PLoS ONE: Assoziation zwischen Glutathion-S-Transferase T1 Null-Genotypen und Magenkrebsrisiko: Eine Meta-Analyse von 48 Studies

Abstrakt

Hintergrund

Glutathion-S-Transferase (GST) haben bewiesen, in den entgiftenden mehrere Karzinogene beteiligt zu sein und eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung von Krebs spielen. Frühere Studien über die Assoziation zwischen Glutathion-S-Transferase T1 ( GSTT1
) Polymorphismus und Magenkrebsrisiko berichtet unklare Ergebnisse. Um den möglichen Zusammenhang zu verdeutlichen, haben wir eine Meta-Analyse der in Frage kommenden Studien.

Methoden

Wir suchten in der Pubmed, Embase und wangfang Medizin Datenbanken für Studien die Bewertung der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko. Die gepoolte Odds Ratio (OR) und dessen 95% Konfidenzintervall (95% CI) wurde berechnet, um die Stärke des Vereins zu beurteilen. Insgesamt 48 Studien mit insgesamt 24.440 Personen waren schließlich, die für Meta-Analyse.

Ergebnisse |

Insgesamt GSTT1
null Genotyp war signifikant mit einem erhöhten Risiko von assoziierten Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, p _{OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Signifikante Assoziation wurde auch bei Kaukasiern, Ostasiaten und Inder (P Kaukasiern = 0,010, p Ostasiaten = 0,003, p Indianer = 0,017) gefunden. Bereinigt um andere Störvariablen, G STT1
null Genotyp wurde auch mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, p signifikant assoziiert OR < 0,001 I, 2 = 48,1%).}}

Fazit

die Meta-Analyse zwischen GSTT1
null Genotyp und einem erhöhten Risiko von Magen starke Beweise für die signifikante Assoziation liefert Krebs

Citation:. Ma W, Zhuang L, Han B, Tang B (2013) Assoziation zwischen Glutathion-S-Transferase T1 Null-Genotypen und Magenkrebsrisiko: Eine Meta-Analyse von 48 Studien. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10.1371 /journal.pone.0060833

Editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile

Empfangen: 2. Dezember 2012; Akzeptiert: 3. März 2013; Veröffentlicht: 9. April 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Autoren haben keine Unterstützung oder Finanzierung zu berichten

konkurrierende Interessen:. die Autoren, dass keine Interessenkonflikte bestehen erklärt haben

Einführung

Magenkrebs die zweithäufigste Ursache von Krebs ist. Tod weltweit und die globale Belastung von Magenkrebs weiterhin in wirtschaftlich Entwicklungsländern weitgehend zu erhöhen [1], [2]. Obwohl es im Hinblick auf die kombinierte Therapie, neuartige Antitumormittel und personalisierte Behandlungen die das Überleben von Patienten mit Magenkrebs viele Erfolge bei der Behandlung von Magenkrebs sind immer noch schlecht ist [3], [4]. Derzeit wird die Präventionsmaßnahme als die beste Option angesehen, die hoch zu reduzieren bewertet der Sterblichkeit Magenkrebs. Effektive Präventionsstrategien sollten sich auf spezifische Risikoprofile von Magenkrebs beruhen, einschließlich Helicobacter pylori, Umweltfaktoren und den Host genetischen Polymorphismen [2]. Darüber hinaus hat genetische Anfälligkeit für Magenkrebs gewesen sind ein Forschungsschwerpunkt, und Identifizierungen von Risikofaktoren für Magenkrebs wichtig für uns, die Biologie des Magen-Krebsentstehung und entwickeln einige wirksame Interventionen zu verstehen. Glutathion-S-Transferase (GST) haben sich in den entgiftenden mehrere Karzinogene beteiligt zu sein und eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung von Krebs spielen [5] - [7]. Die Theta-Klasse von GSTS wird durch die Glutathion-S-Transferase T1 ( GSTT1
) Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 22 (22q11.23) und die homozygote Deletion (null Genotyp) von codiert GSTT1
Gen verursacht vollständige Abwesenheit von GST-Aktivität Enzymen [8]. Frühere Studien über die Assoziation zwischen Glutathion-S-Transferase T1 (GSTT1) Polymorphismus und Magenkrebsrisiko berichtet unklare Ergebnisse [9] - [48]. Um den möglichen Zusammenhang zu verdeutlichen, haben wir eine Meta-Analyse der in Frage kommenden Studien, die von drei elektronischen Datenbanken zu suchen.

Methoden

Identifizierung von geeigneten Studien

Wir sind in der Pubmed gesucht, Embase und wangfang Medizin Datenbanken für Studien die Bewertung der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko. Die Literatur-Strategie verwendet, um die folgenden Suchbegriffen: ( '' Glutathion-S-Transferase T1 '', '' GSTT1
'' oder '' GSTT
'') und ( '' Magenkrebs ' ',' 'Magenkarzinom' ',' 'Magenkrebs' 'oder' 'Magenkarzinom' '). Die Referenzen der gefundenen Artikel wurden von Hand auch zur gleichen Zeit zu identifizieren zusätzliche veröffentlichte Artikel gesucht. Die Referenzen der in Frage kommenden Studien und relevante Bewertungen wurden auch für andere Literatur überprüft nicht in gängige Datenbanken indiziert. Es gab keine Sprache Einschränkung in dieser Meta-Analyse angewandt. Die Einschlusskriterien der in Frage kommenden Studien waren wie folgt: (1) Fall-Kontroll-Studie; (2) Die Fälle waren Patienten mit histopathologicaly Magenkrebs erwiesen; (3) Die Kontrollen waren Magen-Krebs-freie Individuen; (4) über die Frequenzen von GSTT1-Polymorphismus in beiden Fällen und Kontrollen oder die Odds Ratio (OR) und dessen 95% Konfidenzintervall (95% CI) des Zusammenhangs zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko. Familienbasierte Studien und Untersuchungen enthalten, überlappende Daten wurden alle ausgeschlossen.

Datenextraktion

Relevante Daten wurden von allen geeigneten Studien extrahiert unabhängig von zwei Gutachtern, und Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion und Konsens angesiedelt unter allen Rezensenten. Die wichtigsten Daten aus den förderfähigen Studien extrahiert waren wie folgt: der erste Autor, Erscheinungsjahr, Land, ethnische Herkunft, Eigenschaften von Fällen, Eigenschaften von Kontrollen, Gesamtzahl der Fälle und Kontrollen, die Genotyp Häufigkeit von GSTT1-Polymorphismus, angepasst Variablen und bereinigtes OPs und 95% CIs entspricht. Verschiedene Ethnien wurden hauptsächlich als Kaukasiern kategorisiert, Ostasiaten, Inder, Afrikaner und Mixed. Wenn eine Studie nicht die ethnische Zugehörigkeit angegeben haben oder wenn es nicht möglich war, die Teilnehmer nach einem solchen Phänotyp zu trennen, wurde die Gruppe genannt '' gemischt '. Für Studien Themen der verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen, einschließlich Daten wurden getrennt, wann immer möglich und anerkannt als eine unabhängige Studie gesammelt.

Quality Assessment

Qualität der in Frage kommenden Studien in vorliegenden Meta-Analyse beurteilt wurde die Newcastle mit Ottawa Skala (NOS) wie sie in der Cochrane Nicht-randomisierte Studien Methoden Arbeitsgruppe empfohlen. Dieses Instrument wurde entwickelt, um die Qualität der nicht-randomisierten Studien zur Bewertung, insbesondere Kohorte und Fall-Kontroll-Studien [49]. Diese Skala Auszeichnungen maximal neun Sterne zu jeder Studie: Vier Sterne für die angemessene Auswahl der Fälle und Kontrollen, zwei Sterne für die Vergleichbarkeit der Fälle und Kontrollen auf der Grundlage des Entwurfs und der Analyse, und drei Sterne für die angemessene Ermittlung der Exposition in sowohl dem Fall und Kontrollgruppen. Aufgrund der Variabilität der Qualität der in Frage kommenden Studien zu unserer ersten Literaturrecherche gefunden, als wir Studien, die 5 oder mehr der NOS Kriterien wie hohe Qualität erfüllt.

Statistische Methoden

Die Stärke des Vereins zwischen wurde durch Berechnung der gepoolten GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko bewertet oder mit 95% CI, und die Bedeutung der gepoolten entsprechenden OR wurde von der Z-Test bestimmt. Zur Beurteilung der Heterogenität der eingeschlossenen Studien genauer gesagt, sowohl die Chi-Quadrat-basierten Q-Statistik-Test (Cochran-Q-Statistik) zu testen, für die Heterogenität und die I ^{2 Statistik der Anteil an der Gesamtveränderung aufgrund der Heterogenität zu quantifizieren wurden berechnet [50], [51]. Wenn offensichtliche Heterogenität unter den eingeschlossenen Studien bestanden (P _{Q-Statistik < 0,05), die Random-Effekt-Modell (DerSimonian und Laird-Methode) wurde verwendet, um die Ergebnisse zu bündeln [52]. Wenn es keine offensichtliche Heterogenität war unter den eingeschlossenen Studien bestanden (P Q-Statistik > 0,05), der Fest Wirkungs-Modell (Mantel-Haenszel-Methode) wurde verwendet, um die Ergebnisse zu bündeln [53]. Subgruppenanalysen wurden von der ethnischen Zugehörigkeit, der eingestellten Status der Schätzungen und die Qualität der durchgeführten Studien. Die Arten der ethnischen Zugehörigkeit wurden in erster Linie als Kaukasiern definiert, Ostasiaten und Inder. Publikationsbias wurde mit dem Trichter Plot untersucht und seine Asymmetrie vorgeschlagen Risiko der Veröffentlichung Voreingenommenheit. Die Asymmetrie des Trichters Plots wurde weiter durch die beiden Begg-Test bewertet, und die lineare Regressionstest des Egger [54], [55]. Alle statistischen Tests für diese Meta-Analyse wurden mit STATA (; Stata Corporation College Station, TX Version 11.0) durchgeführt. AP-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen, und alle P-Werte waren zweiseitig.}}

Ergebnisse |

Studien Auswahl und Merkmale der Geeigneten
Studies

Es gab 107 relevante Abstracts durch die Suche Wörter identifiziert, und 48 Studien wurden zunächst nach der sorgfältigen Prüfung der Abstracts ausgeschlossen, 59 Studien für die vollständige Veröffentlichung der Bewertung (Abbildung S1) zu verlassen. Von den 59 Studien wurden 11 Studien ausgeschlossen (5 für überlappende Daten enthält, 2 für Bewertungen, 2 ohne ausreichende Daten und 2 für auf GSTM1 Polymorphismus). Daher insgesamt 48 Studien mit insgesamt 24.440 Personen letztlich förderfähig waren für Meta-Analyse [9] - [48], [56] - [63]. Die wesentlichen Merkmale dieser Studien wurden 48 in Tabelle 1 (Tabelle 1) dargestellt. Es gab 25 Studien von Ostasiaten [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 diejenigen von Kaukasiern [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 von Indern [24], [41], [42], [45], [46], und die linke zwei von den anderen Populationen [18], [40]. Es gab 18 Studien die angepassten OPs Berichterstattung und 5 die RUP Berichterstattung für H. pylori-Infektion angepasst (Tabelle 1). Multiplex-Polymerasekettenreaktion (Multiplex-PCR) war die häufigste Genotyp Methode GSTT1-Polymorphismus (Tabelle 1). Gemäß der NOS-Skala gab es 43 Studien mit hoher Qualität, und 5 mit niedriger Qualität (Tabelle 1).

Meta-Analyse

Es gibt einige Heterogenität unter den 48 Studien war (I ^{2 = 45,5%; P _{Q-Statistik < 0,001), wodurch die Zufallseffekt-Modell (DerSimonian und Laird-Methode) wurde verwendet, um die Ergebnisse zu bündeln (Tabelle 2). (Abbildung 1, Tabelle 2; Insgesamt GSTT1
null Genotyp war signifikant mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (0,001 Zufallseffekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, p OR <) zugeordnet ist ). In der Untergruppe von der ethnischen Zugehörigkeit Analysen (Kaukasiern, East Asiaten, Afrikaner und Inder), gab es eine signifikante Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und einem erhöhten Risiko von Magenkrebs bei Kaukasiern (Random-Effekt OR = 1.30, 95 % CI 1,06-1,59, p OR = 0,010), Ostasiaten (Random-Effekt OR = 1.16, 95% CI 1,05-1,29, p OR = 0,003) und Inder (Fixed-Effekt OR = 1,37 , 95% CI 1,06-1,77, p OR = 0,017) (Tabelle 2). In der Untergruppe Analyse von Studien mit hoher Qualität, war es eine offensichtliche Verbindung zwischen GSTT1
null Genotyp und einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1,23, 95% CI 1,12-1,35, p OR. < 0,001) (Tabelle 2)}}

nach anderen Störvariablen Einstellung G STT1
null Genotyp noch deutlich mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1.43 verbunden war , 95% CI 1,20-1,71, p _{OR < 0,001, I ^{2 = 48,1%) (Abbildung 2, Tabelle 2). Eine Meta-Analyse von OPs für H. pylori-Infektion angepasst zeigte auch eine signifikante Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, p = 0,006) (Tabelle 2).}}

Publikationsbias

In der Meta-Analyse von insgesamt 48 Studien, die Form des Trichters Plot ergab keine Hinweise auf offensichtliche Asymmetrie (Abbildung 3). Darüber hinaus sind sowohl der Begg-Test und Egger Test lieferte statistische Beweise für die Symmetrie des Funnel-Plot (P _{Begg = 0,333, p Egger = 0,145). Deshalb gab es keine offensichtliche Gefahr der Publikations-Bias in der vorliegenden Meta-Analyse.}

Diskussion

Frühere Studien über die Assoziation zwischen GSTT1
Polymorphismus und Risiko von Magenkrebs berichtet ergebnislos Ergebnisse. Um den möglichen Zusammenhang zu klären, führten wir eine Meta-Analyse von insgesamt 48 Studien mit 24.440 Personen [9] - [48], [56] - [63]. Insgesamt GSTT1
null Genotyp signifikant mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1,23, 95% CI 1,13-1,35, p _{assoziiert OR < 0,001, I ^{2 = 45,5%). Signifikante Assoziation wurde auch bei Kaukasiern, Ostasiaten und Inder (P Kaukasiern = 0,010, p Ostasiaten = 0,003, p Indianer = 0,017) gefunden. Bereinigt um andere Störvariablen, G STT1
null Genotyp wurde auch mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs (Random-Effekt OR = 1,43, 95% CI 1,20-1,71, p signifikant assoziiert OR < 0,001 , I 2 = 48,1%). Daher stellt die Meta-Analyse starken Beweis für die bedeutende Verbindung zwischen GSTT1
null Genotyp und einem erhöhten Risiko von Magenkrebs.}}

Endogene Produkte und Umweltfaktoren bei der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies führen könnte (ROS) und Stickstoffmetaboliten verursacht Zellschäden und genetische Instabilität [64], [65]. GSTs sind die wichtigste Gruppe von Phase-II-Isoenzyme bekannt, eine Vielzahl von elektrophilen Verbindungen zu entgiften, einschließlich Karzinogene, chemotherapeutischen Arzneimitteln, Umweltgifte und DNA-Produkte, die durch reaktive Sauerstoffspezies Schäden an intrazelluläre Moleküle, hauptsächlich, indem sie mit Glutathion [66] konjugierenden . GSTS eine wichtige Rolle bei der zellulären antimutagen und antioxidative Abwehrmechanismen spielen, und diese Enzyme können Wege regulieren, die Schäden, die durch mehrere Karzinogene verhindern. GSTS haben sich in den entgiftenden mehrere Karzinogene beteiligt zu sein und eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung von Krebs [66] spielen. Diese Enzyme spielen auch eine entscheidende Rolle beim Schutz der DNA vor oxidativen Schäden durch ROS [66]. Daher verursacht die Polymorphismen in GSTT1
Gen kann die Funktionsstörung von GSTS und führen zu einer geringeren Schutz der DNA vor Schäden durch ROS verursacht [8]. Der Null-Genotyp von GSTT1
Gen kann die vollständige Abwesenheit von GST-Enzyme Aktivität verursachen, die die Host-Anfälligkeit für DNA-Schäden und einige Krebsarten erhöhen kann. Somit ist es offensichtlich, biochemische Beweise für die Beziehung von GSTT1
Polymorphismus mit Krebsrisiko [8].

Heute eine große Anzahl von Studien veröffentlicht worden, um die Assoziation zwischen zu beurteilen GSTT1
null Genotyp und Risiken einiger Krebsarten. Derzeit GSTT1
null Genotyp ist nachgewiesen worden, mit Risiken einiger Krebsarten wie Lungenkrebs und hepatozelluläres Karzinom [67], [68] zugeordnet werden. Die signifikante Assoziationen weiter vorschlagen, dass GSTT1
null Genotyp die individuelle Anfälligkeit für gemeinsame malignen Erkrankungen beeinflussen kann, und hat eine wichtige Rolle, die Karzinogenese einiger Krebsarten.

Eine Meta-Analyse im Jahr 2010 durchgeführt, um zu bewerten die Assoziation zwischen GSTT1 null Genotyp und Risiko von Magenkrebs durch sechsunddreißig Studien mit 4357 Magenkrebs Fälle und 9796 Kontrollen einschließlich [69]. Die frühere Meta-Analyse ergab, dass GSTT1 Gen-Polymorphismus kann nicht mit einem erhöhten Magenkrebsrisiko bei den Europäern, Amerikanern und Ostasiaten und mehr groß angelegte Studien basieren auf der gleichen ethnischen Gruppe [69] wurden benötigt in Verbindung gebracht werden. In der vorliegenden Meta-Analyse, führten wir eine Literaturrecherche aktualisiert und enthalten 12 neue Studien und die gesamte Stichprobengröße (24, 440 Personen) war fast zwei Mal davon aus dem vorherigen Meta-Analyse. Nach bestem unser Wissen, unsere Meta-Analyse ist die größte Meta-Analyse der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko. Daher kann im Vergleich mit der früheren Meta-Analyse, ist die vorliegende Meta-Analyse hat eine größere statistische Aussagekraft und kann eine genauere Beurteilung über die Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko bieten.

Einige Einschränkungen dieser Studie sollte anerkannt werden. Erstens gab es sowohl einige Heterogenität in der Meta-Analyse von insgesamt 48 Studien und die Subgruppen-Analysen von der ethnischen Zugehörigkeit. Die Unterschiede zu den Auswahlkriterien der Fälle und Kontrollen, die eingestellten Störvariablen, und die ethnische Zugehörigkeit Ergebnis in der Heterogenität. Zweitens die meisten Studien in die Meta-Analyse waren retrospektive Design, das mehr Risiko einer Verzerrung leiden könnte der methodischen Mangel an retrospektiven Studien zurückzuführen ist. Diejenigen es keine offensichtliche Gefahr der Publikations-Bias in der vorliegenden Meta-Analyse war die Risiken anderer Potentialvorspannung waren nicht in der Lage ausgeschlossen werden. Einige misclassification Bias war möglich, weil die meisten Studien nicht latent Magenkrebsfälle in der Kontrollgruppe ausschließen könnte. Daher sind weitere Studien mit potenziellen Design und geringes Risiko für andere Vorspannung benötigt, um eine genauere Schätzung der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko zu bieten. Schließlich konnten wir nicht Gen-Gen und Gen-Umwelt-Interaktionen in der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko begegnen. Letzteres kann für Gene wichtig sein, die Code-Proteine ​​mit Entgiftungsfunktion, würde aber detaillierte Informationen über Forderungen an verschiedene mögliche Karzinogene und Individualdaten erfordern und wäre sehr sinnvoll nur für gemeinsame Forderungen, die als starke Risikofaktoren für die Erkrankung zu finden sind . So analysiert mehr Studien über die Gen-Gen und Gen-Umwelt-Interaktionen erforderlich sind.

Im Ergebnis der Meta-Analyse starker Beweis für die signifikante Assoziation bietet zwischen GSTT1
null Genotyp und erhöht Risiko von Magenkrebs. Darüber hinaus sind weitere Studien mit gut Design benötigt, um die möglichen Gen-Gen und Gen-Umwelt-Interaktionen in der Assoziation zwischen GSTT1
null Genotyp und Magenkrebsrisiko weiter zu bewerten.

Hintergrundinformationen
Abbildung S1.
Flussdiagramm in der Meta-Analyse der Assoziation zwischen GSTT1 null Genotyp und Magenkrebsrisiko.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Acknowledgments

Wir danken allen Menschen, die technische Unterstützung und nützliche Diskussion des Papiers geben

• PLoS ONE: Nicht-invasive Visualisierung von MicroRNA-16 in der Chemoresistenz von Magenkrebs Unter Verwendung eines Dual-Reporter Gene Imaging System
• PLoS ONE: Ein Polymorphismus (rs2295080) in mTOR Promoter Region und seine Verbindung mit Magenkrebs in einem chinesischen Bevölkerung