PLoS ONE: il significato prognostico dei livelli di pretrattamento siero CEA in cancro gastrico: Una meta-analisi basata su 14651 Patients

Estratto

Sfondo

dell'antigene carcinoembrionario (CEA) è comunemente usato come un siero marker tumorale nella pratica clinica; Tuttavia, il suo valore prognostico per i pazienti affetti da cancro gastrico rimane incerta. Questa meta-analisi è stata effettuata per valutare il valore prognostico della CEA e indagare CEA come marcatore tumorale.

Metodi

PubMed, EMBASE e altri database sono stati cercati per gli studi potenzialmente ammissibili. sono stati selezionati Quarantuno studi che riportano l'effetto prognostico di espressione CEA pre-trattamento del siero in pazienti con cancro gastrico. I dati su 14651 pazienti eleggibili sono stati recuperati per la meta-analisi. Sulla base dei dati estratti dalla letteratura disponibile, l'hazard ratio (HR) e l'intervallo di confidenza al 95% (CI) per una prognosi sfavorevole sono stati stimati per i pazienti affetti da cancro gastrico con elevati livelli di pretrattamento sierici di CEA (CEA +) rispetto ai pazienti con pre-trattamento normale livelli di CEA (CEA)

Risultati

Il CEA + pazienti hanno avuto una prognosi significativamente peggiore rispetto ai pazienti CEA in termini di sopravvivenza globale (OS: HR 1.716, 95% CI 1,594-1,848. , P
< 0,001), la sopravvivenza malattia-specifica (DSS: HR 1.940, 95% CI 1,563-2,408, P
< 0,001), e la sopravvivenza libera da malattia (DFS: HR 2.275, 95% CI 1,836-2,818, P
< 0,001). bias di pubblicazione e di una influenza dei diversi valori di cut-off non sono stati osservati (tutti P
> 0,05). Nelle analisi combinate di HR multivariata aggiustata, i risultati suggeriscono che CEA pretrattamento siero può essere un fattore prognostico indipendente nel carcinoma gastrico (OS: HR 1.681, 95% CI 1,425-1,982; DSS: HR 1.900, 95% CI 1,441-2,505; DFS: HR 2.579, 95% CI 1,935-3,436)

Conclusione /Significato

la meta-analisi sulla base della letteratura disponibile ha sostenuto l'associazione dei livelli pre-trattamento nel siero di CEA elevati con un povero. prognosi per il cancro gastrico e un rischio quasi raddoppiato di mortalità nei pazienti affetti da cancro gastrico. CEA può essere un fattore prognostico indipendente per i pazienti affetti da cancro gastrico e può essere di aiuto nel determinare il trattamento appropriato che possono preferenzialmente a beneficio del paziente CEA +

Visto:. Deng K, L Yang, Hu B, Wu H, Zhu H, Tang C (2015) il significato prognostico dei livelli di pretrattamento siero CEA a cancro gastrico: Una meta-analisi basata su 14651 pazienti. PLoS ONE 10 (4): e0124151. doi: 10.1371 /journal.pone.0124151

Editor Accademico: Rui Medeiros, IPO, Istituto Portoghese di Oncologia di Porto, Portogallo

Ricevuto: November 24, 2014; Accettato: 10 marzo 2015; Pubblicato: 16 Aprile 2015

Copyright: © 2015 Deng et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

disponibilità dei dati: Tutti i dati rilevanti sono all'interno del suoi file informazioni di supporto carta e vendere

di finanziamento:.. la ricerca è stata sostenuta dalla National Science Foundation naturale della Cina [81.170.413] e [81.301.962]

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno hanno dichiarato che non esistono interessi in gioco.

Introduzione

cancro gastrico è uno dei tumori gastrointestinali più comuni in tutto il mondo, e milioni di pazienti muoiono di questa malattia ogni anno. Attualmente, il tasso di sopravvivenza per il cancro gastrico è ancora insoddisfacente (20-25%), soprattutto nei paesi in via di sviluppo [1]. Questo fatto può essere in parte attribuibile al tardo diagnosi di cancro gastrico. Oltre alla fase TNM e la scelta del trattamento, la prognosi dei pazienti affetti da cancro gastrico può essere influenzato da altri fattori, quali la differenziazione del tumore e il comportamento e le anomalie genetiche [2,3,4]. Pertanto, la previsione prognostico per i pazienti di cancro gastrico è molto importante nella scelta di una strategia di trattamento adeguato.

Gold e Freedman identificati antigene carcinoembrionario (CEA) nel 1965 [5]. CEA ha sialofucosylated glycoforms che servono come leganti selectina e facilitano la metastasi delle cellule di carcinoma del colon [6,7,8]. Viene prodotto in un'alta percentuale di carcinomi in molti altri organi [9]. CEA svolge un ruolo nella metastasi del tumore, che influisce notevolmente la prognosi, e può essere parzialmente associato gastrico prognosi del cancro. Una revisione sistematica di marcatori sierici per cancro gastrico ha riferito che i livelli di CEA elevati sono stati trovati in pazienti con cancro gastrico e sono stati associati con la sopravvivenza del paziente [10]. Molti studi hanno sostenuto livelli di CEA preoperatori come predittori per la prognosi del cancro gastrico [11,12,13,14,15,16,17,18,19]. Tuttavia, altri studi hanno riportato i risultati opposti [20,21,22,23,24,25]. Così, i risultati contrastanti hanno portato a confusione per quanto riguarda il valore prognostico di pretrattamento livelli di CEA in pazienti con carcinoma gastrico. rimane Polemica per quanto riguarda la prognosi dei pazienti affetti da cancro gastrico con un aumento dei livelli di CEA.

In questo modo, abbiamo effettuato una meta-analisi basata sulla letteratura pubblicata per analizzare l'associazione tra livelli di CEA pre-trattamento e rischio di mortalità nel carcinoma gastrico, a consideriamo i dati degli studi contrastanti insieme, e di stimare il valore prognostico di elevati livelli sierici di pretrattamento CEA in pazienti affetti da cancro gastrico.

Materiali e Metodi

strategia di ricerca

eseguita una ricerca sistemica per tutta la letteratura rilevante. PubMed è stata effettuata con i seguenti formula dell'indice: [( "Neoplasie dello stomaco" [Mesh]) e "Carcinoembrionario" [Mesh]) e (( "Survival Rate" [Mesh]) OR ( "prognosi" [Mesh])]. EMBASE è stata cercata utilizzando la seguente formula:. gastrica e cancro e CEA E ( 'prognosi' /syn O 'prognosi') e [l'uomo] /lim il Journal of Clinical Oncology (JCO), American Society of Clinical Oncology (ASCO) riunione annuale e la Cochrane Library sono stati cercati manualmente. Tutte le pubblicazioni potenzialmente rilevanti sono stati recuperati e valutati nel dettaglio. riferimenti citati nel studi eleggibili sono stati analizzati per gli studi del caso. Queste ricerche per articoli pubblicati sono stati aumentati con le ricerche per i rapporti inediti. il ultimo aggiornamento di ricerca era il 20 novembre 2014.

selezione Studio

Tutti gli articoli recuperati nella ricerca sistemica sono stati valutati in modo indipendente da due revisori (Kai Deng e Chengwei Tang) di ammissibilità utilizzando il seguente inclusione criteri: (i) tutti i pazienti partecipanti sono stati istologicamente diagnosticato un carcinoma gastrico; (Ii) gli studi inclusi livelli pretrattamento di CEA nel sangue; e (iii) l'hazard ratio (HR) per la prognosi sfavorevole per i pazienti con livelli di pretrattamento elevati di CEA (CEA +) rispetto a quelli con livelli normali di CEA (CEA) potrebbe essere estratto da pericoli multivariata di Cox analisi proporzionale, curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier o log-rank test disponibili sui giornali. I criteri di esclusione sono stati i seguenti: (i) gli articoli di ricerca non originali (come le recensioni, commenti, lettere, abstract conferenze, relazioni di casi); (Ii) un piccolo insieme di dati (pazienti idonei < 60); (Iii) studi volti a l'effetto della chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o trattamento innovativo; (Iv) gli studi pubblicati in lingue diverse dall'inglese; e (v) i dati richiesti non sono disponibili. Il diagramma di flusso per la selezione degli studi è mostrato in Fig 1. Se le serie di dati sovrapposti o sono stati duplicati, tali articoli con più informazioni sono state conservate. Per gli articoli scritti dagli stessi autori o che i risultati riportati ottenuti dalla stessa serie di pazienti in più pubblicazioni sono state individuate, la più grande o lo studio più informativo è stato mantenuto.

Dati astrazione

In accordo con i criteri di inclusione ed esclusione, gli studi recuperati dalla ricerca iniziale sono stati esaminati in modo indipendente da due ricercatori (Kai Deng e Chengwei Tang). Tutti gli studi selezionati sono stati osservazionale nel design, perché era impossibile assegnare in modo casuale i pazienti a CEA + o gruppi di CEA. Un protocollo di estrazione dei dati standardizzato è stato applicato a ogni carta, da cui sono stati estratti i seguenti dati: il primo autore, anno di pubblicazione, periodo di studio, cut-off il valore, il numero di CEA + /casi CEA, il numero di casi ammissibili, sesso, età, stadio del tumore, periodo di follow-up, estensione della resezione, hazard ratio (HR), 95% intervallo di confidenza (CI), e covariate regolati in multivariate rischi di Cox analisi di regressione proporzionale. I valori CI HR e il 95% sono stati estratti direttamente o indirettamente da ogni studio ammissibili. Se la HR e il suo valore IC 95% non sono stati presentati direttamente, sono stati stimati a partire dai dati corrispondenti previste negli articoli utilizzando i metodi statistici riportati in precedenza [26]. Per quanto riguarda la sovrapposizione o insieme di dati duplicati, quattro studi che sono stati segnalati da Duraker N et al. [20,27] e Yamashita K et al. [28,29], rispettivamente, sono stati trovati. I due studi [29,20] con un periodo di follow-up più lungo o più grande dimensione del campione sono stati mantenuti. Il Newcastle-Ottawa scala 9 stelle è stato applicato Nella valutazione della qualità degli studi inclusi (non randomizzati studi) [30].

Analisi statistiche

La sopravvivenza globale (OS), da malattia la sopravvivenza specifica (DSS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono stati scelti come i risultati di cancro gastrico per questa meta-analisi. Questi valori sono stati calcolati dal momento della diagnosi fino al momento della morte per tutte le cause, la morte per cancro gastrico, ricorrenza o ultima visita di follow-up. Negli studi che coinvolgono il valore prognostico indipendente dei livelli sierici di CEA, HR e le sue 95 %% valori CI sono stati calcolati dalla multivariata rischi proporzionali analisi di regressione di Cox. Per gli studi che si riferivano ad analisi di sopravvivenza univariata, gli HR e il 95% dei valori IC sono stati stimati da curve di sopravvivenza o la varianza e il suo P
-value (il log-rank test) adotta una serie di misure [26] . La presenza di CEA è stato utilizzato come categoria di riferimento nella meta-analisi (CEA + vs. CEA).

Per la miscela di stime di log-rank e multivariata modello di Cox pubblicato negli studi, gli effetti prognostici sono stati combinati l'adozione di un modello a effetti fissi o casuali effetti. eterogeneità statistica tra gli studi inclusi è stata valutata con il I
^{2
statistica (significatività al livello del 5%) [31]. Se l'eterogeneità era insignificante, un modello a effetti fissi con un metodo varianza inversa è stato scelto [32]. Se è stata osservata l'eterogeneità, la seguente procedura è stata applicata per spiegare: (i) analisi dei sottogruppi o (ii) un'analisi per investigare le fonti di eterogeneità. Dopo aver escluso gli studi che potenzialmente viziate i risultati sono stati eseguiti, analisi combinate; (Iii) un modello ad effetti casuali con il metodo DerSimonian-Laird [33] è stata applicata se i metodi di cui sopra avevano fallito. L'analisi di meta-regressione è stata effettuata per valutare l'entità di eterogeneità derivante dalle caratteristiche di studio (vale a dire, la composizione di genere, coinvolgimento sierosa, il tasso di chirurgia curativa, il tasso di coinvolgimento linfonodale, percentuale di stadio III-IV e tasso di CEA-positivo). Le differenze medie in ore per CEA a cancro gastrico tra studi con caratteristiche variante sono stati valutati nella meta-analisi di regressione. La meta-regressione è stata effettuata utilizzando il comando "metareg" nel software statistico Stata. Inoltre, il potenziale bias di pubblicazione è stata valutata con la trama di un Begg imbuto e il test di Egger nella meta-analisi (significatività al livello del 5%) [34]. L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando Stata 12.0 software (StataCorp LP, College Station, TX). Tutti i P
-Valori erano a due code, e il significato è stato assunto al livello del 5%. Le HR e 95% CI sono mostrati come appezzamenti di bosco (le dimensioni dei quadrati sono proporzionali al peso di ogni studio).}

Risultati

inclusione di studio e le caratteristiche

abbiamo trovato 639 studi pertinenti con la ricerca sistemica. Dopo un'attenta selezione e valutazione, sono stati identificati 41 studi che hanno soddisfatto i criteri. I casi ammissibili degli studi inclusi sono stati pari a 14651 pazienti [i casi ammissibili di alcuni studi [35,24,36,21,37] che è apparso più di una volta nella meta-analisi di vari punti finali di risultati (ad esempio, sistema operativo, DSS o DFS), sono stati contati una sola volta]. Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunti nella Tabella 1. In conformità con la scala di Newcastle-Ottawa, il punteggio di qualità degli studi inclusi variava dal 6 al 9 (File S1).

Rischio di OS

La meta-analisi per OS comprende 34 studi tra cui 12605 pazienti con cancro gastrico. HR e IC al 95% erano disponibili in 19 studi [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50]. Nei restanti studi, i valori sono stati estratti dalle curve di sopravvivenza pubblicati 14 studi [51,35,52,12,53,54,55,56,17,11,16,57,23,58], e stimato da la varianza e la sua P
-value (il log-rank test) da uno studio [36] utilizzando i metodi statistici riportati in precedenza [26]. Le risorse umane e il 95% i valori CI combinati di questi 34 studi sono stati stimati (HR 1.786, 95% CI 1,550-2,060), ma è stata osservata una significativa eterogeneità tra gli studi rispetto al sistema operativo ( I
^{2
= 77,7%, n = 34, P
< 0,001: Tabella 2). La seguente analisi di sensibilità ha mostrato che l'eterogeneità potrebbe essere attribuito principalmente a cinque studi [11,57,45,58,49]. Dopo aver escluso i cinque rapporti, l'eterogeneità significativa scomparso (Tabella 2). Nella meta-analisi dei restanti 29 studi, i risultati suggeriscono che il CEA + pazienti affetti da cancro gastrico hanno un sistema operativo peggiori rispetto ai pazienti CEA (HR 1.716, il 95% CI 1,594-1,848; I
2
= 28,8%, P
= 0,076, n = 29: Figura 2A). Nessuna evidenza di bias di pubblicazione è stata trovata nelle analisi pooled (test di Begg P
= 0,329; il test di Egger P = 0,773
: Figura 3A). Nella seguente analisi dei sottogruppi per i valori di cut-off (CEA > 5 ng /gruppo ml; = 5 ng /ml rispetto al CEA <) è stato osservato, non influenza dei diversi livelli di cut-off utilizzati negli studi (eterogeneità tra i gruppi: P = 0,720
, nella tabella 2). Nella meta-analisi degli studi esclusi [11,57,45,58,49], la stima delle risorse umane pool era 2.276 (95% CI, 1,264-4,098, n = 5; I 2 = 96,1%, P
< 0,001). Un'ulteriore analisi sottogruppo è stata effettuata per eliminare l'eterogeneità tra gli studi esclusi (Tabella 2). I risultati indicano che le dimensioni del campione degli studi inclusi avrebbe potuto influire sulle risorse umane messe in comune. Anche se la HR globale di due studi [45,58] (casi >ammissibili; 1000) è stato diminuito, la conclusione è rimasto invariato (HR pool 1.127, 95% CI 1,011-1,258, n = 2, I 2 = 0,0% ).}

nel seguente meta-analisi di regressione priva di caratteristiche studio [percentuale di invasione sierose, il sesso femminile, lo stato di linfonodi positivi, stadio avanzato (III-IV stadio TNM) o il CEA + casi segnalati in diversi documenti] sono stati identificati come potenziali fattori di confondimento sul effetto stimato (tutti P
> 0,05), con l'eccezione del trattamento curativo ( P = 0.048
, Tabella 3). Questo risultato ha indicato che la percentuale di pazienti che hanno subito un trattamento curativo può influenzare l'effetto stimato di CEA sulla mortalità nel carcinoma gastrico. Non ci sono prove per sostenere che queste caratteristiche di studio (ad eccezione di trattamento curativo) modificano in modo significativo l'associazione tra livelli sierici di CEA preoperatorio e la mortalità nei pazienti con cancro gastrico.

Rischio di DSS

La meta analisi per DSS comprende sette studi, tra cui 1576 pazienti con cancro gastrico. HR e IC al 95% sono stati ottenuti direttamente da quattro studi [29,24,15,59]. Nei restanti studi, due set di valori sono stati stimati dalle curve di sopravvivenza pubblicati [35,14], e una serie di valori è stato calcolato dalla varianza e la sua P
-value [60]. Le HR e 95% IC di questi otto studi (uno studio conteneva una ricerca retrospettiva e una prospettiva di ricerca) [29] sono stati raggruppati (HR 2.226, 95% CI 1,592-3,112) ed eterogeneità significativa è stata osservata tra questi studi riguardanti DSS ( I
^{2
= 64,7%, n = 8; P
= 0,006, nella tabella 2). Nella successiva analisi di sensitività, abbiamo identificato uno studio [14] che ha contribuito maggiormente alla eterogeneità. Dopo aver rimosso lo studio, l'eterogeneità è scomparso ( I
2
= 29,7%, n = 7, P
= 0,202; Tabella 2). In una meta-analisi dei restanti sette prove, i risultati suggeriscono che il CEA + pazienti affetti da cancro gastrico avevano un rischio di mortalità più elevato rispetto ai pazienti CEA (HR 1.940, 95% CI 1,563-2,408; Fig 2B). è stata trovata alcuna evidenza di bias di pubblicazione (test di Begg, P
= 0.881; il test di Egger: P
= 0,716; Fig 3B). Nella successiva analisi dei sottogruppi dei valori di cut-off, è stata rilevata alcuna influenza di diversi valori di cut-off utilizzati negli studi. (Eterogeneità tra i gruppi: P
= 0,302; tabella 2)}

nella successiva analisi di meta-regressione priva di caratteristiche studio [proporzione di sesso femminile, l'invasione sierose, resezione curativa, il coinvolgimento dei linfonodi, CEA + casi o stadio avanzato (stadio TNM III-IV) riportati in diversi documenti] sono stati trovati per essere le principali fonti di eterogeneità (tutti P
> 0,05, tabella 3). Questo risultato indica che queste caratteristiche non sono stati associati con l'effetto prognostico dei livelli di CEA di pretrattamento per i DSS in pazienti affetti da cancro gastrico.

Rischio di DFS

La meta-analisi per DFS comprende sei studi inclusi 1535 i pazienti con cancro gastrico. HR e IC al 95% sono stati direttamente ottenuti da due studi [37,49], e gli altri valori sono stati stimati dalla varianza e la P
-value [61,36,21,62]. Nella meta-analisi per DFS, il CEA + pazienti con cancro gastrico hanno subito maggiori rischi di recidiva rispetto ai pazienti CEA (HR 2.275, 95% CI 1,836-2,818), e non l'eterogeneità significativa è stata trovata tra gli studi ( I
^{2
= 34,7%, n = 6, P
= 0.176; fig 2C e Tabella 2). è stata trovata alcuna evidenza di bias di pubblicazione (test di Begg P
= 0,573; il test di Egger P
= 0,897; Fig 3C).}

Nella successiva analisi di meta-regressione, nessuna caratteristica studio [proporzione di sesso femminile, l'invasione sierose, resezione curativa, coinvolgimento linfonodale, stadio avanzato (stadio TNM III-IV) o il CEA + casi segnalati in diversi documenti] sono stati identificati come le principali fonti di eterogeneità (tutti P
> 0,05, tabella 3). Nessuna associazione tra stato clinico e l'effetto prognostico dei livelli di CEA preoperatorio per DFS è stato trovato nel carcinoma gastrico.

regolazione Covariate e sottogruppo analisi

In un multivariata analisi di regressione proporzionale di Cox degli studi inclusi, gli HR multivariata aggiustata sono stati rettificati per fattori di stratificazione (ad esempio, lo stadio della malattia, performance status e di altri fattori prognostici e così via) al momento della randomizzazione [63]. Gli HR multivariata aggiustata e IC al 95% sono stati direttamente ottenuti da 20 studi [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48, 49,29,50]. Sulla base delle HR multivariata aggiustata, i meta-analisi sono state effettuate in termini di OS, DSS e DFS.

La meta-analisi di questi HR multivariato aggiustato ha mostrato che il CEA + pazienti affetti da cancro gastrico hanno sofferto più poveri prognosi di i pazienti CEA (per OS [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50], HR 1.631, 95% CI 1,462-1,820, n = 17; per DSS [29,24,15,59], HR 1.900, 95% CI 1,441-2,505, n = 5; per DFS [37,49], HR 2.579, il 95% CI 1,935-3,436, n = 2). Le HR aggiustato per le variabili simili sono stati raggruppati (elencate nella tabella 4). Le analisi stratificate delle HR aggiustato a variabili multiple sono stati effettuati solo se ci sono stati almeno 3 studi ammissibili. Dopo aggiustamento covariate, gli studi che sono stati adattati per avere lo stesso stato clinico sono stati combinati per stimare l'effetto prognostico del CEA pre-trattamento del siero (Tabella 4). Nelle analisi dei sottogruppi, i risultati suggeriscono che le caratteristiche del paziente (ad esempio, l'età, il tipo Borrmann, CA 19-9, profondità di invasione, il sesso, l'istologia, metastasi epatiche, posizione, coinvolgimento linfonodale, stadio TNM, dimensioni del tumore, invasione linfatica, e metastasi peritoneali) sono stati non associato con l'effetto prognostico di CEA su OS, DSS o DFS in pazienti con cancro gastrico. Questi risultati hanno fornito la prova per sostenere i livelli di CEA pre-trattamento del siero come possibile fattore prognostico indipendente per eventi avversi nei pazienti con cancro gastrico.

Discussione

Il consenso generale è che i livelli di pre-trattamento del siero di CEA sono associati con una prognosi sfavorevole nel tumore del colon [64,65,66]. E 'noto che un alto livelli sierici di CEA sono strettamente associati con il carico tumorale. Attualmente, CEA è uno dei biomarcatori più comunemente utilizzati nella pratica clinica. Se i livelli sierici di pretrattamento CEA hanno un valore prognostico per la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico è ancora contestata [23,24].

Gli studi precedenti hanno fornito prove contraddittorie sul valore prognostico dei livelli di CEA pre-trattamento del siero di cancro gastrico [15,23,55,60]. I punti di vista incoerenti possono essere in parte spiegato dal numero limitato di casi ammissibili e la limitata potenza statistica di un singolo studio. I risultati riportati nella maggior parte degli studi hanno dimostrato una tendenza per i pazienti CEA + con cancro gastrico di avere un rischio maggiore di mortalità rispetto ai pazienti CEA. Hideaki Shimada et al. riconosciuto il problema e pubblicato una recensione marcatori sierici per sostenere in parte il valore prognostico del CEA nel cancro gastrico [10]. Tuttavia, a causa di limitazioni sulla durata e il contenuto di questo articolo, il rischio di una prognosi sfavorevole non era quantizzato, e alcuni punti di vista diversi, non sono stati riuniti per il valore stimato del CEA nel cancro gastrico. Pertanto, nel presente studio, formale meta-analisi è stata effettuata per fornire una sintesi quantitativa delle prove esistenti e una valutazione generale della capacità di previsione prognostica in pazienti affetti da cancro gastrico in base alle pre-trattamento i livelli sierici di CEA.

Con una meta-analisi, il numero di pazienti ammissibili basate di endpoint simili può essere ampliata, e il potere statistico inferiore studi può essere superata. Sulla base dei dati disponibili, una meta-analisi può rafforzare il potere statistico, restringere l'IC 95% e integrare diversi punti di vista sugli effetti prognostici di livelli di CEA pretrattamento sierici di cancro gastrico. Una meta-analisi in grado di fornire maggiori conoscenze riguardo CEA nel carcinoma gastrico.

L'anno di pubblicazione degli studi inclusi variavano dal 1982 al 2014. Il periodo di tempo lungo ha portato a grandi differenze nelle caratteristiche di studio da un istituto all'altro (Tabella 1), che potrebbe aver contribuito alla maggior parte della eterogeneità nelle analisi combinate. Nonostante diversi periodi di follow-up, i valori di cutoff, etnie e trattamenti utilizzati negli studi inclusi, questi fattori confondenti potrebbero essere bilanciati in modo casuale in tutto il CEA + e gruppi di CEA. Inoltre, le caratteristiche di studio (vale a dire, le caratteristiche del tumore e la condizione fisica) che variavano notevolmente tra gli studi potrebbero aver influenzato la stima dimensione dell'effetto per il rischio di mortalità nei pazienti con cancro gastrico. analisi di meta-regressione sono stati condotti per confermare che la maggior parte delle caratteristiche di studio (vale a dire, l'invasione sierose, il sesso femminile, coinvolgimento linfonodale o fase avanzata riportati in diversi giornali) non ha avuto effetti significativi rispetto alle stime delle risorse umane messe in comune.

Inoltre, l'esclusione di studi volti principalmente l'effetto della chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia romanzo ha ridotto i fattori di confondimento con trattamenti vari, e solo studi osservazionali con endpoint simili sono stati selezionati per la meta-analisi. Oltre a OS come un punto finale per la valutazione della sopravvivenza, DSS e DFS sono stati introdotti per eliminare le interferenze da altre cause di mortalità nella meta-analisi. Nella meta-analisi, gli effetti prognostici di CEA pre-trattamento del siero su OS (HR 1.716, 95% CI 1,594-1,848), DSS (HR 1.940, 95% CI 1,563-2,408) e DFS (HR 2.275, 95% CI 1.836- 2.818) in pazienti con carcinoma gastrico sono stati confermati (Figura 2). E 'interessante che gli effetti medi di DSS e DFS erano più alti rispetto a quello per OS. Questo risultato indica che i livelli di pre-trattamento del siero di CEA in pazienti affetti da cancro gastrico in grado di fornire informazioni predittive per quanto riguarda gli altri risultati.

Infine, i malati di cancro gastrico prognosi può essere influenzata principalmente dalla performance status e le caratteristiche del tumore. Gli HR multivariata aggiustata riportati negli studi sono stati controllati per i potenziali fattori confondenti. Poi, il messo in comune la HR multivariata aggiustata per confermare che il siero livelli di CEA sono stati associati ad una prognosi indipendentemente dagli altri fattori prognostici (Tabella 4). Nelle analisi successiva sottogruppo, gli HR che sono stati aggiustati per le stesse caratteristiche del paziente sono stati raggruppati per ridurre al minimo l'effetto di ogni covariate. Il valore prognostico indipendente dei livelli di CEA pre-trattamento del siero rimane in pazienti con cancro gastrico dopo aggiustamento per le covariate (ad esempio, l'età, il tipo Borrmann, CA 19-9, profondità di invasione, il sesso, l'istologia, metastasi epatiche, posizione, coinvolgimento linfonodale, stadio TNM, dimensioni del tumore , invasione linfatica, metastasi peritoneali, illustrato nella Tabella 4)

a nostra conoscenza, questa meta-analisi con l'obiettivo di riassumere l'effetto prognostico di pretrattamento livelli di CEA in pazienti con cancro gastrico è uno dei relativamente pochi che sono stati. segnalati. In questo studio, una significativa differenza nella prognosi è stata confermata tra i pazienti con cancro gastrico CEA per tutte le analisi stratificate pretrattamento CEA + e. I risultati hanno mostrato che un aumento dei livelli di CEA pre-trattamento del siero quasi raddoppiato il rischio di mortalità nei pazienti con cancro gastrico.

Limitazioni

L'effetto prognostico dei livelli di CEA nel siero su OS e DSS potrebbe essere interpretato con cautela a causa della eterogeneità significativa tra gli studi. Per ridurre l'eterogeneità tra gli studi, abbiamo condotto un'analisi di sensitività e rimosso gli studi che hanno maggiormente contribuito alla eterogeneità. La significativa eterogeneità tra-studio è stato poi eliminato nella successiva meta-analisi (Tabella 2). L'assenza di bias di pubblicazione e eterogeneità fornito ulteriori prove per il mantenimento di coerenza sostanziale i risultati in tutti gli studi ammissibili. Non siamo riusciti a escludere la possibilità di confondimento residuo da fattori non controllati. Tuttavia, gli HR multivariato aggiustato pool per OS, DSS e DFS hanno dimostrato che l'effetto prognostico dei livelli di CEA pre-trattamento del siero persisteva anche dopo aggiustamento per molteplici potenziali confondenti. Pertanto, il pretrattamento livelli sierici di CEA sono probabilmente indipendentemente associati con la prognosi nei pazienti con cancro gastrico. Tuttavia, questa ipotesi deve essere convalidato da larga scala, studi clinici prospettici.

Conclusioni

Questa meta-analisi di studi attualmente disponibili fornisce prove sufficienti per confermare che il livello di pre-trattamento del siero CEA è probabilmente un predittore prognostico indipendente per i pazienti affetti da cancro gastrico. Questo risultato suggerisce che i medici dovrebbero prendere in considerazione i livelli di CEA. I pazienti CEA + rischiano di subire una prognosi peggiore e sarebbe quindi beneficiare di più dalla terapia neoadiuvante intensiva rispetto ai pazienti CEA. Ulteriori studi clinici con la metodologia ei criteri standardizzati sono necessari per la conferma.

Informazioni di supporto
S1 File. La scala di Newcastle-Ottawa (NOS) per la valutazione della qualità degli studi inclusi
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s001
(XLS) il trasferimento File S2. I dati originali estratti da studi inclusi
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s002
(XLS)
S1 Fig. PRISMA 2009 Diagramma di Flusso in questa meta-analisi
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s003
(DOC)
S1 Table. PRISMA 2009 lista di controllo in questa meta-analisi
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s004
(DOC)
S2 Table. I risultati della ricerca di articoli rilevanti
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124151.s005
(DOC)

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano Liyuan Tao (Peking University Third Hospital ), Guoxin Li (School of Public Health, Università di Pechino), Mo Chen (Chengdu secondo ospedale Popoli) e Yongnan Fu (Il primo Ospedale Affiliato di Nanchang University) per la loro assistenza nella ricerca della letteratura, la revisione del manoscritto, e dare suggerimenti costruttivi.

• PLoS ONE: Fattori di rischio per Ospedale di riammissione dopo gastrectomia radicale per il cancro gastrico: Uno studio prospettico
• PLoS ONE: sovraespressione del recettore per l'avanzata Glycation prodotti finali (RAGE) è associato ad una prognosi sfavorevole nel cancro gastrico