Помимо часто обсуждаемых мутаций гена BRCA, существует значительное количество других наследственные генные мутации, повышающие риск развития рака молочной железы. На самом деле считается, что мутации в более чем 100 генах вносят свой вклад в риск, и ожидается, что количество мутаций генов, не относящихся к BRCA, которые повышают риск рака молочной железы, будет расти по мере расширения наших знаний о генетике рака.
Помимо мутаций генов BRCA1 и BRCA2, некоторые из них включают мутации в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 и другие. Давайте посмотрим, насколько важны эти мутации, отличные от BRCA1/BRCA2, при наследственном раке молочной железы, а также некоторые характеристики наиболее часто встречающихся мутаций.
В настоящее время считается, что от 5% до 10% случаев рака молочной железы являются генетическими или семейными ( хотя это число может измениться по мере того, как мы узнаем больше), но не все эти виды рака связаны с мутациями BRCA.
Самое большее, 29% (и, вероятно, гораздо меньше) наследственных раков молочной железы дают положительный результат на генные мутации BRCA1 или BRCA2, и многие люди проводят тестирование на другие известные генетические изменения.
Поскольку наука о наследственном раке вызывает большое беспокойство, не говоря уже о том, что сбивает с толку и неполным, полезно начать с биологии генных мутаций и роли этих изменений в ДНК в развитии рака.
Говоря о мутациях, важно различать унаследованные и приобретенные генные мутации.
В последние годы большое внимание уделяется приобретенным или соматическим генным мутациям, поскольку они мутации вызывают изменения, которые приводят к росту рака. Таргетная терапия, препараты, воздействующие на определенные пути, связанные с этими изменениями, значительно улучшили лечение некоторых видов рака, таких как рак легких.
Приобретенные мутации, однако, не присутствуют с рождения, а формируются время после рождения в процессе превращения клетки в раковую. Эти мутации затрагивают только некоторые клетки организма. Они не наследуются от родителя, а скорее «приобретаются» по мере того, как ДНК в клетках подвергается повреждениям из окружающей среды или в результате нормальных метаболических процессов организма.
Наследственные или зародышевые мутации, напротив, представляют собой генетические изменения, которые люди рождены с, и которые передаются от одного или обоих родителей. Эти мутации затрагивают все клетки организма. Именно эти унаследованные мутации (и другие генетические изменения) могут увеличить вероятность того, что у человека разовьется рак, и объяснить так называемый наследственный или семейный рак молочной железы.
Наследственные (зародышевые) и приобретенные (соматические) генные мутацииМногие люди задаются вопросом, как именно аномальный ген или комбинации генов могут привести к раку молочной железы. , и краткое обсуждение биологии поможет понять многие вопросы, например, почему не у всех, у кого есть эти мутации, развивается рак.
Наша ДНК — это схема или код, который используется для производства белков. Когда карта или код неверны (например, «буквы» в конкретном гене), они дают неверные направления для синтеза белка. Затем аномальный белок не может выполнять свою обычную работу. Не все генные мутации повышают риск развития рака, и на самом деле большинство из них этого не делает. Мутации в генах, ответственных за рост и деление клеток, или «драйверные мутации», — это то, что стимулирует рост рака. Существует два основных типа генов, мутация которых может привести к неконтролируемому росту, известному как рак:онкогены и гены-супрессоры опухолей.
Некоторые гены, связанные с повышенным риском рака молочной железы, являются генами-супрессорами опухолей. Эти гены кодируют белки, которые восстанавливают повреждения ДНК в клетках (повреждения от токсинов в окружающей среде или нормальные метаболические процессы в клетках), служат для устранения клеток, которые не могут быть восстановлены, или регулируют рост другими способами. Гены BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолей.
Многие из этих генов являются аутосомно-рецессивными, то есть каждый человек наследует одну копию ген от каждого родителя, и обе копии должны быть мутированы, чтобы увеличить риск рака. Упрощенно это означает, что комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды (приобретенная мутация в другом гене) должна действовать вместе, чтобы привести к развитию рака. Вдобавок к этому обычно должно произойти несколько мутаций, чтобы клетка стала раковой клеткой.
Что значит иметь генетическую предрасположенность к ракуНе все генные мутации или генетические изменения повышают риск развития рака молочной железы в одинаковой степени. , и это важная концепция для всех, кто рассматривает генетическое тестирование, тем более, что многие люди слышали об очень высоком риске, связанном с мутациями BRCA. Пенетрантность гена определяется как доля людей с мутацией, у которых возникнет это состояние (в данном случае разовьется рак молочной железы).
Для некоторых мутаций риск рака молочной железы очень высок. Для других риск может быть увеличен только в 1,5 раза. Это важно понимать, когда речь идет о возможных превентивных мерах.
Еще одна важная концепция, важная для понимания генетики и рака, хотя и слишком сложная для изучения. подробно здесь, что из эпигенетики. Мы узнали, что изменения в ДНК, которые не связаны с изменениями пар оснований (нуклеотидов) или «букв», кодирующих белок, могут иметь не меньшее значение для развития рака. Другими словами, вместо структурных изменений в остове ДНК могут происходить молекулярные изменения, изменяющие способ чтения или выражения сообщения.
Мутации гена BRCA — наиболее известная генетическая аномалия, связанная с раком молочной железы, но было ясно, что есть женщины, предрасположенные к раку молочной железы на основании их семейного анамнеза, у которых тест отрицательный.
Исследование 2017 года показало, что на мутации BRCA приходится от 9 до 29 % наследственных раки молочной железы. Однако даже когда было проведено тестирование еще от 20 до 40 известных мутаций, только от 4% до 11% женщин дали положительный результат. Другими словами, от 64% до 86% женщин с подозрением на наследственный рак молочной железы дали отрицательный результат на обе мутации BRCA и от 20 до 40 других.
Наши знания о генных мутациях, повышающих риск рака молочной железы, все еще неполны, но теперь мы известно, что существует по крайней мере 72 генных мутации, связанных с наследственным раком молочной железы. Считается, что эти мутации (и другие, еще не обнаруженные) ответственны за 70-90% случаев наследственного рака молочной железы, которые дают отрицательный результат на мутации гена BRCA. Аббревиатура BRCAX была придумана для описания этих других мутаций, обозначающих семейный рак молочной железы, не связанный с BRCA1 или BRCA2.
72 Генетические мутации, связанные с наследственным раком груди количество связанного риска, тип рака молочной железы, с которым они связаны, и другие виды рака, связанные с мутациями.Большинство этих видов рака груди сходны по характеристикам (таким как тип рака, уровень эстрогена). статус рецептора и статус HER2) к ненаследственному или спорадическому раку молочной железы, но есть исключения. Например, некоторые мутации более тесно связаны с трижды негативным раком молочной железы, включая мутации в BARD1. , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 и RAD51D .
Не все люди со следующими генными мутациями одинаковы. В общем, могут быть сотни способов мутации этих генов. В некоторых случаях ген будет продуцировать белки, подавляющие рост опухоли, но эти белки не будут функционировать так же хорошо, как нормальный белок. При других мутациях белок может вообще не вырабатываться.
Мутации гена BRCA 1 и мутации гена BRCA2 связаны с повышенным риском развития рак молочной железы, а также некоторые другие виды рака, хотя они несколько различаются по этому риску.
В среднем у 72% женщин с мутациями BRCA1 и у 69% женщин с мутациями генов BRCA2 к 80 годам разовьется рак молочной железы.
Кроме того, рак молочной железы, связанный с этими мутациями, может различаться. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA1 чаще бывает трижды отрицательным. Около 75% из них являются отрицательными по рецептору эстрогена, и они также с меньшей вероятностью будут положительными по HER2. Они также с большей вероятностью имеют более высокую степень опухоли. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA2, напротив, аналогичен раку у женщин, не являющихся носителями мутации гена BRCA.
Ген ATM кодирует белки, помогающие контролировать скорость роста клеток. Они также помогают восстанавливать поврежденные клетки (клетки, ДНК которых были повреждены токсинами), активируя ферменты, которые восстанавливают эти повреждения.
Те, у кого есть две копии мутировавшего гена, имеют необычный аутосомно-рецессивный синдром, известный как атаксия-телеангиэктазия. При атаксии-телеангиэктазии дефектные белки не только увеличивают риск развития рака, но и приводят к преждевременному отмиранию некоторых клеток головного мозга, что приводит к прогрессирующему нейродегенеративному заболеванию.
Люди, у которых есть только одна мутировавшая копия гена (примерно 1% населения), имеют риск развития рака молочной железы в течение жизни от 20% до 60%.
Считается, что люди с этой мутацией предрасположены к раку молочной железы в раннем возрасте. , а также к развитию двустороннего рака молочной железы.
Скрининг рака молочной железы с помощью МРТ рекомендуется начинать с 40 лет. рассмотреть профилактическую мастэктомию. Люди с одним мутировавшим геном ATM также предрасположены к раку щитовидной железы и поджелудочной железы и более чувствительны к радиации.
Мутации в гене PALB2 также являются важной причиной наследственного рака молочной железы. Ген PALB2 кодирует белок, который работает вместе с белком BRCA2 для восстановления поврежденной ДНК в клетках. В целом пожизненный риск рака молочной железы с мутацией PALB2 достигает 58%, хотя этот показатель может варьироваться в зависимости от возраста. Риск в среднем в 8–9 раз выше для женщин моложе 40 лет и примерно в 5 раз выше для женщин старше 60 лет.
Среди тех, у кого есть одна копия гена, у 14% разовьется рак молочной железы к 50 годам и у 35% к 70 годам (меньше, чем с мутациями BRCA).
Люди с мутацией PALB2 и раком молочной железы могут иметь более высокий риск смерти от болезни.
Люди, которые наследуют 2 копии мутировавшего гена PALB2, имеют тип анемии Фанкони, характеризующийся очень низким количеством эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Ген CHEK2 кодирует белок, который активируется при повреждении ДНК. Он также активирует другие гены, участвующие в восстановлении клеток.
Пожизненный риск для носителей укороченных мутаций CHEK2 составляет 20% для женщины без затронутый родственник, 28 % для женщины с одним затронутым родственником второй степени, 34 % для женщины с одним затронутым родственником первой степени и 44 % для женщины с затронутым родственником как первой, так и второй степени родства.
Как у мужчин, так и у женщин этот ген также повышает риск развития рака толстой кишки и других заболеваний. - лимфома Ходжкина.
Мутации в CDH1 вызывают состояние, известное как синдром наследственного рака желудка.
Люди, унаследовавшие этот ген, имеют пожизненный риск развития рака желудка до 80 % и до 52 % — лобулярного рака молочной железы.
Ген кодирует белок (эпителиальный кадгерин), который помогает клеткам прилипать друг к другу. (одно из различий между раковыми клетками и нормальными клетками заключается в том, что в раковых клетках отсутствуют эти адгезивные химические вещества, которые заставляют их прилипать). Рак у людей, унаследовавших эту мутацию, более склонен к метастазированию.
Мутации в гене PTEN являются одной из наиболее распространенных мутаций гена-супрессора опухоли. Ген кодирует белки, которые регулируют рост клеток, а также помогают клеткам слипаться.
Мутации в гене повышают риск отделения раковых клеток от опухоли и метастазирующие. PTEN связан с синдромом, называемым синдромом опухоли гамартомы PTEN, а также с синдромом Каудена.
Женщины-носители мутации PTEN имеют пожизненный риск развития рака молочной железы до 85%, а также имеют повышенный риск доброкачественных изменений молочной железы, таких как фиброзно-кистозная болезнь, аденоз и внутрипротоковый папилломатоз.
Эти мутации также связаны с повышенным риском рака матки (и доброкачественной миомы матки). ), рак щитовидной железы, рак толстой кишки, меланома и рак предстательной железы.
Симптомы, не связанные с раком, включают большой размер головы (макроцефалия) и тенденцию к формированию доброкачественные опухоли, известные как гамартомы.
Мутации в STK11 связаны с генетическим заболеванием, известным как синдром Пейтца-Егера. STK11 — это ген-супрессор опухоли, участвующий в росте клеток.
В дополнение к повышенному риску рака молочной железы (с пожизненным риском до 50%), синдром несет повышенный риск многих видов рака, некоторые из которых включают рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак яичников, рак легких, рак матки и многое другое.
Состояния, не связанные с раком, связанные с мутацией, включают доброкачественные полипы в пищеварительном тракте и мочевыделительной системы, веснушки на лице и внутри рта и многое другое. Скрининг рака молочной железы часто рекомендуется женщинам в возрасте от 20 лет и часто с помощью МРТ с маммографией или без нее.
Ген TP53 кодирует белки, которые останавливают рост аномальных клеток.
Эти мутации чрезвычайно распространены при раке, причем приобретенные мутации в гене p53 обнаруживаются примерно в 50 % случаев рака.
Наследственные мутации встречаются реже и связаны с состояниями, известными как синдром Ли-Фраумени, или Ли-Фраумени-подобный синдром (с более низким риском развития рака). У большинства людей, унаследовавших мутацию, к 60 годам развивается рак, и в дополнение к раку молочной железы они склонны к развитию рака костей, рака надпочечников, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака печени, опухолей головного мозга, лейкемии и т. д. У людей с мутацией нередко развивается более одного первичного рака.
Считается, что наследственные мутации в гене p53 составляют около 1% случаев наследственный рак молочной железы. Рак молочной железы, связанный с мутацией, часто является HER2-положительным и имеет высокую степень злокачественности опухоли.
Синдром Линча или наследственный неполипозный колоректальный рак связан с мутациями в нескольких разных генах. включая PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.
ПМС2, в частности, был связан с удвоением риска рака молочной железы. Этот ген функционирует как ген-супрессор опухоли, кодирующий белок, который восстанавливает поврежденную ДНК.
Помимо рака молочной железы, эти мутации несут в себе высокий риск рака толстой кишки , яичник, матка, желудок, печень, желчный пузырь, тонкий кишечник, почки и головной мозг.
Существует несколько других генных мутаций, связанных с повышенным риском развития рака молочной железы, и ожидается, что в ближайшем будущем будет обнаружено больше. Некоторые из них включают:
В настоящее время доступно тестирование на мутации гена BRCA, а также мутации ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B и TP53. Ожидается, что в ближайшем будущем эта область значительно расширится.
Однако доступность этих тестов вызывает много вопросов. Например, у кого может быть наследственный рак молочной железы и кто должен пройти обследование? Что делать, если у вас положительный результат на один из этих генов?
В идеале любое тестирование следует проводить только под руководством и с помощью генетического консультанта. . На это есть две причины.
Во-первых, узнать, что вы являетесь носителем мутации, которая может увеличить ваш риск, и руководство того, кто знаком с рекомендуемым лечением и скринингом, бесценно.
Как отмечалось ранее, некоторые мутации связаны с высоким риском, а другие — с гораздо меньшим. Некоторые мутации могут вызывать больше беспокойства в более раннем возрасте (скажем, в 20 лет), в то время как другие могут не требовать раннего скрининга. Консультант-генетик может помочь вам узнать, что в настоящее время рекомендуется в отношении скрининга вашей конкретной мутации, принимая во внимание любые другие факторы риска, которые могут у вас быть.
Другая причина, по которой генетическое консультирование так важно, заключается в том, что у вас может быть значительный риск развитие рака молочной железы, даже если ваши анализы отрицательные. Нам еще многое предстоит узнать, и консультант-генетик может помочь вам изучить историю вашей семьи, чтобы определить, не подвергаетесь ли вы высокому риску, несмотря на отрицательный результат тестирования, и соответствующим образом спланировать скрининг.
Генетическое тестирование рака молочной железыПодобно тому, как люди, у которых диагностирован рак молочной железы, нуждаются в поддержке, те, у кого есть гены которые повышают риск, нуждаются в поддержке. К счастью, есть организации, которые специально занимаются поддержкой людей в такой ситуации.
Одна организация, FORCE, которая является аббревиатурой от Facing Our Risk of Cancer Empowered, предлагает телефон доверия, доску объявлений и информацию для тех, кто столкнулся с наследственным раком.
Другие организации и сообщества поддержки могут помочь людям справиться с решениями, связанными с диагностика наследственного рака молочной железы.
Термин "previvor" был придуман организацией FORCE для описания людей, переживших предрасположенность к раку молочной железы. Если вы столкнулись с такой ситуацией, вы не одиноки, и, используя хэштег #previvor, вы можете найти множество других в Твиттере и других социальных сетях.
Узнавать о множестве различных генных мутаций, повышающих риск рака молочной железы, может быть ошеломляюще. помимо мутаций BRCA, но эти «другие» мутации имеют большое значение, учитывая, что мутации BRCA составляют относительное меньшинство случаев семейного рака молочной железы. В то же время наука, изучающая наследственный рак молочной железы, все еще находится в зачаточном состоянии, и ей предстоит еще многому научиться. Если вы обеспокоены тем, что у вас может быть мутация или вы узнали об этом, полезно узнать как можно больше. Организации наследственного рака, такие как FORCE, могут не только предоставить вам дополнительную информацию, но и помочь вам связаться с другими людьми, которые столкнулись с подобными проблемами и проблемами.
Невидимый лабораторный халат:5 мифов о маркетинге
Вы носите невидимый лабораторный халат? Если вы практикующий врач (или собираетесь им стать), найдите секунду и посмотрите на свой наряд прямо сейчас… что вы видите? Что ж, вы не увидите невидимого
Окалива одобрена для лечения редких заболеваний печени
Последние новости пищеварения Если пересадка почки не удалась, лучше повторить попытку Не позволяйте изжоге испортить вам праздник. Спрос на трансплантацию печени резко вырос Компьютерная томография
Каковы признаки непроходимости кишечника?
Непроходимость кишечника — это непроходимость тонкой или толстой кишки. Признаки непроходимости кишечника включают спазмы, тошноту, рвоту, вздутие живота и боль в животе. Вообще говоря, кишечник — эт
