu Imaging System
• Ploche ONE: polymorfizmus (rs2295080) v mTOR Promoter regióne a jeho asociácie s rakoviny žalúdka v čínskej Population