PLOS ONE: Föreningen mellan glutation S-transferas T1 Null genotyp och Gastric Cancer Risk: en metaanalys av 48 Studies

Abstrakt

Bakgrund

glutation S-transferaser (GST: er) har visat att vara inblandade i avgift flera cancerframkallande och kan spela en viktig roll i karcinogenes av cancer. Tidigare studier om sambandet mellan glutation S-transferas T1 ( GSTT1
) polymorfism och gastric cancerrisken rapporterade osäkra resultat. För att tydliggöra eventuella anslutning, genomförde vi en metaanalys av stödberättigade studier.

Metoder

Vi sökte i Pubmed, Embase och Wangfang medicin databaser för studier bedöma sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Den sammanslagna odds ratio (OR) och dess 95% konfidensintervall (95% CI) beräknades för att bedöma styrkan i föreningen. Totalt 48 studier med sammanlagt 24,440 individer i slutändan är berättigade till meta-analys.

Resultat

Sammantaget GSTT1
null genotyp var signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{ELLER < 0,001, jag ^{2 = 45,5%). Signifikant samband konstaterades också i kaukasier, östasiater och indianer (P kaukasier = 0,010; p östasiater = 0,003, P indianer = 0,017). Efter justering för andra störande variabler, G STT1
null genotyp var också signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ELLER < 0,001 jag 2 = 48,1%).}}

Slutsats

meta-analysen ger starka bevis för signifikant samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magsäcks cancer

Citation. Ma W, Zhuang L, Han B, Tang B (2013) Föreningen mellan glutation S-transferas T1 Null genotyp och Gastric cancer Risk: en metaanalys av 48 studier. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10.1371 /journal.pone.0060833

Redaktör: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Chile

Mottagna: 2 december 2012, Accepteras: 3 mars 2013, Publicerad: 9 april 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Dessa författare har inget stöd eller finansiering för att rapportera

konkurrerande intressen:. författarna har deklarerat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Gastric cancer är den näst vanligaste orsaken till cancer. död över hela världen, och den globala bördan av magcancer fortsätter att öka i hög grad i ekonomiskt utvecklingsländer [1], [2]. Även om det finns många framgångar vid behandling av magsäckscancer när det gäller den kombinerade terapin, nya antitumörmedel och personliga behandlingar de är fortfarande dålig överlevnad gastric cancerpatienter [3], [4]. För närvarande är förebyggande insatser anses vara det bästa alternativet för att minska hög nominell av magcancer dödligheten. Effektiva förebyggande strategier bör baseras på särskilda riskprofiler magcancer, inklusive Helicobacter pylori, miljöfaktorer, och värd genetisk polymorfism [2]. Dessutom har genetisk känslighet för magcancer varit en forskningsinriktning, och identifiering av riskfaktorer för magsäckscancer är viktigt för oss att förstå biologi gastric cancer och utveckla några effektiva åtgärder. Glutation-S-transferaser (GST: er) har visat sig vara inblandade i avgift flera cancerframkallande och kan spela en viktig roll i karcinogenes av cancer [5] - [7]. Theta klass GST kodas av glutation-S-transferas T1 ( GSTT1
) genen belägen på den långa armen av kromosom 22 (22q11.23), och den homozygota deletionen (null genotyp) av GSTT1
gen orsakar fullständig frånvaro av GST enzymerna aktivitet [8]. Tidigare studier om sambandet mellan glutation S-transferas T1 (GSTT1) polymorfism och gastric cancerrisken rapporterade osäkra resultat [9] - [48]. För att tydliggöra eventuella anslutning, genomförde vi en meta-analys av de stödberättigade studier genom att söka tre elektroniska databaser.

Metoder

identifieringen av stödberättigade studier

Vi sökte i Pubmed, EMBASE och Wangfang medicin databaser för studier bedöma sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Litteraturen strategi som används följande nyckelord: ( '' glutation S-transferas T1 '', '' GSTT1
'' eller '' GSTT
'') och ( '' magcancer " ',' 'magcancer' ',' 'magcancer' 'eller' 'magen cancer' '). Hänvisningar till de hämtade artiklar också hand sökt samtidigt att identifiera ytterligare publicerade artiklar. Hänvisningar till berättigade undersökningar och relevanta kommentarer kontrolleras även för annan litteratur inte indexeras i gemensamma databaser. Det fanns inget språk begränsning tillämpas i detta metaanalys. Kriterierna för stödberättigande studier inklusionskriterier var enligt följande: (1) Fall-kontrollstudie; (2) De fall var patienter med histopathologicaly visat magcancer; (3) Kontrollerna var magcancer fria individer; (4) Rapporterade frekvenser GSTT1 polymorfism i båda fallen och kontrollerna eller oddskvoten (OR) och dess 95% konfidensintervall (95% CI) av sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Familjebaserade studier och studier med överlappande uppgifter var alla uteslutna.

Dataextrahera

Relevanta data extraheras från alla berättigade studier oberoende av två granskare, och meningsskiljaktigheter löstes av diskussion och konsensus bland alla användare. De viktigaste uppgifter som hämtas från de stödberättigade studierna var enligt följande: den första författare, utgivningsår, land, etnicitet, egenskaper fall egenskaper kontroller, totalt antal fall och kontroller, genotyp frekvensen av GSTT1 polymorfism, justerade variabler, och justerade yttersta randområdena och motsvarande 95% KI. Olika etniska huvudsakligen kategoriseras som kaukasier, östasiater, indianer, afrikaner och blandade. Om en studie inte ange etnicitet eller om det inte var möjligt att skilja deltagare i enlighet med en sådan fenotyp, var gruppen kallas "" blandade ". För studier med frågor av olika etniska populationer, var data som samlas in separat när det är möjligt och redovisas som en oberoende studie.

kvalitetsbedömning

Kvaliteten på berättigade undersökningar i nuvarande metaanalys bedömdes med hjälp av Newcastle Ottawa skala (NOS) som rekommenderas av Cochrane icke-randomiserade studier Metoder arbetsgrupp. Detta instrument har utvecklats för att bedöma kvaliteten på icke-randomiserade studier, särskilt kohort och fall-kontrollstudier [49]. Denna skala utmärkelser högst nio stjärnor till varje studie: fyra stjärnor för lämpligt urval av fall och kontroller, två stjärnor för jämförbara fall och kontroller på grundval av design och analys, och tre stjärnor för adekvat konstaterande av exponeringen i både fallet och kontrollgrupper. Med tanke på variationen i kvaliteten på berättigade undersökningar finns på vår initiala litteratursökning, ansåg vi studier som mötte fem eller fler av NOS kriterier som hög kvalitet.

Statistiska metoder

Styrkan av föreningen mellan GSTT1
null genotyp och magcancer risk bedömdes genom att beräkna det sammanslagna eller med dess motsvarande 95% CI, och betydelsen av den sammanslagna ELLER bestämdes av Z-test. För att bedöma heterogenitet bland de inkluderade studierna mer exakt, både chi-baserade Q statistik test (Cochran Q statistik) för att testa för heterogenitet och jag ^{2 statistik för att kvantifiera hur stor andel av den totala variationen på grund av heterogenitet beräknades [50], [51]. Om uppenbara heterogenitet fanns bland de inkluderade studierna (P _{Q statistik < 0,05), var slumpeffektmodell (DerSimonian och Laird metod) som används för att samla resultaten [52]. När det fanns inga uppenbara heterogenitet fanns bland de inkluderade studierna (P Q statistik > 0,05), var den fasta effektmodell (Mantel-Haenszel metod) som används för att samla resultaten [53]. Subgruppsanalyser utfördes av etnicitet, den justerade status beräkningar och kvaliteten på studierna. Den typ av etnicitet huvudsakligen definieras som kaukasier, östasiater och indianer. Publication bias undersöktes med tratten tomten och dess asymmetri föreslog risk för publikationsbias. Asymmetrin tratt tomter utvärderades ytterligare av både Begg test och Egger linjära regressionstest [54], [55]. Alla statistiska test för meta-analys utfördes med STATA (version 11.0, Stata Corporation, College Station, TX). AP värde mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikant, och alla P-värden var dubbelsidiga.}}

Resultat

Studier Urval och egenskaper Berättigade Studier

Det fanns 107 relevanta abstracts som identifierats av de som söker ord, och 48 studier först uteslutas efter noggrann genomgång av de sammanfattningar, lämnar 59 studier för full publicering översyn (Figur S1). Av dessa 59 studier, var 11 studier uteslutits (5 för att innehålla överlappande uppgifter, 2 omdömen, två för utan tillräckliga uppgifter, och två för den GSTM1 polymorfism). Därför totalt 48 studier med sammanlagt 24,440 individer i slutändan rätt till metaanalys [9] - [48], [56] - [63]. De viktigaste egenskaperna för dessa 48 studier presenteras i tabell 1 (tabell 1). Det fanns 25 studier från östasiater [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] [38], [44], [48], [56] - [63], 16 de från kaukasier [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 från indianer [24], [41], [42], [45], [46], och den vänstra två från andra populationer [18], [40]. Det fanns 18 studier som rapporterar de justerade yttersta randområdena, och 5 rapporterar de yttersta randområdena justerat för H. pylori-infektion (tabell 1). Multiplex-polymeraskedjereaktion (multiplex-PCR) var den vanligaste genotypen metod för GSTT1 polymorfism (tabell 1). Enligt NOS skala fanns 43 studier med hög kvalitet, och 5 med låg kvalitet (tabell 1).

Metaanalys

Det fanns vissa heterogenitet bland de 48 studier (I ^{2 = 45,5%; P _{Q statistik < 0,001), vilket slumpeffektmodell (DerSimonian och Laird metod) användes för att samla resultaten (tabell 2). Sammantaget GSTT1
null genotyp var signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P ELLER < 0,001) (Figur 1, Tabell 2 ). I subgruppsanalyser av etnicitet (kaukasier, östasiater, afrikaner och indianer), fanns en signifikant samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magcancer i kaukasier (Random-effekt OR = 1,30, 95 % CI 1,06-1,59, P ELLER = 0,010), östasiater (Random-effekt OR = 1,16, 95% CI 1,05-1,29, P ELLER = 0,003), och indianer (fast effekt OR = 1,37 , 95% CI 1,06-1,77, P OR = 0,017) (tabell 2). I subgruppsanalys av studier med hög kvalitet, det var ett självklart samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, P OR. < 0,001) (tabell 2) Review}}

efter justering för andra störande variabler, G STT1
null genotyp fortfarande signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,43 95% CI 1,20-1,71, P _{ELLER < 0,001, jag ^{2 = 48,1%) (Figur 2, Tabell 2). Meta-analys av de yttersta randområdena justerat för H. pylori-infektion visade också en signifikant samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magcancer (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, P = 0,006) (Tabell 2).}}

publikationsbias

i metaanalys av totalt 48 studier, formen på tratten tomten inte visat några tecken på uppenbar asymmetri (Figur 3). Dessutom har både den Begg test och Egger test förutsatt statistiska bevis för symmetrin i tratten tomten (P _{Begg = 0,333; P Egger = 0,145). Därför fanns det ingen uppenbar risk för publikationsbias i detta metaanalys.}

Diskussion

Tidigare studier om sambandet mellan GSTT1
polymorfism och gastric cancerrisk rapporterade ofullständiga resultat. För att tydliggöra eventuella anslutning, genomförde vi en metaanalys av totalt 48 studier med 24,440 personer [9] - [48], [56] - [63]. Sammantaget GSTT1
null genotyp var signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{ELLER < 0,001, jag ^{2 = 45,5%). Signifikant samband konstaterades också i kaukasier, östasiater och indianer (P kaukasier = 0,010; p östasiater = 0,003, P indianer = 0,017). Efter justering för andra störande variabler, G STT1
null genotyp var också signifikant associerade med ökad risk för magcancer (Random-effekt OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ELLER < 0,001 jag 2 = 48,1%). Därför ger metaanalys starka bevis för signifikant samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magcancer.}}

Endogenous produkter och miljöfaktorer kan leda till produktion av reaktiva syreradikaler (ROS) och kväve metaboliter orsakar cellskada och genetisk instabilitet [64], [65]. GST är den viktigaste familjen av fas II isoenzymer är kända för att avgifta en mängd elektro föreningar, däribland carcinogener, kemoterapeutiska läkemedel, miljögifter och DNA-produkter som genereras av reaktiva syreradikaler skada på intracellulära molekyler, främst genom att konjugera dem med glutation [66] . GST: er spelar en viktig roll i cellulär antimutagen och antioxidant försvarsmekanismer, och dessa enzymer kan reglera vägar som förhindrar skador från flera cancerframkallande ämnen. GST har visat sig vara inblandade i avgift flera cancerframkallande och kan spela en viktig roll i karcinogenes av cancer [66]. Dessa enzymer spelar också en avgörande roll i skydd av DNA från oxidativ skada genom ROS [66]. Därför polymorfism i GSTT1
gen kan orsakar dysfunktion av GST och leda till sämre skydd av DNA från skador orsakade av ROS [8]. Noll genotyp GSTT1
gen kan orsaka fullständig avsaknad av GST enzymer aktivitet, vilket kan öka värdens känslighet för DNA-skada och vissa cancerformer. Det finns således uppenbart biokemiska bevis för förhållandet mellan GSTT1
polymorfism med cancerrisk [8].

Numera har ett stort antal studier publicerats för att utvärdera sambandet mellan GSTT1
null genotyp och risken för cancer. För närvarande, GSTT1
null genotyp har visat sig vara associerade med risk för vissa cancerformer, såsom lungcancer och hepatocellulär cancer [67], [68]. De signifikanta samband tyder vidare att GSTT1
null genotyp kan påverka individuella känslighet för vanliga maligniteter, och har viktiga roller i karcinogenes av vissa cancerformer.

var en metaanalys 2010 utföras för att bedöma sambandet mellan GSTT1 null genotyp och risken för magcancer genom att inkludera trettiosex studier med 4,357 magcancer fall och 9,796 kontroller [69]. Den tidigare metaanalys slutsatsen att GSTT1 genpolymorfism kan inte förknippas med ökad magsäckscancer risk bland européer, amerikaner och östasiater, och mer storskaliga studier baserade på samma rasgrupp behövdes [69]. I det aktuella metaanalys, genomförde vi en uppdaterad litteratursökning och ingår 12 nya studier, och den totala provstorleken (24, 440 personer) var nästan två gånger det från tidigare metaanalys. Så vitt vi vet är vår metaanalys största metaanalys av sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Därför, jämfört med den tidigare metaanalys har föreliggande metaanalys större statistisk styrka och kan ge en mer exakt bedömning av sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken.

vissa begränsningar av denna studie bör erkännas. För det första fanns det vissa heterogenitet i både metaanalys av totalt 48 studier och subgruppsanalyser av etnicitet. Skillnaderna från urvalskriterierna av ärenden eller kontroller, de justerade störande variabler, och etnicitet resultatet i heterogenitet. För det andra, de flesta studier i metaanalysen var retrospektiv konstruktion som skulle kunna drabbas av större risk för partiskhet på grund av den metodologiska brist på retrospektiva studier. De fanns ingen uppenbar risk för publikationsbias i detta metaanalys, riskerna för andra potentiella fördomar kunde uteslutas. Vissa felklassificering partiskhet var möjligt eftersom de flesta studier inte kunde utesluta latent magcancer fall i kontrollgruppen. Därför är fler studier med prospektiv design och låg risk för andra partiskhet behövs för att ge en mer exakt uppskattning av sambandet mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Slutligen, vi kunde inte ta itu med gen-gen och gen-miljö interaktioner i föreningen mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken. Det sistnämnda kan vara viktigt för gener som kodar proteiner med avgiftande funktion, men skulle kräva detaljerad information om exponering för olika potentiella carcinogener och data på individnivå och skulle vara mest meningsfulla endast för vanliga exponeringar som befinns vara starka riskfaktorer för sjukdomen . Således, fler studier analyser på gen-gen och gen-miljö interaktioner behövs.

Sammanfattningsvis ger metaanalys starka bevis för signifikant samband mellan GSTT1
null genotyp och ökad risk för magcancer. Dessutom är fler studier med bra design som behövs för att ytterligare utvärdera möjliga gen-gen och gen-miljö interaktioner i föreningen mellan GSTT1
null genotyp och gastric cancerrisken.

Bakgrundsinformation
Figur S1.
flödesschemat i metaanalys av sambandet mellan GSTT1 null genotyp och gastric cancerrisken.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF) Review

Tack till

Vi tackar alla de människor som ger teknisk support och användbar diskussion av papperet

• PLOS ONE: Noninvasiv Visualisering av MicroRNA-16 i Chemoresistance av gastric cancer med hjälp av en Dual Reporter Gene Imaging System
• PLOS ONE: en polymorfism (rs2295080) i mTOR Promoter Region och dess anslutning med Gastric Cancer i en kinesiska befolkningen