Plos ONE: Zveza med glutation S-transferaza T1 Null genotipom in želodca raka tveganja: Meta-analiza 48 Studies

Povzetek

Ozadje

glutation S-transferaze (GSTs), so se izkazali biti vključen v razstrupljajoča več rakotvornih snovi in ​​lahko igrajo pomembno vlogo pri karcinogenosti raka. Prejšnje študije o povezavi med Glutathione S-transferaze T1 ( GSTT1
) polimorfizem in tveganje raka želodca poročali o dokončnih rezultatov. Da bi razjasnili morebitne združenje, smo opravili meta-analizo primernih študij.

Metode

Iskali smo v PubMed, Embase in Wangfang medicina baz podatkov za študij, ki ocenjujejo povezavo med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu. Je zbrana Razmerje obetov (OR) in njegova 95% interval zaupanja (95% CI) je bila izračunana za oceno trdnosti združenja. Skupaj 48 študij s skupno 24,440 posameznikov je bilo končno upravičeni do meta-analizo.

Rezultati

Na splošno, GSTT1
null genotip je značilno povezana s povečanim tveganjem za rak želodca (Random učinek OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, P _{ali < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Pomemben združenje je bilo tudi pri belcih, East Azijci in Indijanci (P belci = 0,010; P East Azijci = 0,003; P Indijanci = 0,017). Po uskladitvi z drugimi zavajajočih spremenljivk, G STT1
null je genotip tudi bistveno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (Random efekta ali = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ali < 0,001 , I 2 = 48,1%).}}

Zaključek

meta-analiza zagotavlja trdne dokaze za znatno zveze med GSTT1
null genotip in povečano tveganje želodca rak

Navedba. Ma W, Zhuang L, Han B, Tang B (2013) zveza med glutation s-transferaza T1 Null genotipom in želodca raka tveganja: Meta-analiza 48 študij. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10,1371 /journal.pone.0060833

Urednik: Alejandro H. Corvalan, Katoliška univerza Catolica de Chile, Čile

Prejeto: 2. december 2012; Sprejeto: 3. marec 2013; Objavljeno: 9. april 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ti avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

konkurenčni interesi:. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je drugi najpogostejši vzrok za nastanek raka. smrti po vsem svetu in globalno breme raka želodca še vedno v veliki meri povečala v državah ekonomsko razvoju [1], [2]. Čeprav obstajajo številne dosežke pri zdravljenju raka želodca v smislu kombinirane terapije, nove anti-tumorske sredstva in prilagojene zdravljenja se je preživetje bolnikov z rakom želodca je še vedno slaba [3], [4]. Trenutno je intervencija preprečevanje šteje kot najboljša možnost za znižanje visokih nazivne od smrtnosti zaradi raka želodca. Učinkovite strategije preprečevanja morajo temeljiti na posebnih profilih tveganja raka želodca, vključno s Helicobacter pylori, okoljskih dejavnikov, in genetskih polimorfizmov gostiteljice [2]. Poleg tega je genetska dovzetnost za raka želodca bil raziskovalni fokus in identifikacije dejavnikov tveganja za raka želodca so za nas pomembno, da razumemo biologije želodca rakotvornosti in razviti nekaj učinkovitih posegov. Glutation S-transferaze (GSTs) so se izkazali, da se vključijo v razstrupljajoča več rakotvornih snovi in ​​lahko igrajo pomembno vlogo pri karcinogenosti raka [5] - [7]. Razred theta od GSTs je kodiran z glutation S-transferaze T1 ( GSTT1
) gen nahaja na dolgem kraku kromosoma 22 (22q11.23) in homozigotno izbris (null genotip) za GSTT1
gen povzroča popolna odsotnost GST encimov dejavnosti [8]. Prejšnje študije o povezavi med Glutathione S-transferaze T1 (GSTT1) polimorfizem in tveganje za nastanek raka želodca poročali dokončnih rezultatov [9] - [48]. Da bi razjasnili morebitne združenje, smo opravili meta-analizo primernih študij z iskanjem treh elektronskih baz podatkov.

metod

Identifikacija Upravičeni Študije

smo iskali v PubMed, Embase in Wangfang medicina baz podatkov za študij, ki ocenjujejo povezavo med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu. Strategija literature uporabili naslednje ključne besede: ( '' glutation S-transferaze T1 '', '' GSTT1
'' ali '' GSTT
'') in ( '' rak želodca " '' želodčni karcinom '', '' rak želodca 'ali' želodčne karcinom '). Sklicevanje na pridobljenih izdelkih so tudi ročno iskali hkrati opredelili dodatne objavljene članke. Sklicevanja upravičenih študij in ustreznih pregledov so preverili tudi drugo literaturo, ne indeksirajo v skupne baze podatkov. Ni bilo jezik omejitev uporabljajo v tem meta-analizo. Merila za vključitev primernih študij, so bili naslednji: (1) študije primerov in kontrol; (2) Primeri so bili bolniki z histopathologicaly izkazala raka na želodcu; (3) Nadzor je bila Rak želodca brez posamezniki; (4) Poročali frekvence GSTT1 polimorfizma v obeh primerih in kontrolah ali razmerje obetov (OR) in njeno 95% interval zaupanja (95% CI) v združenju med GSTT1
null genotipa in želodca tveganje za nastanek raka. Temelji na družinske študije in raziskave, ki vsebujejo prekrivajoče podatki so bili vsi izključeni.

Podatki Pridobivanje

Ustrezni podatki so bili pridobljeni iz vseh ustreznih študij samostojno dveh recenzentov, in nesoglasja so bile poravnane v razprave in soglasno med vsemi recenzentov. Glavni podatki, pridobljeni iz upravičenih študij, so bili naslednji: prvi avtor, leto izdaje, državo, narodnost, značilnosti primerih značilnosti nadzora, skupno število primerov in kontrol, genotip pogostost GSTT1 polimorfizma, nastavljiv spremenljivke, in nastavljiv najbolj oddaljenih regij in ki ustreza 95% CIS. Različne narodnosti so bili večinoma kategorizirani kot belci, East Azijci, Indijanci, Afričani in mešani. Če študija ni natančno etničnost, ali če ne bi bilo mogoče ločiti udeležence po takem fenotipa, je bila imenovana skupina '' meša ''. Za študij, vključno s subjekti iz različnih etničnih skupin prebivalstva, so bili podatki zbrani ločeno, kjer je to mogoče, in priznana kot neodvisne študije.

Kakovost Ocena

Kakovost upravičenih študij v tej metaanalizi je bila ocenjena s pomočjo Newcastle Ottawa lestvica (NOS), kot ga Non randomizirani vede Metode delovne skupine Cochrane priporočljivo. Ta instrument je bil razvit za ocenjevanje kakovosti nerandomizirana študij, posebej kohorte in študije primerov in kontrol [49]. Ta obsega nagrade največ devet zvezd v vsaki študiji: štiri zvezdice za ustrezno izbiro primerov in kontrol, dve zvezdice za primerljivost primerov in kontrol na podlagi načrtovanja in analize, in tri zvezdice za ustrezno ugotavljanje izpostavljenosti v obeh primerih in kontrolnih skupinah. Glede na variabilnost v kakovosti primernih študij na voljo na našem začetnem iskanju literature, smo menili, študij, ki so izpolnjevale 5 ali več meril NOS so visoke kakovosti.

statističnih metod

Moč združenja med GSTT1
null genotip in rak želodca tveganja smo ocenili z izračunom je zbrana ali z njenim ustreza 95% CI, in pomen je zbrana ali je bila določena z z-testom. Za oceno heterogenost med vključenih študij bolj natančno, tako test hi-kvadrat, ki temelji Q statistične (Cochran je Q statistično) za testiranje za heterogenosti in I ^{je bilo izračunano 2 statistični količinsko delež celotne variacije zaradi heterogenosti [50] [51]. Če je očitno, heterogenost obstajala med tistimi, vključenih študij (P _{Q statističnih < 0,05), je model naključno učinek (DerSimonian in Laird metoda) se uporablja za združevanje rezultatov [52]. Ko se je obstajala nobena očitna raznolikost med temi vključenih študij (P Q statističnih > 0,05), je model za določen učinek (Mantel-Haenszlov metoda) se uporablja za združevanje rezultatov [53]. Analize podskupine so bile izvedene glede na narodnost, prilagojene stanju ocen in kakovost študija. Vrste narodnosti so bili večinoma opredeljena kot belci, East Azijci in Indijanci. Objava pristranskost smo raziskali z lijaka ploskve in njene asimetrija predlagal možnost objave pristranskosti. Asimetrija izpušnem ploskev je nadalje ocenil Oba Begg testu in testu Egger je linearno regresijsko [54], [55]. Vsi statistični testi za ta meta-analize so bile izvedene z STATA (različica 11.0; stata Corporation, College Station, TX). AP vrednost manj kot 0,05 smo upoštevali kot statistično značilna, in vse vrednosti P sta bili dve enostranski.}}

Rezultati

Študije Izbira in značilnosti Upravičeni Študije

je bilo 107 ustrezni povzetki opredeljena v iskanju besed, 48 študije so bile najprej izključene po skrbnem pregledu povzetkov, zaradi česar 59 študij za celovit pregled objave (slika S1). Od teh 59 študij, je bilo 11 študij izključeni (5, ker vsebuje prekrivanje podatkov, 2 za preglede, 2 za brez zadostnih podatkov, in 2 za na GSTM1 polimorfizem). Zato je bilo skupno 48 študij s skupno 24,440 posameznikov končno upravičeni do meta-analizo [9] - [48], [56] - [63]. Glavne značilnosti teh 48 študij so bili predstavljeni v tabeli 1 (tabela 1). Je bilo 25 študij iz vzhodnoevropskih Azijci [12] [13] [16] [19] - [21] [23] [27] - [30] [33] [34] [37] [38] [44] [48] [56] - [63], 16 tisti od belcev [9] - [11] [14] [15] [17] [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 od Indijancev [24], [41], [42] [45] [46], in leva dva iz drugih populacij [18], [40]. Je bilo 18 študij poročanja prilagojene najbolj oddaljene regije, in 5 poročanja najbolj oddaljene regije, ki so prilagojeni za okužbo s H. pylori (tabela 1). Multiplex-verižna reakcija s polimerazo (multipleks PCR) je bila najbolj običajna metoda genotip GSTT1 polimorfizma (tabela 1). Glede na NOS lestvici, je bilo 43 študij z visoko kakovostjo, in 5 z nizko kakovost (tabela 1).

Meta-analiza

Bilo je nekaj raznolikost med temi 48 študij (i ^{2 = 45,5%; P _{Q statistika < 0,001), torej model naključno učinek (DerSimonian in Laird metoda) je bila uporabljena za združevanje rezultatov (tabela 2). Na splošno, GSTT1
null genotip je značilno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (Random efekta ali = 1,23, 95% CI 1.13-1.35, P ali < 0,001) (slika 1, tabela 2 ). V podskupina analizira glede na narodnost (belci, East Azijci, Afričani in Indijanci), je bila pomembna povezava med GSTT1
null genotip in povečano tveganje za nastanek raka želodca pri belcih (Random efekta OR = 1,30, 95 % CI 1,06-1,59, P ali = 0.010), vzhodni Azijci (Random učinek OR = 1,16, 95% CI 1,05-1,29, P ali = 0,003), in Indijci (za določen učinek OR = 1.37 , 95% CI 1,06-1,77, P ali = 0,017) (tabela 2). Pri analizi podskupin študij z visoko kakovostjo, je bila očitna povezava med GSTT1
null genotip in poveča tveganje za raka želodca (Random efekta ali = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, P ALI. < 0,001) (tabela 2)}}

Po prilagoditvi za druge zavajajočih spremenljivk, G STT1
null genotip je bil še vedno precej povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (Random efekta ALI = 1.43 95% CI 1,20-1,71, P _{ali < 0,001, I ^{2 = 48,1%) (Slika 2, Tabela 2). Meta-analiza najbolj oddaljenih regij, prilagojene za okužbo s H. pylori je pokazala tudi pomembno povezavo med GSTT1
null genotipa in povečano tveganje za nastanek raka želodca (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, P = 0,006) (Tabela 2).}}

Objava Bias

v meta-analizo vseh 48 študij, oblika lijaka parcele ni razkrila nobenih dokazov očitne asimetrije (slika 3). Poleg tega, tako test Begg in Egger je preskus, določen statistične dokaze za simetrijo lijaka parcele (P _{Begg = 0,333; P Egger = 0,145). Zato ni bilo očitno tveganje, objave pristranskosti v tem meta-analizo.}

Pogovor

Prejšnja študije o povezavi med GSTT1
polimorfizem in tveganje raka želodca poročali sumljiva Rezultati. Da bi razjasnili morebitne združenje, smo opravili meta-analizo skupno 48 študij s 24,440 posamezniki [9] - [48], [56] - [63]. Na splošno, GSTT1
null genotip je značilno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (Random efekta ali = 1,23, 95% CI 1.13-1.35, P _{ali < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Pomemben združenje je bilo tudi pri belcih, East Azijci in Indijanci (P belci = 0,010; P East Azijci = 0,003; P Indijanci = 0,017). Po uskladitvi z drugimi zavajajočih spremenljivk, G STT1
null je genotip tudi bistveno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (Random efekta ali = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, P ali < 0,001 , I 2 = 48,1%). Zato je meta-analiza zagotavlja trdne dokaze za znatno zveze med GSTT1
null genotip in povečano tveganje za raka želodca.}}

Notranje izdelki in okoljski dejavniki lahko povzroči nastajanje reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) in dušikovih metabolitov, ki povzročajo celične poškodbe in genetske nestabilnosti [64], [65]. GSTs so najbolj pomembna družina II izoencimov faze je znano, da razstrupljanje različne elektrofilne spojine, vključno z rakotvornimi snovmi, citostatikov, okoljskih toksinov in DNK izdelkov, ki jih reaktivnim poškodbe kisika vrst v znotrajceličnih molekul, predvsem tako, da jih konjugiranjem z glutation [66] . GSTs igrajo pomembno vlogo pri celični antimutagen in antioksidativnih obrambnih mehanizmov, in ti encimi lahko urejajo poti, ki preprečujejo poškodbe iz več rakotvornih snovi. GSTs so dokazali, da sodeluje v razstrupljajoča več rakotvornih snovi in ​​lahko igrajo pomembno vlogo pri karcinogenosti raka [66]. Ti encimi igrajo ključno vlogo pri varovanju DNK oksidativno škodo, ki jo ROS [66]. Zato so polimorfizmi v GSTT1
gen lahko povzroči motnje v GSTs in povzročil manjšo zaščito DNK od škode, ki jo ROS povzročajo [8]. Ničelno genotip GSTT1
gena lahko povzroči popolno odsotnost GST encimi dejavnost, ki lahko poveča dovzetnost gostitelja na poškodbe DNK in nekatere vrste raka. Tako, da je očitno biokemični dokazi za odnos GSTT1
polimorfizem s tveganjem za raka [8].

Danes je veliko število študij, ki so bile objavljene za ugotavljanje povezave med GSTT1
ničelno genotip in tveganje za nekatere vrste raka. Trenutno GSTT1
null genotip je bilo dokazano, da je povezana s tveganji nekatere vrste raka, kot so rak pljuč in karcinomom jetrnih celic [67], [68]. Pomembne združenja nadalje kažejo, da je GSTT1
null genotip lahko vpliva na individualno dovzetnost za skupne malignih bolezni, in ima pomembno vlogo karcinogenosti nekatere vrste raka.

Metaanaliza v letu 2010 je bila izvedena za oceno združenje med GSTT1 null genotipom in tveganje za raka želodca z vključitvijo šestintrideset študij z 4,357 želodca primerov raka in 9,796 nadzora [69]. Prejšnji meta-analize ugotovila, da se GSTT1 genski polimorfizem morda ni povezana s povečanim želodca tveganje raka med Evropejci, Američani in Vzhodne Azijci, in je bilo potrebnih več študij velikih temeljijo na istem rasne skupine [69]. V tem meta-analize smo izvedli posodobljeno iskanje literature in jih vključiti 12 novih študij, in skupna velikost vzorca (24, 440 posamezniki) je bilo skoraj dve časov, ki od prejšnjega meta-analizo. Za najboljšo nam je znano, je naša meta-analiza je največji meta-analiza povezave med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu. Zato je v primerjavi s prejšnjim meta-analize, ta metaanaliza ima večjo statistično moč in lahko poskrbi za natančnejšo oceno o povezavi med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu.

Nekatere omejitve te študije je treba priznati. Najprej je bilo nekaj heterogenost tako meta-analizo vseh 48 študij in analiza podskupin glede na narodnost. Razlike med merili za izbiro primerov in kontrol, so prilagojene moteči spremenljivke, in rezultat narodnosti v heterogenosti. Drugič je bila večina študij v metaanalizi retrospektiva model, ki bi utrpel večje tveganje pristranskosti zaradi metodološko pomanjkljivost retrospektivnih študij. Tisti, ki ni bilo očitno tveganje, objave pristranskosti v tem meta-analize tveganja druge možne pristranosti ni bilo mogoče izključiti. Nekateri napačno razvrščanje pristranskosti bila mogoča, ker večina študij ni mogel izključiti latentne želodčne primerov raka v kontrolni skupini. Zato je potrebnih več študij z bodočega načrtovanja in nizko tveganje za druge pristranskosti, da zagotovi natančnejšo oceno povezanosti med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu. Na koncu nismo mogli obravnavati gen-gen in medsebojnih okoljskih vplivih v povezavi med GSTT1
null genotip in tveganje za nastanek raka na želodcu. Slednje je lahko pomembna za gene, ki bi kode beljakovine z razstrupljanje funkcijo, vendar zahtevajo podrobne podatke o izpostavljenosti do različnih možnih rakotvornih snovi in ​​podatkov na ravni posameznikov in bi bila najbolj smiselna le za skupne izpostavljenosti, da se ugotovi, da so pomembni dejavniki tveganja za bolezni . Tako je več študij, analiz so potrebni za gen-gen in okoljskih interakcij.

Na koncu je meta-analiza zagotavlja trdne dokaze za pomembno povezavo med GSTT1
null genotip in povečano tveganje za nastanek raka želodca. Poleg tega je potrebnih več študij z dobro zasnovo za nadaljnjo oceno možnih gen-gen in medsebojnih okoljskih vplivih v združenju med GSTT1
null genotipa in tveganja raka želodca.

dodatne informacije
Slika S1.
Diagram v meta-analizi povezanosti med GSTT1 null genotipa in tveganje za nastanek raka želodca.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001
(IOD)

Priznanja

Zahvaljujemo se vsem ljudem, ki dajejo tehnično podporo in koristno razpravo papirja

• Plos ONE: neinvaziven Vizualizacija MicroRNA-16 v Chemoresistance želodčnega raka Uporaba sistema Dual Reporter Gene Imaging
• Plos ONE: polimorfizma (rs2295080) v mTOR Promotor regijo in njene povezave s Rak želodca v kitajski Prebivalstvo