PLOS ONE: postoperatorio quimiorradioterapia postoperatoria en comparación con la quimioterapia para el cáncer gástrico con resección completa y linfadenectomía D2: Un meta-Analysis

Extracto

Antecedentes

Tanto la quimiorradioterapia y quimioterapia se utilizan en la terapia adyuvante postoperatoria para resecado cáncer gástrico. Sin embargo, es controvertido si la quimiorradioterapia o la quimioterapia es la estrategia óptima para los pacientes con cáncer gástrico después de la linfadenectomía D2. La presente meta-análisis tiene como objetivo proporcionar más evidencia sobre los beneficios relativos de las terapias adyuvantes en este entorno.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios, el tiempo transcurrido hasta el evento extraída datos utilizando métodos Tierney (cuando no se informa), y se realizó un metanálisis para obtener los riesgos relativos de la quimiorradioterapia adyuvante a la quimioterapia sobre la eficacia y la toxicidad.

resultados

Un total de 895 pacientes de 3 Los ensayos controlados aleatorios se identificaron para este meta-análisis. Todos los pacientes eran de países asiáticos. Nuestros resultados mostraron que la quimiorradioterapia postoperatoria mejoró significativamente locorregional de supervivencia libre de recidiva [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53; IC del 95% = 0,32 a 0,87, p = 0,01] y la supervivencia libre de enfermedad (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59-0,89, p = 0,002); Sin embargo, la mejora de metástasis distante supervivencia libre de recurrencia (DMRFS: HR = 0,86; IC del 95% = 0,66 a 1,11, p = 0,25) y la supervivencia global (SG: HR = 0,79; IC del 95% = 0,61 a 1,03; p = 0,08) no fueron significativos. Los grado 3 o 4 principales toxicidades fueron equivalentes entre los dos grupos.

Conclusión

no seleccionados pacientes asiáticos con cáncer gástrico resecado que fueron sometidos a linfadenectomía D2, quimiorradioterapia postoperatoria mejoró LRRFS y DFS, pero podría no mejora la SG en comparación con la quimioterapia postoperatoria

Visto:. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) postoperatoria quimiorradioterapia postoperatoria en comparación con la quimioterapia para el cáncer gástrico con resección completa y linfadenectomía D2: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10.1371 /journal.pone.0068939

Editor: Kevin Robert Kozak, Universidad de Wisconsin Escuela de Medicina y Salud Pública, Estados Unidos de América

Recibido: 18 de febrero, 2013; Aceptado: 4 Junio ​​2013; Publicado: 18 Julio 2013

Derechos de Autor © 2013 Huang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar

Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a nivel mundial, el cáncer gástrico es la tercera causa de. la muerte relacionada con el cáncer entre los hombres y la quinta entre las mujeres [1]. El tratamiento curativo primario de carcinoma gástrico es la resección quirúrgica [2]. La resección completa con márgenes adecuados es ampliamente considerado como un objetivo estándar, mientras que la extensión de la disección de los ganglios linfáticos sigue siendo controvertido. Independientemente del procedimiento quirúrgico utilizado para el tratamiento del cáncer gástrico, es un consenso que los pacientes con cáncer gástrico resecado deben recibir tratamiento adyuvante.

En la última década, la quimiorradioterapia postoperatoria se ha convertido en la estrategia preferida para el cáncer gástrico resecado debido el ensayo INT-0116 sugerido que la quimiorradioterapia postoperatoria tenía una ventaja de supervivencia sobre la observación. Sin embargo, el INT-0116 de prueba ha sido criticado por la cirugía subóptima con el 54% y el 36% de los pacientes que recibieron D0 y D1 disecciones, respectivamente [3], [4]. Recientemente, la gastrectomía con linfadenectomía D2 se ha convertido en el procedimiento quirúrgico estándar para el cáncer gástrico curable en el este de Asia. También es una operación recomendada en los países europeos debido a una reducción en las muertes por cáncer específicos gástricos con la disección D2 demostrado en ensayo holandés gástrico Cancer Group [5]. ACTOS-GC y ensayos clásicos han demostrado que la quimioterapia postoperatoria reduce el riesgo de recaída y muerte en pacientes con cáncer gástrico después de la linfadenectomía D2 [6], [7]. Sin embargo, aún así, alrededor del 10% de los pacientes llegan a tener una recaída local después de la resección curativa D2 [6], [7]. Por lo tanto, es necesario explorar si la radiación añadió a la quimioterapia adyuvante mejora aún más la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico después de gastrectomía D2 curativa.

A nuestro entender, hay tres ensayos de fase III controlados aleatorios (ECA), que compararon directamente postoperatoria quimiorradioterapia postoperatoria con la quimioterapia para pacientes con cáncer gástrico después de gastrectomía D2 curativa. En general, dos de cada tres ECA no se encontraron diferencias en la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) entre los dos enfoques [8], [9]. Un ECA sugiere que la quimiorradioterapia mejora DFS en comparación con la quimioterapia [10]. Debido a las inconsistencias en los resultados, hemos intentado explorar esta cuestión mediante meta-análisis.

Métodos

Literatura Buscar

Una revisión sistemática de ECA elegibles se realizó mediante búsquedas en la electrónica bases de datos, que consisten en el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados, PubMed, EMBASE, ISI web of Knowledge, sistema de servicio de la literatura biomédica chino (SinoMed), resúmenes de la ASCO y ESMO resúmenes. Las palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron los siguientes: "El cáncer gástrico", "neoplasias del estómago", "quimiorradioterapia", "quimiorradioterapia", "quimioterapia", "D2", y "terapia combinada". La búsqueda se limitó a ECA en el idioma Inglés. El plazo de esta búsqueda fue el 31 de octubre de 2012. Las listas de referencias de los artículos identificados y meta-análisis pertinentes se hicieron búsquedas manuales para encontrar otros artículos pertinentes. El meta-análisis se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) de los estados [11], [12]. La lista de verificación PRISMA se mostró en la Lista de verificación S1.

Ensayo de Selección y Evaluación de la Calidad

Todos los ECA que compararon la quimiorradioterapia con quimioterapia en el contexto de la terapia adyuvante para el cáncer gástrico resecado con linfadenectomía D2 fueron incluidos en el presente meta-análisis. Si la misma población apareció en otras publicaciones, se seleccionó el artículo que proporcionó los datos de seguimiento más completos sobre la supervivencia. La calidad metodológica de los ensayos se evaluó mediante una escala validada (rango, 0 a 5) que se aplica a los elementos que influyen en la eficacia de la intervención. La escala consta de los temas relativos a la aleatorización, el enmascaramiento, abandonos y retiros, que se divulga por Jadad et al
[13]. Un ensayo fue considerado como ensayo de alta calidad con altos validaciones externas e internas si se anotó más de 3 puntos.

Extracción de datos y análisis

Dos revisores primarios (yyh y QY) evaluaron todos los resúmenes que se identificaron a partir de las fuentes mencionadas anteriormente. Ambos revisores seleccionaron de forma independiente los resúmenes potencialmente elegibles de acuerdo con los criterios de inclusión. Si uno de los encuestados consideraron elegibles un potencial resumen, el texto completo del artículo fue recuperado y revisado en detalle por ambos revisores. Los desacuerdos se resolvieron por consenso o por el tercer revisor (BZ). razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para el sistema operativo, DFS, se pidió a la supervivencia libre de recurrencia locorregional (LRRFS) y la supervivencia libre de recurrencia de metástasis a distancia (DMRFS). Donde publicada, recursos humanos e IC del 95% fueron extraídos directamente del artículo original. Cuando no se informaron de recursos humanos e IC del 95%, que se calculan a partir de las estadísticas de resumen publicadas o curva de supervivencia utilizando el método Tierney [14]. Las siguientes variables fueron extraídos de cada ensayo, según proceda: número total de pacientes, la edad, sexo, estado funcional del ECOG, localización del tumor primario, la clasificación de Lauren, el estadio tumoral, los regímenes de tratamiento, los puntos finales, la mediana del tiempo de seguimiento, la puntuación de la escala de Jadad, y toxicidades.

Análisis estadístico

Los criterios de valoración primarios fueron OS, DFS, LRRFS, y DMRFS después de la aleatorización. El criterio de valoración secundario fue la toxicidad. las variables de supervivencia se definen como datos de la varianza inversa genérica. Se estandarizó el efecto del tratamiento resultante para obtener un tamaño del efecto de HR. las variables de toxicidad se definen como datos dicotómicos. Se estandarizó la variable de resultado para obtener un tamaño del efecto mediante el riesgo relativo (RR). HR crudo y RR con IC del 95% se utilizaron para evaluar el beneficio en la supervivencia y el riesgo de toxicidad entre el grupo de quimiorradioterapia y grupo de quimioterapia, respectivamente. La importancia de los resultados agrupados se determinó mediante la prueba Z, y P <. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo

La heterogeneidad hipótesis fue verificada por un Q-test de chi-cuadrado de base y también se expresa como I ^{2. Un valor P de más de 0,10 para la prueba Q y I 2 de menos de 50% indica una falta de heterogeneidad entre los ensayos. Si P-valor de la prueba de heterogeneidad fue de más de 0,1 y 2 fue inferior al 50%, se realizó un modelo de efectos fijos y se utilizó el modelo de efectos aleatorios viceversa. Sin embargo, debido al modelo de efectos fijos tendía a subestimar los errores estándar de las estimaciones combinadas, se utilizó el modelo de efectos aleatorios para el agrupamiento cuantitativo [15]. Una estimación del potencial de sesgo de publicación se llevó a cabo mediante el gráfico en embudo. Una parcela asimétrica sugirió un posible sesgo de publicación. La asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de Egger. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación [16]. Las pruebas estadísticas para nuestro meta-análisis se realizaron con el programa informático RevMan (versión 5.1, Cochrane) y STATA versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).}

Resultados

Flujo de prueba, las características y Calidad Evaluación

Figura 1 fue el diagrama de flujo de la selección ECA para el metanálisis. Se identificaron un total de 895 pacientes de 3 ECA de este meta-análisis, por fin [8] - [10]. Todos los pacientes eran de países asiáticos. Sólo un ECA utiliza la radioterapia intensiva de modulación (IMRT) como parte de la quimiorradioterapia concurrente y muestra el beneficio de la quimiorradioterapia DFS [10]. Un ECA utiliza capecitabina en combinación con cisplatino como régimen de quimioterapia [8], los otros dos ECA utilizan el mismo régimen de quimioterapia como la de INT-0116 [9], [10]. Todos los ECA no muestran que la quimiorradioterapia tiene una ventaja OS a través de la quimioterapia. La Tabla 1 y la Tabla 2 mostraron importantes características basales y las puntuaciones de Jadad de los ensayos seleccionados

Eficacia:. LRRFS, DMRFS, DFS y OS de prueba

895 pacientes asignados al azar a partir de 3 ECA, 457 en el grupo de quimiorradioterapia y 438 en el grupo de quimioterapia, fueron incluidos en el meta-análisis de LRRFS, DMRFS, y DFS. 437 pacientes asignados al azar a partir de 2 ECA, 227 en el grupo de quimiorradioterapia y 210 en el grupo de quimioterapia fueron incluidos en el meta-análisis de sistema operativo. El resultado de la prueba de heterogeneidad de los efectos del tratamiento no fueron significativas (P > 0,10). En comparación con la quimioterapia, quimioterapia reduce significativamente el riesgo de recurrencia locorregional y recurrencia de la enfermedad en un 47% (P = 0,01) y 28% (P = 0,001), respectivamente. Sin embargo, la quimiorradioterapia no mejoró significativamente DMRFS (P = 0,26) y OS (P = 0,07). Los datos detallados se muestran en la Figura 2.

Las toxicidades

En general, las toxicidades en 3 ECA seleccionados eran tolerables. El grado más común 3 o 4 eventos adversos fueron náuseas, vómitos, la mano y el síndrome del pie (sólo se produjo en los pacientes recibieron capecitabina) y neutropenia. Los resultados combinados sugieren que no hubo diferencia significativa entre los dos enfoques de tratamiento (Figura 3).

Publicación sesgo de evaluación

gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para acceder al sesgo de publicación de las literaturas. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente (Figura 4). A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no sugieren ninguna evidencia de sesgo de publicación (Z = 1.04, P = 0.30 para LRRFS, DMRFS, y DFS, Z = 0, P = 1,00 para el sistema operativo, respectivamente).

Análisis de Sensibilidad

análisis de sensibilidad se realiza para evaluar si las estimaciones agrupadas de LRRFS, DMRFS, DFS, y OS fueron diferentes por la exclusión de la más alta estudio ponderado y omitiendo el ensayo que sólo incluye III /IV de cáncer gástrico en cada análisis agrupado. Por último, los resultados fueron consistentes con los resultados anteriores.

Discusión

Ahora, cada vez más cirujanos aceptan D2 gastrectomía como operación requerida para los pacientes con cáncer gástrico resecable. La estrategia óptima de la terapia adyuvante no está bien definido en estos pacientes. Un estudio de observación de Corea sugiere que quimiorradioterapia postoperatoria puede prolongar la supervivencia y disminuir la recurrencia en comparación con la observación [17]. Por el contrario, tanto solo ECA y meta-análisis basado en el IPD sugieren un beneficio de supervivencia asociada con la quimioterapia postoperatoria [6], [7], [18]. Por lo tanto, es valioso para explorar beneficios relativos de terapias adyuvantes en este entorno. En general, nuestra meta-análisis mostró que la quimiorradioterapia postoperatoria mejoró LRRFS y DFS, pero no mejoró DMRFS y SG en comparación con la quimioterapia postoperatoria. Para nuestro conocimiento, este fue el primer metanálisis que comparó la quimiorradioterapia postoperatoria con la quimioterapia adyuvante en el cáncer gástrico resecado con linfadenectomía D2.

A pesar de la mejora de LRRFS quimiorradioterapia y DFS, un buen control locorregional no transfirió a un beneficio de SG. Podemos concluir que ningún beneficio en la supervivencia de la quimiorradioterapia es principalmente una consecuencia de ningún beneficio DMRFS? Para responder a esta pregunta, tres hechos deben ser resaltados. En primer lugar, en comparación con D1 linfadenectomía, D2 o linfadenectomía más prolongado produce más reducción de la recurrencia local que la de metástasis a distancia. Por ejemplo, en holandés cáncer gástrico Trial Group, la recurrencia locorregional se reduce en un 13% (58% vs. grupo D1 45% grupo D2), que es superior a 7% de reducción en la metástasis distante (48% vs. grupo D1 41 grupo D2%). En un ensayo de Taiwán, la recurrencia locorregional se reduce en un 11% (30% vs. grupo D1 19% grupo D3), que es superior a 8% de reducción en la metástasis distante (37% vs. grupo D1 29% grupo D3) [ ,,,0],5], [19]. En segundo lugar, el patrón de periodicidad predominante asociado con linfadenectomía D2 era metástasis a distancia en la población asiática [20]. Por el contrario, la recurrencia locorregional fue más frecuente que las metástasis a distancia en los países del oeste de la población que se sometió a una gastrectomía D2 [21]. Este punto de vista también fue apoyada por los resultados de los ECA seleccionados en nuestro presente meta-análisis, en el que la tasa de metástasis a distancia es mayor que la tasa de recurrencia local de la población de Asia (22,5% -43,3% frente a 6,6% -23%). Por fin, sea cual sea el tipo de linfadenectomía se lleva a cabo, la quimiorradioterapia postoperatoria no reduce la metástasis a distancia, incluso en comparación con la observación [3], [4], [17]. Tomados en conjunto, los malos DMRFS pueden compensar los beneficios de la quimiorradioterapia LRRFS para los pacientes asiáticos fueron sometidos a una gastrectomía D2.

Hasta la fecha, la razón por la que la tasa de metástasis a distancia es mayor que la tasa de recurrencia local de la población asiática con el cáncer gástrico después de la linfadenectomía D2 no es muy claro. Un meta-análisis mostró que había un alto porcentaje de cáncer gástrico de tipo difuso histología de la población asiática, que representaba el 50% como mínimo [22]. cáncer gástrico difuso es propenso a la metástasis temprana, y para los que no aparece quimiorradioterapia para conferir un beneficio [23]. En la actualidad meta-análisis, los pacientes eran de países de Asia y difusa de tipo cáncer gástrico representaron más del 50% en dos ensayos [8], [9]. No podemos excluir que más del tipo de cáncer gástrico difuso seleccionado en los dos ensayos originales fue la razón principal para la mayor tasa de metástasis a distancia que la de recurrencia locorregional. Como se ha comentado por Brooks, si se confirma el hallazgo de una disminución de la eficacia de la quimioterapia en la histología difusa, los ensayos futuros pueden considerar la exploración de diferentes enfoques adyuvantes basados ​​en la histología [23].

El metanálisis no mostró que la reducción de recurrencia locorregional podría transferir a un beneficio de SG mediante la adición de la radiación a la quimioterapia postoperatoria en población no seleccionada. ¿Cómo es el resultado si nos centramos en el subgrupo de pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos patológica en el momento de la cirugía? Un estudio retrospectivo demuestra que quimiorradioterapia adyuvante se asocia con una mejora significativa en la supervivencia para el subgrupo de pacientes con cáncer gástrico ganglios positivos tratados con linfadenectomía D2 [24]. El análisis de subgrupos del ensayo ARTISTA también muestra que los pacientes asignados al azar al brazo de quimioterapia experimentaron DFS superiores en comparación con los que recibieron quimioterapia sola [8]. Por el contrario, en otro ECA coreana que casi se incluyeron pacientes con ganglios puramente patológico metástasis en los ganglios, por intención de tratar el análisis no muestra que la adición de radioterapia a la quimioterapia mejora significativamente la SG o la SSE [9]. Debido al resultado incoherente, no pudimos llegar a una conclusión definitiva sobre el beneficio de la quimiorradioterapia adyuvante para los pacientes con metástasis en ganglios linfáticos patológicos. Esperamos que el juicio en curso ARTISTA-II nos dará una respuesta clara.

El principal de grado 3 o 4 toxicidades fueron náuseas /vómitos y neutropenia con independencia de la quimiorradioterapia o quimioterapia. En general, el metanálisis no se encontró ninguna diferencia en la toxicidad entre los dos enfoques de tratamiento.

A pesar de este meta-análisis se basó en los ECA de alta calidad y se llevó a cabo correctamente, hay algunas limitaciones típicas de nuestro estudio. Una limitación importante es el número de ensayos es bastante pequeño y que, posiblemente, no podía revelar la situación real, pero el tamaño de la muestra de pacientes se ascendió a 895. Otro, todos los datos se extraen de los datos resumidos (AD) en lugar del paciente individual datos (IPD), lo que sería menos potente para confirmar nuestros hallazgos. Sin embargo, un análisis de correlación muestra metanálisis AD está fuertemente correlacionada con IPD meta-análisis [25], lo que indica AD como una especie de método aceptable y práctico de la alternativa de meta-análisis de IPD. La tercera, las características de los pacientes fueron similares entre los ensayos seleccionados, a excepción de la etapa del tumor. Etapa I B-IV incluida en dos ensayos seleccionados [8], [10], en contraste con sólo el estadio III /IV de cáncer gástrico se incluyó en el ensayo de Kim et al [9]. Sin embargo, el resultado del metanálisis no se alteró significativamente después de omitir este ensayo (análisis de sensibilidad). Además, la posible existencia de estudios no publicados debe tener en cuenta, que podría conducir a un potencial sesgo de publicación. Sin embargo, tal sesgo fue encontrado por métodos estadísticos. En general, con respecto a estas limitaciones mencionadas anteriormente, debemos interpretar los resultados con precaución adecuada.

En resumen, la quimiorradioterapia postoperatoria podríamos tener ninguna ventaja de supervivencia sobre la quimioterapia postoperatoria para la población no seleccionada asiático con cáncer gástrico curable después de D2 linfadenectomía. Sin embargo, de tipo difuso histología y la enfermedad de los ganglios linfáticos positivos podrían tener un impacto importante en los pacientes se benefician de diferentes terapias adyuvantes. En la actualidad, el número limitado de ensayos limita aún más el análisis de subgrupos para confirmar nuestra especulación. Los ensayos futuros pueden considerar la exploración de diferentes enfoques adyuvantes para los pacientes después de la gastrectomía D2 basado en la histología y los ganglios linfáticos de estado.

Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0068939.s001 gratis (DOC)

Reconocimientos

Agradecemos a los autores que amablemente proporcionado los datos necesarios para nuestro estudio. También agradecemos al Dr. Hui-Lin Chen, de la Universidad Politécnica de Hong Kong por su lectura crítica y la edición al manuscrito.

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