PLoS ONE: Fas Signalizacija promovira rak želuca metastaza kroz STAT3-zavisnom ranijim koracima Fascin

Sažetak pregled

Pozadina pregled

Fas signalizaciju-aktivirati signal pretvarači i aktivatori transkripcije 3 (STAT3) je potreban za Fascin regulacije. Kao aktinskim vezivanje proteina Fascin može posredovati raka želuca (GC) migraciju stanica. Pregled

postupcima

rak želuca AGS stanice su tretirane s anti-Fas (5 ug /ml) tijekom 2 sata kako bi se potaknula aktivaciju Fas signalizaciju. In vitro pregled migracija FAS signalnih-aktivirani AGS stanica je ocijenjena pomoću bunara komore. Razine Fascin i fosforilirani STAT3 su otkrivene pomoću Western blot analize. Golim miševima injicirali smo intravenozno AGS stanice tretirane anti-Fas ili tretiranih inhibitorom STAT3 bez anti-Fas; tumorske Plućne metastaze su mjereni. Fascin ekspresija proteina u tumorskim tkivima detektiran imunohistokemijom. Razine Fas i Fascin mRNA u tumorskim tkivima pacijenata s GC je mjerena u realnom vremenu analizirana PCR i njihove korelacije. Pregled

Rezultati

Aktivacija Fas signalizacije promovira staničnu migraciju i rezultiralo STAT3 ovisna Fascin regulaciju u AGS stanica. STAT3 poboljšana razina Fascin in vivo pregled. Fascin bio posrednik Fas migracije AGS staničnu signalizaciju izazvanog In vitro pregled i in vivo pregled. Nadalje, tu je pozitivna korelacija između Fas i Fascin mRNA razinama u tumorskim tkivima GC pacijenata. Pregled

Zaključci pregled

Fas signalizacija promovira GC metastaza kroz STAT3 /Fascin puta, što može pružiti novi meta za terapiju GC pregled

Izvor. Yang Y, Zhao Q, Cai Z, Cheng G, Chen M, Wang J, et al. (2015) Fas Signalizacija Promiče želuca metastaza raka kroz STAT3-zavisnom ranijim koracima Fascin. PLoS ONE 10 (5): e0125132. doi: 10,1371 /journal.pone.0125132 pregled

Akademska Urednik: Jin P Cheng, H.Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, SAD pregled

Primljeno: 6. siječnja 2015. godine; Prihvaćeno: 11 ožujka 2015; Objavljeno: 18. svibanj 2015 pregled

Copyright: © 2015 Yang i sur. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu pregled

Financiranje:. Ovaj rad je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine broj 81200014 na JLW (http://www.nsfc.gov.cn/~~HEAD=pobj); Natural Science Foundation Zhejiang Province br LY14H160011 na YSY; Ne LY12C08002 da ZJC i br LY12H13003 na MC (http://www.zjnsf.gov.cn/). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je četvrti najčešći karcinom i drugi vodeći uzrok smrti od raka povezanih širom svijeta. Kao i većina vrsta raka, metastaza je vodeći uzrok zatajenja kliničke terapije GC. Dijagnosticira u ranoj fazi, bez metastaza, GC može iskorijeniti operacijom. Kada dođe do metastaze, prognoza GC je znatno lošije. U bolesnika s opsežnim metastazama, ishod operacije u kombinaciji s kemoterapijom i imunoterapije je daleko od optimalnog, a ukupna stopa preživljavanja od 5 godina da je samo 24% [1,2]. Prema tome, postoji hitna potreba za boljim razumijevanjem mehanizma GC metastaza u cilju razvijanja bolje terapijsku strategiju. Pregled

Fas signalnog puta je jedan od klasičnih mehanizama za indukciju apoptoze [3]. Nakon ligacije sa svojim prirodnim ligandom, FasL, Fas receptora tvori smrti inducira signalizaciju kompleksa, uzrokujući aktiviranje kaspazu-8, koji je sa svoje strane aktivira nizvodne kaspase, rezultirajući apoptoze [4]. To je izvijestio da je Fas-posredovana stanična ubijanje je odgovoran za funkciju protiv raka od Fas signalnog puta u raka prostate [5]. Međutim, u većini tumora, a ne inducira apoptozu, Fas signalizirajući aktivacija promovira progresiju tumora [6,7]. Tumorske stanice često reagiraju na Fas stimulacije s poboljšanom proliferacije [8,9]. Nekoliko istraživanja su također pokazala da je Fas signalizacije može promovirati tumorskih stanica i invaziju [10-12]. U nedavnoj studiji, visoko Fas ekspresije u GC stanicama se pokazalo da korelira s pojavom metastaza u regionalnim limfnim čvorovima [13], što upućuje da Fas signalizacija promiče metastaziranje raka želuca. Pregled

Fascin, An aktin -bundling protein, je identificiran kao ključni molekule u metastaza tumora [14]. Fascin igra važnu ulogu u migraciji stanica tumora i ekspresija Fascin povećana u nekoliko tipova karcinoma uključujući GC [15,16]. Fascin izravna STAT3 ciljni gen kao odgovor na IL-6 u miševa i ljudskih stanica raka dojke [17]. Fas signalizacija je izvijestila da se uključe u aktivaciji STAT3 [18-20]. Stoga nagađaju da Fas signalizacija promovira prelazak GC stanica i naknadne tumorskih metastaza kroz STAT3 ovisan o ranijim koracima Fascin. Pregled

Ova studija je osmišljena da pokaže uključenost Fas u regulaciji Fascin izražavanja putem aktivacije STAT3 u AGS stanicama. Pokušali smo povezati poboljšanu Fascin razinu s staničnoj pokretljivosti i metastaziranja AGS stanice in vivo pregled. Također smo analizirali povezanost Fas i Fascin mRNA razinama u tumorskim tkivima bolesnika s GC. Postojala je nada da će naši rezultati pokazuju novi mehanizam za GC metastaza, pružajući temelj za budući razvoj Fas-based strategije liječenja za napredno GC.

Materijali i metode

primjerke ljudskog tkiva

Ljudski GC uzorci tkiva su prikupljeni od 23 ispitanika (14 s metastazama i 9 bez metastaza) prolaziti kroz operacije prije kemoterapije u bolnici Zhejiang Cancer (Hangzhou, Kina) između 2012. i 2014. Kliničke karakteristike bolesnika sa GC su sažeti su u tablici 1. studija u skladu s propisima Ministarstva zdravstva Kine i Svjetska zdravstvena organizacija istraživanja Etičko Odbor za međunarodne smjernice za istraživanja na ljudima i deklaracija o Helsinkiju na etičkim načelima za medicinska istraživanja na ljudima. Protokol istraživanja je pregledan i odobren od strane Institutional Review Board Zhejiang Cancer Hospital. Pismeni informirani pristanak dobiven je od svakog od pacijenata prije proučiti početak. Pregled

Reagensi pregled

Miš anti-humani Fas (2R2) monoklonsko antitijelo je kupljen od eBioscience (San Diego, CA, USA) , anti-ljudsko monoklonsko antitijelo i inhibitor STAT3 miša Fas (CH11) S3I-201 nabavljeni su od tvrtke Merck Millipore (Billerica, MA, USA). Kunić anti-humani Stat3 (79D7) i anti-humani test fosforiliranog STAT3 (D3A7) monoklonska antitijela su dobivena od tvrtke Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA). Miš anti-humani Fascin (D-10) monoklonalno antitijelo, ljudski Fascin siRNA, STAT3 siRNA, negativna kontrola siRNA (NC siRNA) i inhibitor STAT3, Stattic, kupljeni su od Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). Proliferacija kit CCK8 stanica je kupljen od Dojindo Molecular Technologies (Kumamoto, Japan). Se Aneksin V-FITC detekcija apoptoza kit je kupljen od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Transjažičnih komora (8 um veličine pora) kupljeni su od Costar (Cambridge, MA, USA). Pregled

Životinje pregled

Šest tjedana stare atimičnih golih miševa dobivene su od SIPPR-BK Experimental Animal Co (Shanghai, Kina). Miševi su udomljeni u postrojenju patogena. Eksperimentalni protokoli su pregledani i odobreni od strane njega i uporaba odbora Zhejiang Cancer Animal Hospital. Pregled

Stanice i stanična kultura pregled

ljudske GC stanične linije AGS i MNK-45 dobiveni su od američke type Culture Collection (Manassas, VA, USA) i održavane su u 1640 kulturi koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) pri 37 ° C s 5% CO _{2. pregled}

Western blot analiza

ukupno 20 ug sirovih proteina ekstrahiranog iz staničnih lizata razdvoji se 10% natrij-dodecil-sulfatom poliakrilamid gel elektroforezom i transferirana na polivinilidenfluorid membrane (Millipore, Billerica, MA). Membrane su blokirane s 5% BSA u Tris-puferiranoj slanoj otopini, plus 0.05% Tween-20 i zatim inkubirane s odgovarajućim primarnim antitijelima na 4 ° C preko noći. Nakon ispiranja s Tris-puferiranoj slanoj otopini, plus 0.05% Tween-20, membrane se inkubiraju sa odgovarajućim HRP konjugiranih sekundarnih antitijela. Proteini su vizualizirani pomoću SuperSignal West femto maksimum (termo, IL, USA). Pregled

Detekcija apoptoze stanica Netlogu

AGS stanice (2 × 10 ^{5 /ml) pomiješa se s 1 ili 5 ug /ml anti-fas monoklonsko antitijelo (anti-fas) ili izotipa protutijela (ISO) za 24 sata, apoptotične stanice su obojene Annexin V-FITC i propidij jodid 5 min na 4 ° C u mraku, a zatim se analizira protočnom citometrijom s FACSCalibur protočnom citometru (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA). pregled}

Rak migracija stanica test In vitro

AGS stanice (1 × 10 ^{6 /ml) pomiješa se s 5 ug /ml anti-Fas ili ISO 2 sata na 37 ° C. Zatim 2 × 10 5 AGS tumorske stanice se prenesu u 100 ul medija bez seruma i posađene na vrh komore transjažičnim komorama (8 um veličina pora). Dno komora se napuni s 800 ul 1640 mediju za kulturu koji sadrži 20% FBS-a. Nakon 48 sati inkubacije na 37 ° C, stanice su fiksirane s metanol tijekom 20 minuta, i ispere s PBS tri puta, 20 minuta svaki. Fiksirane stanice su označene s 10 mg /ml DAPI 30 min i isprani s PBS-om. Obojene stanice su pregledani pod mikroskopom procvat. Za određivanje učinaka STAT3 na primjer migracija stanice, 10 uM Stattic se doda u medij kulture. Da se odredi uloga Fascin u stanične migracije, prije anti-fas stimulacije, ukupno 40 nM Fascin siRNA parova su bili transfektirani u AGS stanica (2 x 10 5 /i) uporabom 3 ul INTERFERin siRNA transfekcijski reagens ( Polyplus, NY, CA, USA) na 24-jažične ploče je. Učinkovitost Fascin prolazne prigušenje je potvrđena pomoću Western blot-a. Pregled}

Test stanične proliferacije pregled

AGS Stanice su tretirane s 5 ug /ml anti-Fas ili ISO za 24, 48, ili 72 sata, i 20 ul CCK8 dodano je u svaku jamicu i stanice su inkubirane tijekom dodatna 4 h. Mjerena je apsorbancija svake jamice očita pri 450 nm. stanična proliferacija je izračunati tako da se ODS tretiranih stanica s ODS kontrolnih stanica. pregled

Real-time PCR pregled

Ukupna RNA je ekstrahirana Trizol reagensa i cDNA sintetiziran je korištenjem PrimeScript RT kit reagensa (Takara Bio, Inc. Otsu, Shiga, Japan). Korišteni su slijedeći uvjeti PCR: 1 ciklus na 95 ° C za 30 s, a zatim 40 ciklusa od 5 sekundi na 95 ° C i 34 s pri 60 ° C. Realnom vremenu PCR proveden je na Applied Biosystems 7500 realnom vremenu PCR sustavu (Foster City, CA, USA). Rezultati su normalizirani prema P-aktin RNA. Sekvence PCR prajmera upotrijebljene su kako slijedi: smisao, 5'-CCACGAAACTACCTTCAACTCC-3 'i anti-sense, 5'-GTGATCTCCTTCTGCATCCTGT-3' za P-aktin; razum, 5'-GTGAGGGAAGCGGTTTACGA-3 'i anti-sense, 5'AGATGCCCAGCATGGTTGTT-3' za Fas; razum, 5'-TGTCTGCCAATCAGGACGAG-3 'i anti-sense, 5'-CACGCCACTCGATGTCAAAG-3' za Fascin. pregled

pluća metastaza Pokusne in vivo

AGS stanice ( 5 × 10 ^{6 po mišu) prethodno tretirani s anti-Fas ili ISO 2 h injektirano 6 tjedana starih golih miševa preko repne vene. Da bi odredili učinke STAT3 na tumorske metastaze i Fascin izražavanja in vivo pregled, AGS tumorske stanice (5 × 10 6 po mišu) su intravenozno ubrizgava u 6 tjedana stare golih miševa i 24 sata kasnije , miševi su primili intravenozno injekcije S3I-201 (5 mg /kg, svaka 2 dana po ukupno 3 puta). Tri tjedna nakon injekcije stanica, miševi su anestezirani udisanjem kloral hidrata i žrtvovani, a pluća su uklonjena i broj plućnih tumora žarišta su izbrojene pod mikroskopom. Pregled}

Imunohistokemija pregled

tumornih središta iz pluća se fiksiraju u 10% formalinu, dehidrirana u etanolu, i uklopljene u parafin. Tkivni rezovi su na 4 um, postavljene na predmetna stakalca i osuši na 60 ° C tijekom 4 h. Nakon kratkog proteolitičke razgradnje i peroksidazno blok preparata tkiva pomoću 2,5% vodikovog peroksida u metanolu tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, slajdovi su inkubirani sa anti-Fascin protutijela preko noći na 4 ° C. Nakon ispiranja, slajdovi su inkubirani s obilježenim peroksidazom polimera i supstrata kromogena. Konačno, uzorci su inkubirani u fosfatnom puferu koji sadrži diaminobenzidin 5 minuta. Olympus mikroskop je bio zaposlen vizualizirati bojenje tumorskih tkiva. Pregled

Statistička analiza pregled

Rezultati su uspoređeni pomoću jednosmjernim ANOVA. Spearman rank nalog korelacija test korišten je za ispitivanje korelacije između stupnja Fas i Fascin mRNA u tumorskim tkivima GC pacijenata. Vrijednost p < 0,05 smatra se statistički značajna pregled

Rezultati

Aktivacija Fas signalizacije promovira prelazak AGS stanica pregled

Prvo, utvrdili smo ekspresiju. FAS receptora u AGS i MNK-45 stanica pomoću real-time PCR i Western blotting analizama i našli MNK-45 stanice izraženi su veći Fas receptora od AGS stanica nije (Slika 1A). Obje stanične linije su također pokazali visoku razinu ekspresije FasL (podaci nisu prikazani). Potom smo ispitali da li je vezanje Fas receptora može inducirati apoptozu u AGS i MNK-45 stanica. Nakon stimulacije s anti-Fas ili ISO u koncentraciji od 1 ug /ml ili 5 ug /ml, bio je MNK-45, ali ne i AGS stanice pokazuju, ovisno o koncentraciji povećanje apoptoze (Slika 1B). Ispitivali smo da li aktivacija Fas signalizacije može uzrokovati druge učinke na stanice AGS umjesto indukcijom apoptoze u sljedećim eksperimentima. AGS migracija stanica je analiza provedena In vitro pregled i otkrili smo migracija AGS stanica značajno je povećana nakon stimulacije s 5 ug /ml anti-Fas (Slika 1C). Kako bi se isključila mogućnost da je povećana migracija AGS stanica uzrokovano njihovim povišenim proliferacije nakon anti-Fas stimulacije, ispitali smo proliferaciju ACS stanica i našli vidljivu razliku između stanica tretiranih sa ili bez anti-Fas (Slika 1D), što ukazuje da povećanje stanične migracije nije bio rezultat proliferacijskih svojstva nakon anti-Fas stimulacije. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da Fas signalizacija može povećati pokretljivost GC stanicama In vitro pregled. Pregled

Aktivacija Fas signalizacije regulira prema gore Fascin izraz u AGS stanica kroz aktivaciju STAT3 pregled

objavljeno je da je Fas signalizacija je uključen u aktiviranju STAT3 [18-20]. U ovom istraživanju ispitali smo je li aktivacija Fas signalizacije bi uzrokovati aktivaciju STAT3 u AGS stanica. Kao što je prikazano na slici 2A, nakon stimulacije s anti-Fas kroz kratko vrijeme je test fosforiliranog STAT3 koji je značajno povećana u AGS stanicama. Također je dokazano da Fascin se povećali pokretljivost tumorskih stanica, te je direktna ciljanog gena STAT3 [17]. Dakle, otkrili smo ekspresiju Fascin u AGS stanica nakon stimulacije s anti-Fas. Kao što je prikazano na slici 2B, razine mRNA Fascin su povećani u vremenski ovisan način i kulminirao nakon 12 sati anti-fas stimulacije u AGS stanicama. Kako bi se dodatno potvrditi reguliranje prema Fascin, otkrili smo razinu proteina Fascin i nađen povećanje Fascin razina proteina u anti-Fas, ali ne i ISO liječi AGS stanice (slika 2c). Da se pokaže odnos između STAT3 i Fascin u AGS stanica nakon Fas signalizaciju aktivaciju, tretirani smo AGS stanice s Stattic, specifičnog inhibitora STAT3, prije anti-Fas stimulacije i otkrili da je anti-Fas-inducirani porast Fascin proteina potpuno ukinuta u prisutnosti Stattic (Slika 2D). Također mogao detektirati aktivaciju STAT3 u AGS stanica nakon anti-fas stimulaciju za 24 sata, ali je aktiviran stupanj bila je malo manja nego dobio 2h anti-fas stimuliranja (slika 2C i 2D). Kako bi se dodatno potvrđuju da STAT3 bio uključen u regulaciju Fascin izražavanja nakon anti-Fas stimulacije, ispao mi se izraz STAT3 pomoću STAT3 specifične siRNA prije anti-Fas stimulacije i otkrio STAT3-obaranje učinkovitost pomoću Western blot analize. Kao što je prikazano na slici 2E, STAT3 siRNA ali ne NC siRNA transfekcija značajno inhibira ekspresiju STAT3 u AGS stanicama. Očekivano, Fascin protein nije bio induciran u STAT3-obaranje AGS stanica nakon anti-Fascin stimulacije (Slika 2F). Ovi rezultati ukazuju na to da aktiviraju STAT3 je potreban u povećanju Fascin izražavanja, koje je Fas signalizaciju aktiviranja u AGS stanicama. Pregled

Fas migracija stanica signalizacija-promovirao ovisi o STAT3 /Fascin putu pregled

To je bio pokazali da Fascin posreduje migraciju tumorskih stanica [17]. U ovom istraživanju ispitali smo je li obaranje Fascin će spriječiti Fas signalizacija inducirane migracije stanica in vitro pregled. Ustanovili smo da je smanjenje Fascin protein može se detektirati u stanicama koje su transfektirane s AGS Fascin siRNA, ali ne i NC siRNA (slika 3A). Zatim, proveli smo tumorske stanične migracije su testovi za detekciju motiliteta Fascin-obaranje AGS stanica nakon anti-Fas stimulacije. Kao što je prikazano na slici 3B, kad je anti-fas stimulacija značajno promovira migraciju AGS stanicama, taj učinak je očito inhibirana u stanicama koje su tretirane s Fascin siRNA, ali ne NC siRNA. Budući STAT3 je potreban za Fas signalno induciranu Fascin ekspresiju u stanicama AGS smo analizirali sljedeći učinci STAT3 na Fas signaliziranja posredovanog stanične migracije u AGS stanicama. Kao što je prikazano na slici 3C, nakon pomiješa s Stattic, Fas signalizacija poboljšani migracija stanica je bila potpuno obustavio. U skladu s tim rezultatom, STAT3 siRNA također značajno inhibiraju Fas AGS migracija stanica signalizacija poboljšane (slika 3D). Ovi rezultati pokazuju da Fas signalizacija promovira migraciju stanica, a ovisi o aktivaciji STAT3 /Fascin puta. Pregled

Fas signalizacija potiče staničnu metastaza in vivo kroz aktiviranje STAT3 /Fascin put pregled

Kako bi se dodatno demonstrirati odnos Fas signalizacije i GC metastaze, prenese se anti-fas-stimulirane AGS stanica intravenozno u gole miševe, a otkriven žarišta tumora u plućima. Pronašli smo porast tumornih središta u plućima miševa koji su prebačene sa stanicama prethodno tretirane s anti-Fas ali ne ISO (Slika 4A). Da pojasnimo odnos između Fascin i Fas signalna posredovane metastaze tumora, proveli smo otkrivanje imunohistokemija Fascin u tumorskim tkivima. Uočili smo veću Fascin izraz u tumorskim tkivima miševa koji su primili anti-Fas-stimuliran AGS stanica nego da se od miševa koji su primali ISO ili un-stimulirane AGS stanice (Sl 4b). Budući STAT3 je potreban za anti-fas-inducirana upregulation Fascin je i povećana pokretljivost u AGS stanicama, istražili smo učinke STAT3 na AGS metastaziranje stanice in vivo pregled. Nakon tretmana s S3I-201, inhibitora kemijski sonde STAT3 aktivnosti [21], tumor žarišta u plućima je značajno smanjen (Slika 4C). Osim toga, Fascin izraz u tumorskim tkivima S3I-201 obrađenih miševa također je inhibirana (slika 4D), što upućuje na kontrolu Fascin po STAT3 in vivo pregled. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da Fas signalizacije mogu promovirati stanica metastaza in vivo pregled, ovisi o aktivaciji STAT3 /Fascin puta. Pregled

Fascin izraz je povezana s Fas ekspresije u tumorskim tkivima bolesnici s GC Netlogu

od Fas signalizacija promiče Fascin izraz, utvrdili smo da li postoji korelacija između Fas i Fascin izražavanja u tumorskim tkivima GC pacijenata. Analizirali smo razine mRNA Fas i Fascin u tumorskim tkivima GC pacijenata. Kao što je prikazano na slici 5, razine mRNA Fas i Fascin pokazala pozitivnu korelaciju. Ovaj rezultat daje dokaze za pojam da Fas signalizacija promiče Fascin izraz u GC. Pregled

Rasprava pregled

Općenito, nakon trimerizaciji Fas nakon podvezivanja sa FasL, apoptoza je pokrenut. Fas klaster zapošljava adaptera proteina FADD i čini smrtnu inducira signalni kompleks, što uzrokuje aktivaciju kaspaze-8. Kaspaze-8 zauzvrat aktivira nizvodne kaspase, poput kaspaze-3, kulminirajući u apoptoze [4]. Osim toga da izazove smrt stanice, Fas također prenosi proliferacije i aktivacijskih signala u stanicama tumora [22]. On je izvijestio da Fas posreduje astric proliferaciju mukoznih stanica je ERK ovisi [23], a aktivacija ERK signalnog puta ne mogu inducirati proliferaciju B16 glodavaca stanica melanoma [24]. Dakle, Fas može izazvati proliferaciju neke, ali ne sve tumorske stanice i relevantni mehanizam je još uvijek u velikoj mjeri nepoznanica. Ovdje, pronašli smo Fas bila važeća u indukciji proliferacije AGS stanica. FAS signalizacija je također pokazano da izazivaju motiliteta tumorskih stanica apoptoze otporan preko urokinaza plazminogen aktivatora [10]. U ovom istraživanju, raspao se novi mehanizam Fas-posredničke tumorskih stanica motilitet, koje su ovisile o ranijim koracima Fascin putem aktivacije STAT3. Pregled

To se općenito vjeruje da je za bijeg apoptozu uzrokovane FasL-pozitivna T stanice, tumorske stanice su razvili nekoliko načina za otporni FasL induciranu smrt stanice učinke. Tumorske stanice su pokazali da se dodatno regulira ili čak gubitak ekspresije Fas receptora [25], ili ukinuti intracelularni Fas signalnog puta kroz mutacije u Fas [26]. Tumorske stanice se također može poticati stanični FADD nalik IL-1 p-konvertirajućeg enzima koji inhibiraju protein ili fosforilira kaspaze-8 da inhibiraju aktivaciju kaspaze-8 i blokiraju nizvodnog signalni put za Fas [27,28]. U ovom istraživanju, otkrili smo aktivaciju STAT3 u AGS stanica nakon anti-Fas stimulacije. Aktivacija STAT3 pokazano je da štiti stanice raka da se apoptotički stimulus proizlaze iz Fas receptora [29]. Predobrada inhibitora STAT3 ne može pokrenuti AGS staničnoj apoptozi nakon Fas signalizaciju aktivacijske (podaci nisu prikazani), što upućuje na aktiviranje STAT3 nije uključen u sprečavanju AGS stanice Fas inducirane apoptoze. Pregled

je izvijestili da Lewis stanicama karcinoma pluća su konstitutivno rezistentni na Fas-posredovane apoptoze, a prekomjerna ekspresija Fas na tim stanicama omogućava Fas-upravljano apoptozu nakon umrežena s agonistom anti-fas antitijela [30], što sugerira da postoji bitna razlika u aktiviranim signalne stanice primaju, koji određuje njihovu sudbinu nakon Fas signalizacije podvezivanja. Razina ekspresije Fas umjeren AGS stanice i stimulirane s visokom dozom anti-Fas (20 ug /ml); smo našli da AGS stanice pokazuju neznatno povećanje apoptoze (podaci nisu prikazani). To pokazuje da je indukcija apoptoze i promicanje migracija signalizacija oba mogu biti aktiviran nakon Fas receptora podvezivanja, što može biti povezano s razinom anti-Fas koristi u takvim eksperimentima. Ako visoka razina Fas signalizaciju dostava ne može postići pod fiziološkim uvjetima, promocija migracija signalizacija će preuzeti nakon Fas receptora podvezivanja i uzrokovati povećanu GC metastaza. Pregled

Za provedbu daljinskog metastaza, snažan motilitet je potrebno za tumorske stanice , Fascin, kao aktin-vezanje proteina, važan je za održavanje i stabilnost vlaknastih aktina snopove, i stoga su uključeni u staničnoj pokretljivosti [31]. U ovom istraživanju, otkrili smo da je Fas signalizacija bila uključena u u povećanju Fascin izražavanja. IL-6 je izvijestio da regulira Fascin izraz GC stanicama [32]. FAS signaliziranje također pokazalo se da potiču izlučivanje IL-6 u stanicama tumora [33]. Ovi dokazi pokazuju da Fas signalizacija vjerojatno pojačava učinak Fascin upregulation putem IL-6. Mi dalje pokazala da su FAS i Fascin izrazi su usko povezani u GC pacijenata, jačanje važnost Fas-Fascin osi u procesu GC metastaza. Pregled

U skladu s prethodnim istraživanjima, pokazali smo da Fas-inducirana aktivacija STAT3 bila potrebna u povećanju Fascin. U golih miševa metastaza pluća modelu inhibitor STAT3, S3I-201, mogu inhibirati Fascin ekspresiju u tumorskim tkivima. Mišjeg rekombinantnog FasL bio u mogućnosti aktivirati aktivaciju Stat3 (podaci nisu prikazani), što upućuje da se aktivira signaliziranje inicirao FasL na AGS stanice se dovoljna da posreduju u aktiviranju i Stat3 nizvodno Fascin doreguliranje. Osim reguliranje Fascin izraz STAT3 također je uključen u staničnu proliferaciju i preživljavanje, onkogenezom, te tumorske metastaze u GC [34-36]. Peroralno biodostupan niskomolekularnog inhibitora STAT3 je otkriveno i mogu biti potencijalni terapeutski agens za rak ljudske [37]. Možemo nagađati da inhibitor STAT3 obećavajući agens koji se može koristiti u kliničkoj GC terapije u skoroj budućnosti. Pregled

U zaključku možemo pokazati da Fas signalizacija je uključen u GC metastaza preko STAT3 ovisna upregulation Fascin. Naši rezultati također pokazuju kako je Fas /STAT3 /Fascin put može biti molekularni cilj za GC terapije. Pregled

Izvori pregled

cijenjena dr Hua Wang za pružanje cDNA izvađen iz tumorskih tkiva GC pacijenata , Također smo poštovati urednik Medjaden za modifikaciju ovog rukopisa. pregled

• PLoS ONE: Zdravlje ponašanja Korejski rak želuca Preživjeli s hipertenzijom: sklonost Analiza KNHANES III-V (2005-2012)
• PLoS ONE: ATOH1 može regulirati torn smjeru želučanog stanica raka tako da induciraju Diferencijacija raka Matične Cells