PLoS ONE: associatie tussen Glutathion S-transferase T1 Null Genotype en Gastric Cancer Risk: een meta-analyse van 48 Studies

De abstracte

Achtergrond

glutathion S-transferasen (GST's) hebben bewezen betrokken te raken bij het ontgiften van verschillende kankerverwekkende stoffen en kan een belangrijke rol spelen in de carcinogenese van kanker. Eerdere studies over de associatie tussen glutathion S-transferase T1 ( GSTT1
) polymorfisme en maag risico op kanker gemeld overtuigend resultaat. Om de mogelijke associatie te verduidelijken, voerden we een meta-analyse van in aanmerking komende studies.

Methods

We zochten in de Pubmed, Embase en Wangfang Geneeskunde databases voor onderzoek naar de beoordeling van de associatie tussen GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. De gepoolde odds ratio (OR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) berekend om de sterkte van de associatie beoordelen. Een totaal van 48 studies met een totaal van 24.440 mensen waren uiteindelijk in aanmerking voor meta-analyse.

Resultaten

In het algemeen GSTT1
null genotype was significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Significant verband werd ook gevonden in Kaukasiërs, Oost-Aziaten en Indiërs (P blanken = 0,010; P Oost-Aziaten = 0,003; P Indianen = 0,017). Na correctie voor andere verstorende variabelen, G STT1
null genotype was ook significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P OR < 0,001 , I 2 = 48,1%).}}

Conclusie

de meta-analyse levert een sterk bewijs voor de significant verband tussen GSTT1
null genotype en een verhoogd risico van de maag kanker

Visum:. Ma w, Zhuang L, Han B, B Tang (2013) Vereniging tussen Glutathion S-transferase T1 Null Genotype en Gastric Cancer Risk: een meta-analyse van 48 studies. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10.1371 /journal.pone.0060833

Uitgever: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Chili

​​Ontvangen: 2 december 2012; Aanvaard: 3 maart 2013; Gepubliceerd: 9 april 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker. dood de hele wereld, en de wereldwijde last van maagkanker blijft grotendeels in economisch ontwikkelingslanden te vergroten [1], [2]. Hoewel er vele successen in de behandeling van maagkanker in termen van de gecombineerde therapie, nieuwe anti-tumormiddelen en gepersonaliseerde behandelingen The The overleving maagkanker patiënten nog steeds slecht [3], [4]. Momenteel is de preventieve actie beschouwd als de beste optie om de hoge nominale mortaliteit van maag- kanker. Effectieve preventie strategieën moeten worden op basis van specifieke risicoprofielen van maagkanker, met inbegrip van Helicobacter pylori, omgevingsfactoren, en de gastheer genetische polymorfismen [2]. Bovendien heeft de genetische gevoeligheid voor maagkanker een onderzoek gericht geweest, en identificatie van risicofactoren voor maagkanker zijn belangrijk voor ons om de biologie van maagkanker begrijpen en de ontwikkeling van enkele effectieve interventies. Glutathion S-transferasen (GST's) bleken te zijn betrokken bij het ontgiften verschillende carcinogenen en kunnen een belangrijke rol spelen bij carcinogenese van kanker [5] - [7]. De theta klasse GSTs wordt gecodeerd door het glutathion S-transferase T1 ( GSTT1
) gen op de lange arm van chromosoom 22 (22q11.23) en de homozygote deletie (null genotype) van GSTT1
gen veroorzaakt volledige afwezigheid van GST-enzymen activiteit [8]. Eerdere studies over de associatie tussen glutathion S-transferase T1 (GSTT1) polymorfisme en maag risico op kanker gemeld weinig overtuigende resultaten [9] - [48]. Om de mogelijke associatie te verduidelijken, we voerden een meta-analyse van in aanmerking komende studies door te zoeken drie elektronische databanken.

Methods

Identificatie van in aanmerking komende Studies

We zochten in de Pubmed, Embase en Wangfang Geneeskunde databases voor onderzoek naar de beoordeling van de associatie tussen GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. De literatuur strategie gebruik gemaakt van de volgende trefwoorden: ( '' glutathion S-transferase T1 '', '' GSTT1
'' of '' GSTT
'') en ( '' maagkanker ' ',' 'maagcarcinoom' ',' 'maagkanker' 'of' 'de maag carcinoma' '). De referenties van de gevonden voorwerpen werden ook de hand doorzocht op hetzelfde moment om extra gepubliceerde artikelen te identificeren. De referenties van de in aanmerking komende studies en relevante beoordelingen werden ook gecontroleerd op andere literatuur niet geïndexeerd in gewone databases. Er was geen taal beperkingen voor deze meta-analyse. De opname criteria van in aanmerking komende studies waren als volgt: (1) Case-control studie; (2) De cases waren patiënten met histopathologicaly bleek maagkanker; (3) De controles waren maagkanker-vrije individuen; (4) De gerapporteerde de frequenties van GSTT1 polymorfisme in beide gevallen en controles of de odds ratio (OR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI) van de associatie tussen de GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. Een familie op basis van studies en studies met overlappende gegevens werden al uitgesloten.

Data Extraction

Relevante gegevens werden uit alle in aanmerking komende studies gewonnen onafhankelijk door twee reviewers, en meningsverschillen werden opgelost door discussie en de consensus onder alle beoordelingen. De belangrijkste gegevens uit de in aanmerking komende studies waren als volgt: de eerste auteur, jaar van uitgave, land, etniciteit, de kenmerken van de gevallen, de kenmerken van de controles, het totale aantal gevallen en controles, het genotype frequentie van GSTT1 polymorfisme, aangepaste variabelen en gecorrigeerde OR's en de bijbehorende 95% CI's. Verschillende etnische groepen werden voornamelijk gecategoriseerd als Kaukasiërs, Oost-Aziaten, Indiërs, Afrikanen, en gemengd. Als een studie niet de etniciteit hebt opgegeven of als het niet mogelijk is om de deelnemers te scheiden volgens een dergelijke fenotype was, werd de groep aangeduid als 'gemengd' '. Voor studies met inbegrip van onderwerpen van verschillende etnische bevolkingsgroepen, werden gegevens afzonderlijk waar mogelijk verzameld en erkend als een onafhankelijke studie.

Quality Assessment

Kwaliteit van de in aanmerking komende studies in de huidige meta-analyse werd bepaald met behulp van de Newcastle Ottawa schaal (NOS) zoals aanbevolen door de Cochrane niet-gerandomiseerde studies Methods Working Group. Dit instrument is ontwikkeld om de kwaliteit van nonrandomized studies evalueren, specifiek case-control studies [49] en cohort. Deze schaal kent een maximum van negen sterren op elk onderzoek: vier sterren voor een adequate selectie van de gevallen en controles, twee sterren voor de vergelijkbaarheid van de gevallen en controles aan de hand van het ontwerp en analyse, en drie sterren voor de correcte vaststelling van de blootstelling in zowel de zaak en controlegroepen. Gezien de variabiliteit in de kwaliteit van de in aanmerking komende studies te vinden op onze initiële literatuuronderzoek, hebben wij studies die met 5 of meer van de NOS criteria zoals een hoge kwaliteit.

statistische methoden

De kracht van de vereniging tussen GSTT1
null genotype en maagkanker risico werd bepaald door berekening van de gepoolde OR met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval, en de betekenis van de gepoolde OR werd bepaald door de Z-proef. De heterogeniteit tussen de opgenomen studies grondiger te onderzoeken, zowel de chi-kwadraat gebaseerde Q statistische proef (Cochran Q statistiek) te testen heterogeniteit en I ^{2 statistiek om het aandeel van de totale variatie door heterogeniteit kwantificeren berekend [50], [51]. Als duidelijk heterogeniteit bestond onder hen opgenomen studies (P _{Q statistiek < 0,05), werd de random-effect model (DerSimonian en Laird methode) gebruikt om de resultaten [52] bundelen. Toen er geen duidelijke heterogeniteit bestaat tussen die welke studies (P Q statistiek > 0,05), de vaste-effectmodel (Mantel-Haenszel methode) werd gebruikt om de resultaten [53] bundelen. Subgroep analyses werden uitgevoerd door etniciteit, de aangepaste status van de ramingen, en de kwaliteit van de studies. De soorten van etniciteit werden voornamelijk gedefinieerd als Kaukasiërs, Oost-Aziaten en indianen. Publicatie vooringenomenheid werd onderzocht met de trechter plot en de asymmetrie stelde risico van publicatie vooringenomenheid. De asymmetrie van de trechter plots werd verder bepaald door testen van zowel de Begg en de Egger van lineaire regressie-test [54], [55]. Alle statistische tests voor deze meta-analyse werden uitgevoerd met STATA (versie 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). AP waarde van minder dan 0,05 werd statistisch significant beschouwd, en alle P-waarden waren met twee kanten.}}

Resultaten

Studies Selectie en Kenmerken van de in aanmerking komende Studies

Er waren 107 relevante abstracts geïdentificeerd door te zoeken naar woorden, en 48 studies werden allereerst uitgesloten na zorgvuldige evaluatie van de abstracts, waardoor er 59 studies voor de volledige publicatie beoordeling (figuur S1). Van deze 59 studies werden 11 studies uitgesloten (5 voor het bevatten overlappende gegevens, 2 voor beoordelingen, 2 want zonder adequate gegevens, en 2 voor op GSTM1 polymorfisme). Derhalve in totaal 48 studies met in totaal 24.440 individuen waren uiteindelijk in aanmerking voor meta-analyse [9] - [48], [56] - [63]. De belangrijkste kenmerken van deze 48 studies werden in tabel 1 (tabel 1). Er waren 25 studies uit Oost-Aziaten [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 die KAUKASIËRS [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 van Indianen [24], [41], [42], [45], [46], en de linker twee van de andere populaties [18], [40]. Er waren 18 studies rapporteren van de aangepaste ultraperifere regio's, en 5 het rapporteren van de ultraperifere regio's, gecorrigeerd voor H. pylori-infectie (tabel 1). Multiplex-polymerase ketenreactie (multiplex-PCR) de meest voorkomende genotype Werkwijze GSTT1 polymorfisme (tabel 1). Volgens de NOS schaal, waren er 43 studies met een hoge kwaliteit, en 5 met een lage kwaliteit (tabel 1).

Meta-analyse

Er was wat heterogeniteit onder hen 48 studies (I ^{2 = 45,5%; P _{Q statistiek < 0,001), zodat de random-effect model (DerSimonian en Laird methode) werd gebruikt om de resultaten (Tabel 2) pool. Over het algemeen, GSTT1
null genotype was significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P OR < 0,001) (figuur 1, tabel 2 ). In de subgroep analyses naar etniciteit (blanken, Oost-Aziaten, Afrikanen en Indiërs), was er een significant verband tussen de GSTT1
null genotype en een verhoogd risico op maagkanker bij blanken (Random-effect OR = 1,30, 95 % CI 1,06-1,59, P OR = 0,010), Oost-Aziaten (Random-effect OR = 1,16, 95% CI 1,05-1,29, P OR = 0,003) en Indiërs (Fixed-effect OR = 1,37 , 95% CI 1,06-1,77, P OR = 0,017) (tabel 2). In de subgroep analyse van studies met een hoge kwaliteit, was er een duidelijk verband tussen de GSTT1
null genotype en een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, P OR. < 0,001) (tabel 2)}}

Na correctie voor andere verstorende variabelen, G STT1
null genotype was nog steeds significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,43 , 95% CI 1,20-1,71, P _{OR < 0,001, I ^{2 = 48,1%) (figuur 2, tabel 2). Meta-analyse van de OR's, gecorrigeerd voor H. pylori-infectie toonde ook een significant verband tussen de GSTT1
null genotype en een verhoogd risico op maagkanker (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, p = 0,006) (Tabel 2).}}

Publication Bias

In de meta-analyse van alle 48 studies, de vorm van de trechter plot leverde geen bewijs voor de hand liggende asymmetrie (figuur 3) te onthullen. Daarnaast zijn zowel de test Begg's en test Egger's verstrekte statistische bewijs voor de symmetrie van de trechter perceel (P _{Begg = 0,333; P Egger = 0,145). Daarom was er geen duidelijk gevaar van publicatie bias in de huidige meta-analyse.}

Discussie

Vorige studies over de associatie tussen de GSTT1
polymorfisme en maag risico op kanker gemeld onovertuigend resultaten. Om de mogelijke associatie te verduidelijken, we voerden een meta-analyse van een totaal van 48 studies met 24.440 personen [9] - [48], [56] - [63]. Over het algemeen, GSTT1
null genotype was significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Significant verband werd ook gevonden in Kaukasiërs, Oost-Aziaten en Indiërs (P blanken = 0,010; P Oost-Aziaten = 0,003; P Indianen = 0,017). Na correctie voor andere verstorende variabelen, G STT1
null genotype was ook significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (Random-effect OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P OR < 0,001 , I 2 = 48,1%). Daarom is de meta-analyse sterk bewijs voor de significante associatie tussen GSTT1
null genotype en een verhoogd risico op maagkanker.}}

Endogene producten en omgevingsfactoren kan leiden tot de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en stikstof metabolieten veroorzaken celschade en genetische instabiliteit [64], [65]. GST's zijn de belangrijke familie van fase II isoenzymen bekend van verschillende elektrofiele verbindingen, zoals carcinogenen, chemotherapeutische geneesmiddelen, giftige stoffen, en DNA-producten die door zuurstofradicalen beschadigd intracellulaire moleculen ontgiften, voornamelijk door ze conjugeren met glutathion [66] . GST's spelen een belangrijke rol in de cellulaire antimutagen en antioxidant afweermechanismen en deze enzymen kan routes die schade voorkomen verschillende carcinogenen regelen. GST's bleken te zijn betrokken bij het ontgiften verschillende carcinogenen en kunnen een belangrijke rol spelen bij carcinogenese kanker [66]. Deze enzymen een belangrijke rol spelen bij de bescherming van DNA tegen oxidatieve schade door ROS [66]. Daarom is de polymorfismen in GSTT1
gen veroorzaakt het disfunctioneren van GST's en resulteren in minder bescherming van DNA tegen schade veroorzaakt door ROS [8]. De null genotype van GSTT1
gen kan volledig afwezig GST veroorzaken enzymen activiteit, waardoor de gevoeligheid van de gastheer kan oplopen tot DNA beschadiging en bepaalde kankers. Er is dus voor de hand liggende biochemisch bewijs voor de relatie van de GSTT1
polymorfisme met risico op kanker [8].

Tegenwoordig hebben een groot aantal studies verschenen aan de vereniging te beoordelen tussen de GSTT1
null genotype en risico's van bepaalde kankers. Momenteel GSTT1
null genotype werd aangetoond geassocieerd te worden met de risico's van bepaalde kankers, zoals longkanker en hepatocellulair carcinoom [67], [68]. De significante associaties suggereren verder dat GSTT1
null genotype kan de individuele gevoeligheid voor gemeenschappelijke maligniteiten beïnvloeden, en heeft een belangrijke rol de carcinogenese van sommige vormen van kanker.

Een meta-analyse in 2010 werd uitgevoerd om na te gaan de associatie tussen GSTT1 null genotype en het risico op maagkanker door het opnemen van zesendertig studies met 4357 maagkanker gevallen en 9796 controles [69]. Het vorige meta-analyse geconcludeerd dat GSTT1 gen polymorfisme niet kan worden geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker onder de Europeanen, Amerikanen en Oost-Aziaten, en meer grootschalige studies gebaseerd op dezelfde raciale groep nodig waren [69]. In de huidige meta-analyse hebben we een update van literatuuronderzoek en opgenomen 12 nieuwe studies, en de totale steekproef (24, 440 personen) was bijna twee keer van die van de vorige meta-analyse. Om het beste van onze kennis, onze meta-analyse is de grootste meta-analyse van de associatie tussen GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. Daarom is, in vergelijking met de vorige meta-analyse, de huidige meta-analyse heeft een grotere statistische power en kan een nauwkeuriger beoordeling van de associatie tussen verstrekken GSTT1
null genotype en maag risico op kanker.

enkele beperkingen van dit onderzoek moet worden erkend. In de eerste plaats was er enige heterogeniteit in zowel de meta-analyse van alle 48 studies en de subgroepanalyses naar etniciteit. De verschillen ten opzichte van de selectiecriteria van de gevallen of controles, de aangepaste verstorende variabelen, en de etniciteit resultaat in de heterogeniteit. Ten tweede, de meeste studies in de meta-analyse werden retrospectief design dat meer risico op vertekening als gevolg van de methodologische tekort aan retrospectieve studies zou kunnen lijden. Die er geen duidelijk gevaar van publicatie bias in de huidige meta-analyse, de risico's van andere mogelijke vertekening konden worden uitgesloten. Sommige misclassificatietendens was mogelijk omdat de meeste studies geen latente maagkanker gevallen in de controlegroep kunnen uitsluiten. Dus meer studies met potentiële design en laag risico op andere vooroordelen zijn nodig om een ​​nauwkeuriger schatting van de associatie tussen verstrekken GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. Ten slotte kunnen we niet in op gen-gen en gen-milieu-interacties in de relatie tussen GSTT1
null genotype en maag risico op kanker. Dit laatste kan van belang zijn voor de genen die coderen eiwitten met ontgiftende werking, maar gedetailleerde informatie over de blootstelling aan verschillende potentiële kankerverwekkende stoffen en individuele-level data zou vereisen en zou het meest zinvol alleen voor gewone vorderingen die worden gevonden om een ​​sterke risicofactoren voor de ziekte te zijn . Dus meer studies analyses van de gen-gen en gen-milieu-interacties nodig.

Concluderend, de meta-analyse sterk bewijs voor de significante associatie tussen GSTT1
null genotype en verhoogde risico op maagkanker. Daarnaast worden meer studies met een goed ontwerp nodig is om de mogelijke gen-gen en gen-milieu-interacties in de relatie tussen GSTT1
null genotype en maag risico op kanker.

Ondersteunende informatie nader te beoordelen
Figuur S1.
Flow diagram in de meta-analyse van de associatie tussen GSTT1 null genotype en maag risico op kanker.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Dankwoord

Wij danken alle mensen die technische ondersteuning en nuttige discussie van het papier te geven

• PLoS ONE: Noninvasive Visualisatie van MicroRNA-16 in de chemoresistance van maagkanker met een dual Reporter Gene Imaging System
• PLoS ONE: Een Polymorfisme (rs2295080) in mTOR Promoter Gewest en de associatie met maagkanker in een Chinees Population