PLoS ONE: sumažėjęs Galectin-9 ir didesnio Timas-3 išraiška yra susiję su blogos prognozės skrandžio vėžio

Anotacija

Įvadas

Galectin-9 (Galisų-9) sukelia sukibimą ir agregaciją tam tikrų tipų ląstelių ir slopina vėžinių ląstelių metastazes. T-ląstelių imunoglobuliną ir mucino domeno 3 turinti molekulė 3 (LTP-3) vaidina svarbų vaidmenį imuninės reglamentą. Šio tyrimo tikslas yra ištirti Galisų-9 ir Tim-3 pakitimai skrandžio vėžiu ir jų prognostiniai vertės.

Metodai

Gal-9 ir Timas-3 išraiška buvo vertinama naudojant audinį Mikrogardelė imunohistocheminis metodas 305 skrandžio vėžio, iš kurių 84 buvo suporuotas gretimuose normaliuose mėginius. Mobilaus ryšio linijos SGC-7901, BGC-823, MSV-803, MKN45 ir GES-1 taip pat buvo tamsintas. Koreliacija buvo analizuojami tarp ekspresijos lygio Galisų-9 ir Timas-3 baltymo ir naviko parametrus ar klinikinių rezultatų.

Rezultatai

Gal-9 ir Timas-3 tamsintas teigiamas naviko ląstelių 86,2% (263/305) ir 60,0% (183/305) pacientų, sergančių skrandžio vėžiu, atitinkamai. Galisų-9 raiška buvo statistiškai reikšmingai didesnis vėžys negu įprastos gleivinės ( P
< 0,001). Sumažintas Galisų-9 raiška buvo susijęs su limfos ir kraujagyslių invazija, limfmazgių metastazių, tolimos metastazės ir blogiau TNM sustojimo ( P
= 0,034 P
= 0,009 p
= 0,002 ir P
= 0,043, atitinkamai). Priešingai, Timas-3 raiška buvo statistiškai reikšmingai mažesnis vėžio nei kontrolinės gleivinės ( P
< 0,001). Pacientai, sergantys limfos ir kraujagyslių invazija turėjo didesnes raiškos lygius Tim-3 ( P
< 0,001). Be to, daugiamatis analizė rodo, kad tiek aukštas Galisų-9 raiška ir mažas Timas-3 išraiška buvo reikšmingai susijęs su ilgu bendro išgyvenamumo ( P
= 0,002 P
= 0,010, atitinkamai); iš Galisų-9 ir Timas-3 išraiškos derinys buvo nepriklausoma prognostinė prognozuoti pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu (RR: 0.43; 95% PI: 0,20-0,93). H.pylori
infekcija statusas nebuvo susijęs su Galisų-9 ir Timas-3 išraiškos ( P
= 0,102 P
= 0,565).

Išvada

rezultatai rodo, kad išraiška Gal-9 ir Tim-3 naviko ląstelėse gali būti potencialus, nepriklausomas prognozinis veiksnys pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu. Galisų-9 ir Tim-3 gali vaidinti svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje

nurodomoji dalis:. Jiang J Jin M-S, Kongas F Cao D Ma O-X Jia Z et al., (2013) Sumažėjęs Galectin-9 ir didesnio Timas-3 raiška yra susiję su blogos prognozės skrandžio vėžio. PLoS ONE 8 (12): e81799. Doi: 10,1371 /journal.pone.0081799

Redaktorius Pierre Busson instituto kancerologija Gustave Roussy, Prancūzija

Įstojo: Sausis 6, 2013 m Priėmė: Balandis 26, 2013 m Paskelbta: Lapkritis 10, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Jiang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas buvo remiama nacionalinio Gamtos mokslo fondo Kinijos (81072369 ir 81273065). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys išlieka ketvirtas dažniausiai diagnozuojama vėžio ir yra antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirčių visame pasaulyje [1]. Galectins yra baltymų grupė, grupė, kuri jungiasi beta galactosides per evoliuciškai konservatyvių sekų elementų, tačiau sacharidų pripažinimo sritis (CRD) [2], [3]. Galectin šeima prisideda prie neoplastiniu transformacijos, naviko ląstelių išlikimas, audinių invazija ir metastazių kelių tipų vėžio, įskaitant skrandžio vėžio [4]. Ankstesni tyrimai parodė, kad išraiška lygis galectin-3 buvo žymiai didesnis skrandžio karcinoma, palyginti su gretimuose normaliuose audiniuose. Galectin-3 ir galectin-4 gali būti naudinga naviko žymenų skrandžio vėžio susiję su naviko progresavimo ir galimybių limfmazgių metastazių, ypač tam tikrose histologinių tipų skrandžio vėžio [5], [6]. Galectin-9 (Gal-9) yra naujas narys galectin baltymų šeimos nariai [7]. Pastaraisiais metais, svarbus vaidmuo tapo už Galisų-9 sveikatos ir ligos [8]. Įprastu fiziologija, Galisų-9 atrodo pagrindinį moduliatorius T-ląstelių imunitetą stimuliuoja apoptozę konkrečių T-ląstelių gyventojų grupėms. Todėl, kad šie, T-ląstelių populiacijos yra susiję su autoimuninės reakcijos, uždegiminė liga, ir transplantato atmetimą, jis buvo prielaidą, kad taikymas egzogeninės Gal-9 gali apriboti patogeninės, T-ląstelių aktyvumą [9], [10]. Be to, Gal-9 yra lokalizuota į citoplazmą ir ant ląstelės paviršiaus ląstelių ir atrodo, kad būti išleistas iš naviko ląstelių [11]. Be solidinių navikų, turimi tyrimai rodo, kad Galisų-9 turi navikų supresorinių funkciją, su praradimo Gal-9 yra glaudžiai susijęs su padidėjusia metastazių ir didelio pasikartojimo [12], [13], [14], [15]. Kadowaki ir kt taip pat parodė, kad Galisų-9 signalizacijos gali pratęsti išlikimą stimuliuoja makrofagus diferencijuojasi į plasmacytoid dendritų ląstelių kaip makrofagų pelės plaučių vėžio modelis [16]. Šie datas "pristatė, kad Galisų-9 gali būti įmanoma prognostinis faktorius anti-metastazavusiu potencialą. Tačiau, išraiška Gal-9 dar nebuvo tirtas skrandžio vėžio.

T-ląstelių immunoglobulin- ir mucino domeno-3-, kurių sudėtyje yra molekulę 3 (Tim-3) yra 1 tipo T pagalbininkas (Th1) specifinę ląstelės paviršiaus molekulė, kuri atrodo reguliuoti Th1 atsakymus ir periferinės tolerancijos [17] indukcijos, [18]. Neseniai netipinė Timas-3 išraiška buvo pranešta melanomos ląstelių, prisidėti prie žemo sukibimo gebėjimas vėžinių ląstelių ir skatinti naviko [19] išlikimą. Zhuang ir kt taip pat parodė, kokį svarbų vaidmenį atlieka Tim-3 raiška vėžinių ląstelių kaip nepriklausomas prognostinis faktorius pacientams, sergantiems nesmulkialąstelinio plaučių vėžio [20]. Zhu, C ir kt parodė, kad Galisų-9 yra Tim-3 ligandas, ir pasiūlė, kad Timas-3-Galisų-9 stažuotė gali keitėsi siekiant užtikrinti veiksmingą nutraukti efektorines TH1 ląstelių [21]. Norėdami ištirti ryšį tarp Timas-3-Galisų-9 kelio ir pažangos skrandžio vėžio santykį, Galisų-9 ir Timas-3 baltymo ekspresija buvo tiriama 305 pacientų, sergančių skrandžio vėžiu, iš kurių 84 atvejų buvo suporuotas gretimuose normaliuose audiniuose mėginius. Asociacijos baltymų raiškos su pacientų klinikinių charakteristikų ir prognozės taip pat buvo nagrinėjami šiame tyrime.

Metodai

Studijų populiacijos

Trys šimtai penki pacientai įskaitant 231 vyrų ir 74 moterų su skrandžio vėžiu, kuris buvo atliktas operacija nuo 2000 rugpjūčio iki 2010 m First ligoninės Jilin universiteto buvo įtraukti į šį tyrimą. Pacientai negavo gydymo prieš chirurginės operacijos. Skrandžio vėžio diagnozė buvo atliktas remiantis morfologiškai ir Imunohistocheminiais išvadas įvertino dviejų nepriklausomų patologai (MSJ ir YPW) pagrindu. Skrandžio vėžio buvo pašalinta chirurginio ekscizija; gretimuose normaliuose skrandžio epitelio mėginiai taip pat buvo renkami iš 84 pacientų palyginimui. Pacientų amžius svyravo nuo 32 iki 87 metų, kurių vidutinis amžius 64 metų. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš visų pacientų, o tyrimas protokolas buvo patvirtintas etikos komisijos Pirmojo ligoninės Jilin universitetas.

Mobilusis kultūra

Žmogaus skrandžio vėžio ląstelių linijas SGC-7901 , BGC823, MGC803, MKN45 buvo įsigytas iš departamento skrandžio ir storosios žarnos chirurgijos Pirmosios ligoninės Jilin universitetas. Imortalizuotų žmogaus skrandžio gleivinės ląstelių linija GES-1 nurodyta vėžio ligoninėje Pekino universitete. Ląstelės buvo auginamos RPMI-1640 terpėje, turinčioje 10% šilumos-inaktyvuota vaisiaus galvijų serumo (FBS) ir 100 ng /ml kiekvieno iš penicilino ir streptomicino inkubatoriuje (50 ml /l koncentracijos CO2) 37 ° C temperatūroje. Laikmena, ląstelių buvo pakeistas kas 2-3 dienas. Ląstelės logaritminis augimo fazėje buvo renkami toliau eksperimentus.

imunohistocheminis

Trumpai tariant, sekcijos (4 mkm pločio) iš audinių microarry (TMA) blokai deparaffinized ir dehidratuoti, termiškai sukeltas epitopas paieška atliko panardinant skaidres 10 mmol citrato buferio (pH 6,0) ir verdančio už 10 mi buferio greitpuodyje. Po blokuoja su 3% H _{2O 2, visi skyriai buvo inkubuojami per naktį 4 ° C su anti žmogaus galectin-9 polikloniniu antikūnas (1:250 atskiestų, ab69630, Abcam, Jungtinė Karalystė) ir anti žmogaus Timas-3 polikloninis antikūnas (8 mikrogramai /ml, AF2365, R & D sistemos, Mineapolis, JAV), 3,3-diaminobenzidinas (TBP), buvo naudojamas kaip chromogeną ir skyriai buvo counterstained hematoksilinu. Dėl neigiamos kontrolės, naviko skaidres buvo gydomi IgG izotipų iš triušio (normalaus triušių IgG, SC-2027, Santacruz, JAV) ir ožkos (normalus ožkos IgG, SC-2342, Santacruz, JAV) pakeitimo pirminiais antikūnais, visi neigiami kontrolė parodė nežymų fono dėmių. Mobilaus ryšio linijos (SGC-7901, BGC-823, MSV-803, MKN45 ir GES-1) buvo reguliariai kultūringas, skrandžio vėžio ląstelių granul buvo įdėta į parafiną ir tvarkomi kaip audinių skaidres. Skrandžio vėžio ląstelių linijos buvo tamsintas su tuo pačiu metodu.}

tamsintas skaidres vertino du nepriklausomi patologai (MSJ ir YPW), kurie buvo apakinti klinikiniais duomenimis ir rezultatais, plačiai priimta pusiau kiekybinė analizė (HSCORE sistema) buvo panaudota siekiant įvertinti raiškos intensyvumas ir procentai ląstelių dažytų su konkrečiu dydžio intensyvumo. HSCORE buvo apskaičiuojamas pagal šią lygtį: HSCORE = ΣPi (I) (i = 0,1,2,3 Pi = 0~100%). Aš tai dažymą intensyvumą, ty ne dažymo = 0, silpnas dažymo = 1, vidutinio dažymo = 2 ir stiprus dažymo = 3. Pi atstovauja procentais tamsintas ląstelių su intensyvumo svyruoja nuo 0 iki 100. Todėl HSCORE svyruoja nuo 0 iki 300, HSCORE > 0 yra laikomas teigiamu dažymo ir HSCORE = 0 yra laikomas visiškai neigiamas dažymo. Prieštaringą rezultatai dažymo intensyvumą nuo dviejų patologai buvo išspręsta peržiūrint bylas kartu ir susitarti dėl balų ir prieštaringą rezultatai procentinius tamsintas ląstelių buvo išspręsta apskaičiuojant balai priemones.

Imunoblotingo

Norėdami patvirtinti pusiau kiekybinio tikslumą imuninės-histologiją The imunoblotingu buvo administruojamas skrandžio vėžio ląstelių linijas. Ląstelės buvo lizuojamos šalto lizės buferiniame tirpale, ir centrifuguojamas 12000 g 10 minučių, pakrovimo buferį buvo sumaišyti su ląstelių lizato ir virti 5 minutes esant 95 ° C temperatūroje. 10 mikrogramų bendras baltymų buvo pakrautas į 10% diskretinio SDS poliakrilamido gelis elektroforezės ir tada perkelti ant polivinilidenfluorido membranas. Membranos buvo užblokuotas 5% galvijų serumo albumino ir inkubuojami su pirminių antikūnų (anti Gal-9 ir anti Tim-3) per naktį 4 ° C temperatūroje Tris buferinis tirpalas su 0,1% Tween20. Po plovimo, Membranos buvo inkubuojami krienų peroksidazės-konjuguoto antikūnų 1 valandą kambario temperatūroje. tada membranos buvo inkubuojami ir buvo paimti ir ištirti Imunoblotingo vaizdų. β-aktino buvo naudojamas kaip vidaus kontrolės ir visi densitometric vertės buvo normalizuotas prieš santykinio beta-aktino vertės.

nustatymas H.pylor
i infekcija

Tarp 305 skrandžio vėžio atvejų, kraujo mėginiai buvo imami iš 104 pacientų už H.pylor
i infekcijos tyrimo prieš chirurginės operacijos. 4 ml badavimo kraujo mėginiai buvo paliktas kambario temperatūroje 30 minučių ir tada centrifuguojamas. buvo parengtas ir saugomi -80 ° C serumą. Serumas imunoglobulino (Ig) G antikūnų H.pylori
buvo aptiktos H.pylor
I-IgG imunofermentinės analizės (ELISA) komplektas (BIOHIT, Helsink, Suomija). Antikūnų titrai buvo apibrėžta optinis tankis (OT) vertės pagal gamintojo protokolą ir titrai didesnis nei išjungti vertė 30EIU buvo laikomi teigiamais H.pylori
infekcijos. Rinkinys kokybės kontrolės mėginiai parodė, variacijos koeficientas 4,5% H
. pylori
infekcija tyrimas

Statistika analizė
.

iš Gal- HSCORE 9 ir Timas-3 išraiška pateikiami kaip medianos (interkvartiliniais). Į Vilkoksono suderintos porų prisijungę rangas bandymų ir Mann-Whitney U testas arba Kruskal-Wallis H bandymų buvo naudojamas lyginant poras grupes ir du nepriklausomus grupėse. Kaplan-Meier metodas buvo naudojamas siekiant įvertinti bendrą išgyvenamumas ir išgyvenamumas skirtumai buvo analizuojami naudojant log-rank testą. Cox proporciniai pavojai modelis buvo naudojamas pakoregavus pagal amžių (masto kintamąjį), lytis (nominali kintamąjį), limfos ir kraujagyslių invazija (nominali kintamas) apskaičiuoti santykinę riziką (PAR) ir atitinkamos 95% pasikliautinasis intervalas (95% KĮ) ir TNM sustojimo (skalė kintamasis). Visi statistiniai testai buvo du-tailed ir P
k dydžiai mažesni nei 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Visi tyrimai buvo atliekami naudojant SPSS programinį paketą 18.0 (SPSS Inc. JAV).

Rezultatai

išraiška Gal-9 ir Tim-3 skrandžio vėžio ir skrandžio vėžio ląstelių linijų

Imunohistocheminis analizė parodė, kad Galisų-9 ir Timas-3 tamsintas teigiamas naviko ląstelių 86,2% (263/305), 60,0% (183/305) pacientų, kurių skrandžio vėžiu, atitinkamai. Dauguma vėžio ląstelių skrandžio vėžio audinio parodė stiprus citoplazmos Galisų-9 imunodažymu, bet nedaug skrandžio vėžio ląstelių parodė neigiamą imunodažymu už Galisų-9 (pav. 1A, 1B, 1C). Skrandžio naviko ląstelės parodė aiškų citoplazmos ir branduolinės pozityvumo Tim-3 imunodažymu (pav. 1D, 1E, 1F, 1G).

Tarp 84 suporuotų pavyzdžių, Galisų-9 teigiamas dažymo rastas 68/84 ( 81,0%) skrandžio vėžys ir bazinių ląstelių 51/84 (60,7%) normalios gleivinės, atitinkamai ( P
= 0,004). Priešingai, Timas-3 teigiamas dažymo buvo rastas 55/84 (65,5%) skrandžio vėžys ir 72/84 (82,7%) normaliai gleivinę, atitinkamai ( P
= 0,002). Be to, ląstelių linijas SGC-7901, BGC-823and MSV-803 ir GES-1 parodė silpną citoplazmos Galisų-9 imunodažymu (1H pav.), Tačiau MKN45 parodė neigiamą imunodažymu už Galisų-9 (pav 1i.). Keturi skrandžio vėžio ląstelių linijos taip pat parodė tvirtą citoplazmos ir branduolinės pozityvumo Tim-3 dažymo (pav. 1J). Tačiau GES-1 ląstelės parodė neigiamą dažymo Tim-3 (Figure.1K).

iš Galisų-9 ir Timas-3 aktyvavimo aptikimo buvo patvirtintas iš tų pačių ląstelių Imunoblotingo metodu, kuri nurodyta 2. pav

Gal-9 raiška vėžiu pažeidimų buvo gerokai didesnis nei įprastai gleivinės (mediana HSCORE: 140 vs 20 p
< 0,001 3A pav.). Timas-3 HSCORE vėžiu pažeidimų buvo gerokai mažesnis nei įprastai gleivinės (mediana HSCORE: 40 vs 170; P
< 0,001 3b pav.)

Galisų-9 ir Tim-. 3 ekspresijos lygis ir H.pylor
i infekcija

nuo 104 skrandžio vėžiu sergančių pacientų, tirtų H.pylor
i antikūnai, bendras teigiamas norma H. pylor
i infekcija buvo 65,4%. Per amžius pogrupių analizę, H.pylor
i infekcijų dažnis buvo didesnis 45-65 metų grupėje, palyginti su jaunesnių nei 45 metai grupių arba vyresni nei 65 metų amžiaus grupėse. Rezultatai parodė koreliaciją tarp H.pylor pervežimas i infekcija ir Galisų-9 ir Timas-3 išraiškos ( P
= 0,102 P
= 0,565). (Fig.3C, 3D).

koreliacija Galisų-9 ir Timas-3 išraiškos su clinicopathologic parametrų

Kaip parodyta 1 lentelėje, HSCORE Tim-3 buvo reikšmingai didesnis vyrams nei pacientė ( P
= 0,010). Timas-3 ekspresijos lygis buvo teigiamai koreliuoja su amžiumi ( P
= 0,004), tačiau Galisų-9 raiškos lygis neigiamai koreliuoja su amžiumi ( P
= 0,049). Nebuvo reikšmingų skirtumų GAL-9 ir Timas-3 ekspresijos lygis tarp pogrupių venų infiltracija, pacientams, sergantiems venų infiltracija, mediana HSCORE iš Galisų-9 buvo gerokai mažesnis ( P
= 0,034) ir Tim- 3 buvo reikšmingai didesnis ( P
< 0,001). Pagal TNM etapais, didesnis HSCORE buvo stebimas pacientams I etapo navikai, palyginti su kitų etapų ( P
= 0,043). Ženkliai didesnis HSCORE iš Galisų-9 buvo rastas ligoniams be limfmazgių metastazių ( P
= 0,009), ir pacientams, be tolimoje metastazių ( P
= 0,022). Mes taip pat analizavo Galisų-9 ir Timas-3 išraiška pagal naviko diferenciacijos (aukštos, vidutinės ir žemos) ir gylio invazijos (T1-T4), nebuvo nustatyta jokių esminių skirtumų. Klinikiniai charakteristikos dalykų apibendrinti 1 lentelėje išsamiai.

Aukšto Galisų-9 raiška ir neigiamas Timas-3 išraiška buvo reikšmingai susijęs su ilgu bendro išgyvenamumo

Tolesni informacija buvo prieinama Visi 305 pacientai, apimantis laikotarpius, pradedant nuo 3 iki 135 mėnesių (mediana 40 mėnesių). Nėra pacientas mirė nuo komplikacijų per 30 dienų nuo studijų laikotarpio pradžioje, ir 120 (39,3%) pacientai mirė per sekti. Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės buvo brėžiamas pagal HSCORE (neigiamas, HSCORE≤100, HSCORE≤200 ir HSCORE > 200). Bendras išgyvenamumas buvo žymiai didesnis Galisų-9 HSCORE > 200 grupė nei kitų grupių (log-rank testą P
= 0,011). Kaip išgyvenimo kreivės neigiamas grupės HSCORE≤100 grupės ir HSCORE≤200 grupėje buvo panašus, mes kartu juos tolesnei analizei ir Kaplano-Meier išgyvenamumo kreivės buvo parodyta Figure.4A ( P
= 0,002). Pacientai, kurių Timas-3-neigiamų navikų turėjo ilgiau bendrą išgyvenimą. Tokie patys rezultatai buvo gauti, kai visi teigiami išraiška pacientai kartu (Figure.4B, log-rank testus, P
= 0,01). Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės taip pat buvo brėžiamas pagal Galisų-9 ir Tim-3 bendradarbiavimo išraiška, bendras išgyvenamumas pacientų, kuriems buvo Galisų-9 HSCORE > 200 ir Tim-3 neigiamą buvo žymiai didesnis, o pacientams, kurie buvo Gal -9 HSCORE≤200 ir Timas-3 teigiamas buvo žymiai mažesnis (Figure.4C, log-rank testas P
< 0,001).

Kombinuotas Galisų-9 ir Timas-3 išraiška buvo nepriklausoma prognostinė žymeklis

2 lentelė parodė daugiamatis analizė veiksnių, susijusių su pacientų prognozei. Vienmatės analizė parodė, kad šie veiksniai buvo reikšmingai susiję su pooperaciniu išlikimo: TNM etape, venų infiltracija ir derinys Gal-9 ir Timas-3 išraiškos ( P
< 0,001 P pervežimas = 0,001 P
< 0,001 atitinkamai). Po reguliuojamas pagal amžių ir lytį, regresijos analizė parodė, kad Galisų-9 ir Timas-3 kartu išraiška ir TNM stadija buvo nepriklausomi prognostiniai faktoriai, bet Limfos ir kraujagyslių įsiveržimas nebuvo nepriklausoma prognostinis faktorius.

Diskusijos

šiame tyrime didesnės išraiškos Gal-9 buvo rasta pacientų be limfos ir kraujagyslių invazija, limfmazgių metastazių ir tolimoje metastazių. Be to, didesnės išraiškos Gal-9 yra glaudžiai susijęs su geriau išgyventi. Šie duomenys sutampa su ankstesnės ataskaitos krūties vėžio, kepenų ląstelių karcinoma, gimdos kaklelio vėžio ir melanomos [12], [13], [14], [15], [22]. Galisų-9 raiška skrandžio vėžio pažeidimų buvo gerokai didesnis nei kad suporuotas gretimuose normaliuose skrandžio epitelinių audinių, šis rezultatas leido mums iškėlė hipotezę, kad gal-9 eksponatas priešnavikinis aktyvumas naviko guolio audinių per incresed sumavimo naviko ląstelių [23] , Tačiau ši išvada skiriasi nuo Liang pastabas. Jie nustatė, kad Galisų-9 raiška vėžio audiniuose 38 invazinio gimdos kaklelio suragėjusių ląstelių karcinoma (SCC) ligonių buvo gerokai mažesnis nei įprastai gimdos kaklelio plokščiųjų epitelio iš 23 sveikų. Bet Galisų-9 raiškos gerai diferencijuoto SCC buvo reikšmingai didesnis, palyginti su didelio laipsnio suragėjusių intrapiehelial pažeidimų [14]. Deja, jie nebuvo palyginti Galisų-9 raišką vėžiu audinių suporuotas gretimuose normaliuose audiniuose. Neatitikimas iš įvairių studijų, gali būti dėl individualios variacijos imuninės būklės, sukelia uždegimą ir audinių specifiškumo Galisų-9 raiška. Be to, įvairių ligų yra jautrūs apoptozės panaikinimo rekombinantinės Gal-9. Atitinka šio stebėjimo, ir tai reiškia, kad gal-9 gali būti patraukli kandidatas į vėžio gydymui. Gydymas rekombinantinės Gal-9 gali neleisti metastazavusiu plitimą vėžio [16], [24], [25].

Tim-3 yra paviršiaus molekulė, kuri gali konkrečiai nustatyti Th1 ląsteles nuo Th2 ląstelių pelėms ir žmonės [26]. Taip pat buvo rasti citotoksinių CD8 + T ląstelių, Th17, TREG, monocitai, dendritinės ląstelės, putliųjų ląstelių, gamtos žudikas (NK) ląstelių, melanomos, SCC ir plaučių vėžio ląstelės [19], [20], [27], [ ,,,0],28], [29], [30]. Čia, pirmą kartą, mes parodė, Tim-3 raišką skrandžio vėžio ląstelių ir ląstelių linijų. Be to, mes nustatėme reikšmingą koreliaciją tarp Tim-3 raiška vėžinių ląstelių ir klinikinių-patologinis parametrų limfos ir kraujagyslių invazijos. Be to, mes nustatėme, kad išgyvenamumas pacientams, sergantiems teigiamų Timas-3 ekspresijos navikų buvo gerokai mažesnis nei neigiamas Timas-3 išraiška. Vienmatės ir daugiamatis analizė taip pat atskleidė, kad Timas-3 raiška naviko ląstelių, susijusių su prasta prognozė skrandžio vėžio.

Tim-3 yra galingas immunoinhibitory molekulė dalyvauja imuninės tolerancijos ir autoimuninių reakcijų. Už reguliavimo Timas-3 išraišką vėžinių ląstelių mechanizmai nėra iki galo suprastas. Wiener kt pranešė, kad TGF-β1 padidėjusi Timas-3 išraišką, kuri lėmė vietos imunosupresija [19]. Tuo tarpu, aukštos naviko TGF-β1 koncentracija buvo reikšmingai susijęs su sumažėjusiu išlikimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Ankstesni tyrimai nustatė Timas-3 kaip neigiamas reguliatorius T pagalbininkas 1 -cell atsakymų [26]. Tačiau pastaruoju metu, naujos tyrimai rodo, kad Timas-3 taip pat gali skatinti pro-uždegiminis atsakas, nurodant, kad Timas-3 turi dvejopą vaidmenį imuniteto [31], [32]. Tokiu būdu, ekspresijos lygis Tim-3 vėžinių ląstelių gali susieti su citokinų gamybos skrandžio kancerogenezėje proceso metu. Be to, naujausi tyrimai nustatė, kad Timas-3 raiška buvo susijęs su trumpesniu bendro išgyvenamumo epitelio vėžio, įskaitant plaučių vėžio ir gimdos kaklelio vėžio [20], [30], mūsų duomenys sutampa su šių ataskaitų. Dar svarbiau, nei visų šių išvadų Cao ir kt patvirtino, kad žemyn reguliuojant Tim-3 išraišką HeLa smarkiai slopino tiek migracija ir HeLa invazija [30]. Šie rezultatai rodo, kad Timas-3 slopina ne tik kovos su naviko imunitetą, bet ir tiesiogiai skatina vėžio eigą.

identifikavimas Gal-9 kaip Tim-3 ligando jau įsitvirtino TIM-3-Gal -9 kelias kaip svarbų reguliatorius Th1 imunitetą, dėl kurio susidaro apoptozės TH1 ląstelių [21], [33]. Šiame tyrime, mes nustatėme, kad tiek didesnis Galisų-9 raiška ir neigiamas Timas-3 išraiška buvo reikšmingai susijęs su geresniu bendro išgyvenamumo ( P
= 0,002 P
= 0,010, atitinkamai); iš Galisų-9 ir Timas-3 išraiškos derinys buvo nepriklausoma prognostinė žymeklis skrandžio vėžio. Šie rezultatai rodo, kad Timas-3-Galisų-9 stažuotė gali vaidinti svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje.

Be to, H.pylori
yra grupė 1 kancerogenas remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) ir Tarptautinė tyrimų agentūra vėžys (IARC) [34]. Jis buvo visuotinai pripažįstama, kad skrandžio vėžys yra daugiapakopį procesą įtraukiant daug renginių, tokių kaip atrofinį gastritu, žarnyno metaplazijos, displazija ir karcinomos seriją. Ankstesni pranešimai pažymėjo, kad Timas-3-Galisų-9 sąveika gali turėti didelės įtakos uždegiminių [26], [35], [36], [37]. Mes taip pat nagrinėjo, ar, H.pylori
infekcija gali paveikti raiškos lygį Gal-9 ir Tim-3. Tačiau, atsižvelgiant į dabartinę studijų, Galisų-9 ir Timas-3 ekspresijos lygis buvo statistiškai patikimai nesiskyrė tarp H.pylori
(+) grupės ir H.pylori
(-) grupės skrandžio vėžiu ( P
= 0,101 P
= 0,565). Tolesni tyrimai su additionalsamples reikia nustatyti iš Galisų-9 ir Tim-3 vaidmenis H.pylori
-infection.

Taigi, šis tyrimas parodė, kad Galisų-9 raišką ir Tim-3 skrandžio vėžio. Svarbu, kad daugiamatės analizės atskleidė reikšmingą vaidmenį Gal-9 ir Tim-3 kaip nepriklausomas prognostinis faktorius pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu. Taigi, Gal-9 ir Tim-3 statusas gali būti nustatomas remiantis klinikinio tyrimo ir gali turėti gydymo vertę ateityje [38], [39].

Padėka

autoriai padėkoti dr Jennifer S. Davis J. Chang daina Guo ir M. Ying Song jų techninę paramą.

• PLoS ONE: ekonominis įvertinimas pirmos eilės adjuvantu chemoterapiniais vaistiniais preparatais rezektabilus skrandžio vėžiu sergančių pacientų Kinijoje
• PLoS ONE: sergamumas, Nuspėjamasis veiksniai ir Klinikiniai rezultatai ūminio inkstų pažeidimo po skrandžio operacijos skrandžio Cancer