PLoS ONE: Postoperativ kjemoradioterapi versus Postoperativ kjemoterapi for Completely resected Gastric Cancer med D2 lymphadenectomy: A Meta-Analysis

Abstract

Bakgrunn

Både kjemoradioterapi og kjemoterapi brukes i postoperativ adjuvant behandling for resected magekreft. Det er imidlertid omstridt hvorvidt kjemoradioterapi eller kjemoterapi er den optimale strategi for pasienter med magekreft etter D2 lymphadenectomy. Den nåværende meta-analyse som mål å gi mer bevis på de relative fordelene ved adjuvant behandling i denne innstillingen.

Metoder

Vi har utført en systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier, hentet time-to-event data ved hjelp Tierney metoder (når det ikke er rapportert), og utførte meta-analyse for å oppnå de relative farene ved adjuvant kjemoradioterapi til kjemoterapi på effekt og toksisitet.

Resultater

totalt 895 pasienter fra 3 randomiserte kontrollerte studier ble identifisert for denne meta-analysen. Alle pasientene var fra asiatiske land. Våre resultater viser at postoperativ kjemoradioterapi betydelig forbedret lokoregionalt gjentakelse overlevelse [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53, 95% CI = 0,32 til 0,87, p = 0,01] og sykdomsfri overlevelse (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59 til 0,89, p = 0,002); imidlertid forbedring av fjernmetastaser tilbakefall overlevelse (DMRFS: HR = 0,86, 95% CI = 0,66 til 1,11, p = 0,25) og total overlevelse (OS: HR = 0,79, 95% CI = 0,61 til 1,03, p = 0.08) var ikke-signifikante. De viktigste karakteren 3 eller 4 toksisitet var tilsvarende mellom de to gruppene.

Konklusjon

I ikke-valgte asiatiske pasienter med resected magekreft som gjennomgikk D2 lymphadenectomy, postoperativ kjemoradioterapi forbedret LRRFS og DFS, men kan ikke bedre OS i forhold til postoperativ kjemoterapi

Citation. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) Postoperativ kjemoradioterapi versus Postoperativ kjemoterapi for Completely resected Gastric Cancer med D2 lymphadenectomy: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10,1371 /journal.pone.0068939

Redaktør: Kevin Robert Kozak, University of Wisconsin School of Medicine og folkehelse, USA

mottatt: 18 februar 2013, Godkjent: 04.06.2013; Publisert: 18.07.2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

på verdensbasis er den tredje største årsaken til magekreft. kreft dødsfall blant menn og den femte blant kvinner [1]. Den primære kurativ behandling av gastrisk karsinom er kirurgisk reseksjon [2]. Komplett reseksjon med tilstrekkelige marginer er ansett som en standard mål, mens graden av lymfeknute disseksjon fremdeles kontroversiell. Uavhengig av den kirurgiske prosedyren brukes til behandling av magekreft, er det enighet om at pasienter med resected magekreft bør få adjuvant behandling.

I det siste tiåret, postoperativ kjemoradioterapi har blitt det foretrukne strategi for resected magekreft fordi INT-0116 studie antydet at postoperativ kjemoradioterapi hadde en overlevelse fordel over observasjon. Imidlertid har INT-0116 prøve blitt kritisert for suboptimal kirurgi med 54% og 36% av pasientene som fikk D0 og D1 disseksjoner, henholdsvis [3], [4]. Nylig har gastrektomi med D2 lymphadenectomy blitt standard kirurgiske prosedyren for kureres magekreft i Øst-Asia. Det er også en anbefalt operasjon i europeiske land på grunn av en reduksjon i magekreftspesifikke dødsfall med D2 disseksjon demonstrert i nederlandsk Gastric Cancer Gruppe rettssaken [5]. ACTS-GC og klassiske studier har vist at postoperativ kjemoterapi reduserer risikoen for tilbakefall og død hos pasienter med magekreft etter D2 lymphadenectomy [6], [7]. Men likevel, om lag 10% av pasientene etter hvert har lokal tilbakefall etter D2 kurativ reseksjon [6], [7]. Derfor er det nødvendig å undersøke om stråling lagt på adjuvant kjemoterapi forbedrer ytterligere overlevelse for mage kreftpasienter etter D2 kurativ gastrektomi.

Så vidt vi vet, er det tre fase III randomiserte kontrollerte studier (RCT) som direkte sammenlignet postoperativ kjemoradioterapi med postoperativ kjemoterapi for pasienter med magekreft etter D2 kurativ gastrektomi. Total, to av tre randomiserte kontrollerte studier ikke finne noen forskjeller i total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) mellom de to tilnærmingene [8], [9]. En RCT antyder at kjemoradioterapi forbedrer DFS sammenlignet med kjemoterapi [10]. På grunn av inkonsekvente resultater, forsøkte vi å utforske dette problemet ved meta-analyse.

Metoder

Litteratur Søk

En systematisk gjennomgang av kvalifiserte RCT ble utført ved å søke elektronisk databaser, som består av Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, ISI Web of Knowledge, kinesisk biomedisinsk litteratur service system (SinoMed), ASCO abstracts, og ESMO abstracts. Søkeordene som brukes for søk var som følger: "magekreft", "mage svulster", "kjemoradioterapi", "chemoradiation", "kjemoterapi", "D2", og "kombinert modalitet terapi". Søket ble begrenset til RCT i engelsk språk. Fristen for dette søket var 31. oktober 2012. Referanse lister over artikler identifisert og relevante meta-analyse ble søkt manuelt for å finne andre relevante artikler. Meta-analyse ble gjennomført i henhold til den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) Vern [11], [12]. Den PRISMA Sjekklisten ble vist i Sjekkliste S1.

Trial Utvalg og kvalitetsvurdering

Alle randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet kjemoradioterapi med kjemoterapi i innstillingen av adjuvant behandling for resected magekreft med D2 lymphadenectomy ble inkludert i nåværende meta-analyse. Hvis den samme befolkningen dukket opp i andre publikasjoner, ble artikkelen som ga de mest komplette oppfølgingsdata på overlevelse valgt. Metodisk kvalitet av studiene ble vurdert ved hjelp av en validert skala (område, 0-5) brukes på elementer som påvirker intervensjon effekt. Skalaen består av elementer knyttet til randomisering, maskering, avbrudd og uttak, som er rapportert av Jadads et al product: [13]. En rettssak ble betraktet som høy kvalitet studie med høye eksterne og interne gyldig hvis det scoret mer enn 3 poeng.

Data Utvinning og analyse

To primære anmeldere (YYH og QY) vurdert alle abstracts som ble identifisert fra de ovennevnte kilder. Begge lesere uavhengig valgt potensielt kvalifisert sammendrag i henhold til inklusjonskriteriene. Hvis en av anmelderne ansett som et abstrakt potensiale kvalifisert, ble de fullstendige artikkelen hentet og gjennomgått i detalj av begge anmeldelser. Uenighet ble løst ved konsensus eller av tredje anmelder (BZ). Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (95% KI) for OS, DFS, ble lokoregionalt tilbakefall overlevelse (LRRFS) og fjernmetastaser tilbakefall overlevelse (DMRFS) spurt. Hvor utgis, HR og 95% CI ble ekstrahert direkte fra den opprinnelige artikkel. Hvor HR og 95% CI ikke ble rapportert, ble de regnet fra publiserte sammendrag statistikk eller overlevelse kurve ved hjelp Tierney metoden [14]. Følgende variabler ble hentet fra hvert forsøk hvis butikken: totalt antall pasienter, alder, kjønn, ECOG funksjonsstatus, primær tumorlokalisering, Lauren klassifisering, tumor stadium, behandlingsregimer, endepunkter, median oppfølgingstid, Jadads skala score, og toksisitet.

Statistical Analysis

De primære endepunktene var OS, DFS, LRRFS, og DMRFS etter randomisering. Det sekundære endepunkt var toksisitet. Overlevelses variabler ble definert som generisk inverse varians data. Vi standardiserte den resulterende behandlingseffekten for å oppnå en effekt størrelse av HR. Toxicity variabler ble definert som dikotome data. Vi standardisert utfallet variabelen for å oppnå en effekt størrelse ved Risk Ratio (RR). Crude timer og RR med 95% CI'er ble brukt for å vurdere overlevelse nytte og risiko for toksisitet mellom kjemoradioterapi gruppe og kjemoterapi gruppe, henholdsvis. Betydningen av de samlede resultatene ble bestemt av Z-test, og P <. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant

Heterogenitet antagelsen ble sjekket av en chi-kvadrat-baserte Q-test og også uttrykt som I ^{2. En P-verdi på mer enn 0,10 for Q-test og I 2 på mindre enn 50% viste en mangel på heterogenitet på tvers av forsøkene. Dersom P-verdi på heterogenitet testen var mer enn 0,1, og I 2 var mindre enn 50%, fiksert virkning modell ble utført og vilkårlig effekt modellen ble brukt vice versa. Men på grunn av den fikserte virkning modellen hadde en tendens til å undervurdere standardfeil sammenslåtte anslag, ble vilkårlig effekt modell anvendt for kvantitativ pooling [15]. Et estimat for potensielle publikasjonsskjevhet ble utført av trakten plot. En asymmetrisk tomten foreslått en mulig publikasjonsskjevhet. Trakten plottet Asymmetrien ble bedømt ved Egger test. P < 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [16]. De statistiske tester for vår meta-analyse ble utført med RevMan programvaren (versjon 5.1, Cochrane) og Stata versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).}

Resultater

Trial Flow, Kjennetegn og kvalitet Appraisal

Figur 1 var flytskjema over RCT utvalg for meta-analyse. Totalt 895 pasienter fra 3 RCT ble identifisert for denne meta-analyse på siste [8] - [10]. Alle pasientene var fra asiatiske land. Bare én RCT bruker intensiv module strålebehandling (IMRT) som en del av samtidige kjemoradioterapi og viser DFS nytte av kjemoradioterapi [10]. En RCT bruker kapecitabin kombinert med cisplatin som kjemoterapi [8], de to andre RCT bruke samme kjemoterapi som for INT-0116 [9], [10]. Alle RCT viser ikke at kjemoradioterapi har en OS fordel over kjemoterapi. Tabell 1 og Tabell 2 viser viktige baseline og Jadads score til utvalgte studier

Effekt:. LRRFS, DMRFS, DFS og OS

895 randomiserte pasienter fra 3 RCT, 457 i kjemoradioterapi gruppen og 438 i kjemoterapi gruppen, ble inkludert i meta-analyser av LRRFS, DMRFS, og DFS. 437 randomiserte pasienter fra 2 RCTer, 227 i kjemoradioterapi gruppen og 210 i kjemoterapi gruppen ble inkludert i meta-analyse av OS. Resultatet av testen for heterogeniteten til behandlingseffekter var ikke signifikant (P > 0,10). Sammenlignet med kjemoterapi, kjemoradioterapi reduserte signifikant risikoen for tilbakefall og lokoregionalt tilbakefall av sykdommen med 47% (p = 0,01) og 28% (p = 0,001), respektivt. Men kjemoradioterapi ikke signifikant bedre DMRFS (P = 0,26) og OS (P = 0,07). De detaljerte data ble vist i Figur 2.

toksisitet

Totalt toksisitet i 3 utvalgte RCT var utholdelig. De vanligste grad 3 eller 4 bivirkninger var kvalme, oppkast, hånd og fot syndrom (bare forekommet hos pasienter fikk kapecitabin) og nøytropeni. Samlede resultater antydet at det var ingen signifikant forskjell mellom to behandlingsmåter (figur 3).

publikasjonsskjevhet Assessment

Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (figur 4). Deretter ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Resultatene fortsatt ikke foreslå noen bevis for publikasjonsskjevhet (Z = 1,04, P = 0,30 for LRRFS, DMRFS, og DFS, Z = 0, P = 1,00 for OS, henholdsvis).

Følsomhet Analyser

sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere om de samlede estimater av LRRFS, DMRFS, DFS og OS var annerledes ved utelukkelse av høyeste vektede studien og ved å utelate rettssaken som bare inkluderte III /IV magekreft i hvert samlet analyse. Til slutt, resultatene var konsistente med de ovennevnte utfall.

Diskusjoner

Nå, flere og flere kirurger aksepterer D2 gastrektomi som kreves operasjon for pasienter med resectable magekreft. Den optimale adjuvant behandling strategi er ikke veldefinert hos disse pasientene. En koreansk observasjonsstudie tyder på at postoperativ kjemoradioterapi kan forlenge overlevelsen og redusere tilbakefall i forhold til observasjon [17]. I motsetning til både enkelt RCT og IPD-baserte meta-analyse foreslå en overlevelsesgevinst forbundet med postoperativ kjemoterapi [6], [7], [18]. Derfor er det verdifullt å utforske relative fordelene ved adjuvant behandling i denne innstillingen. Samlet vår meta-analyse viste at postoperativ kjemoradioterapi forbedret LRRFS og DFS, men ble ikke bedre DMRFS og OS sammenlignet med postoperativ kjemoterapi. Så vidt vi vet, var dette den første meta-analyse som sammenlignet postoperativ kjemoradioterapi med postoperativ kjemoterapi i resected magekreft med D2 lymphadenectomy.

Selv om kjemoradioterapi forbedrede LRRFS og DFS, god lokoregionalt kontrollen ikke overføre til OS fordel. Kan vi konkludere med at ingen overlevelsesgevinst av kjemoradioterapi er i hovedsak en konsekvens av ingen DMRFS nytte? For å besvare dette spørsmålet, bør tre fakta vektlegges. Først sammenlignet med D1 lymphadenectomy, D2 eller mer utvidet lymphadenectomy produserer mer reduksjon av lokalt tilbakefall enn den for fjernmetastaser. For eksempel i nederlandsk Gastric Cancer Gruppe Trial er lokoregionalt tilbakefall reduseres med 13% (58% D1 gruppe vs. 45% D2-gruppen), som er høyere enn 7% av reduksjonen i fjernmetastaser (48% D1 gruppe vs. 41 % D2-gruppen). I en taiwansk rettssak, er lokoregionalt gjentakelse redusert med 11% (30% D1 gruppe vs. 19% D3-gruppen), som er høyere enn 8% av reduksjonen i fjernmetastaser (37% D1 gruppe vs. 29% D3 gruppe) [ ,,,0],5], [19]. For det andre dominerende tilbakefall mønsteret forbundet med D2 lymphadenectomy var fjernmetastaser i asiatiske befolkningen [20]. I kontrast lokoregionalt tilbakefall var hyppigere enn fjernmetastaser i Vest-land befolkningen som gjennomgikk D2 gastrektomi [21]. Dette synspunktet ble også støttet av resultatene av randomiserte kontrollerte studier som er valgt i vår nåværende meta-analyse, hvor fjernmetastaser er høyere enn lokalt tilbakefall for asiatiske befolkningen (22,5% -43,3% vs. 6,6% -23%). Endelig, uansett hvilken type lymphadenectomy utføres, postoperativ kjemoradioterapi reduserer ikke fjernmetastaser også sammenlignet med observasjon [3], [4], [17]. Til sammen kan dårlige DMRFS offset LRRFS nytte av kjemoradioterapi for asiatiske pasienter gjennomgikk D2 gastrektomi.

Til dags dato, grunnen til at fjernmetastaser er høyere enn lokalt tilbakefall for asiatiske befolkningen med magekreft etter D2 lymphadenectomy er ikke svært tydelig. En meta-analyse viste at det var en høy prosentandel av diffus-type histologi magekreft i asiatiske befolkningen, som utgjorde 50% minst [22]. Diffuse magekreft er utsatt til tidlig metastasering, og for hvem kjemoradioterapi ikke ut til å gi en fordel [23]. I dag meta-analyse, pasienter fra asiatiske land og diffus-type magekreft stod for mer enn 50% i to studier [8], [9]. Vi kan ikke utelukke at mer diffuse-type magekreft er valgt i de to opprinnelige studiene var den viktigste årsaken til høyere forekomst av fjernmetastaser enn for lokoregionalt tilbakefall. Som kommentert av Brooks, om funn av redusert effekt av kjemoradioterapi i diffuse histologi er bekreftet, kan fremtidige studier vurdere utforske ulike adjuvant tilnærminger basert på histologi [23].

Vår meta-analyse viste ikke at reduksjon av lokoregionalt tilbakefall kan overføre til OS fordel ved å legge stråling til postoperativ kjemoterapi i ikke-valgte befolkningen. Hvor er resultatet dersom vi fokusert på gruppen av pasienter med patologiske lymfeknutemetastase ved tidspunktet for kirurgi? En retrospektiv studie viser at adjuvant kjemoradioterapi er forbundet med en betydelig forbedring av overlevelse for gruppen av pasienter med node-positive magekreft behandlet med D2 lymphadenectomy [24]. Undergruppeanalyse av ARTIST rettssaken viser også at pasienter randomisert til kjemoradioterapi arm opplevd overlegne DFS sammenlignet med de som fikk kjemoterapi alene [8]. I motsetning til i en annen koreansk RCT som nesten inkluderte pasienter utelukkende med patologisk lymfeknutemetastase, intent-to-treat analysen ikke viser at tillegg av strålebehandling kjemoterapi forbedrer DFS eller OS [9]. På grunn av inkonsekvent resultat, kunne vi ikke få en klar konklusjon om nytten av adjuvant kjemoradioterapi for pasienter med patologisk lymfeknutemetastase. Vi håpet at den pågående ARTIST-II studien vil gi oss et klart svar.

Hoved grad 3 eller 4 toksisitet var kvalme /oppkast og nøytropeni uavhengig av kjemoradioterapi eller kjemoterapi. Overall, meta-analyse fant ingen forskjell i toksisitet mellom to behandlingsmåter.

Selv om denne meta-analysen var basert på høy kvalitet RCT og ble riktig utført, er det noen typiske begrensninger i vår studie. En stor begrensning er antall forsøk er ganske liten, og at muligens ikke kunne avsløre den reelle situasjon, men prøvestørrelse på pasienter utgjorde 895. En annen, ble alle data hentet fra abstraherte data (AD) i stedet for den enkelte pasients data (IPD), som ville være mindre kraftig for å bekrefte våre funn. Imidlertid viser en korrelasjonsanalyse AD meta-analyse er sterkt korrelert med IPD meta-analyse [25], noe som indikerer AD som en slags akseptabel og praktisk metode for meta-analyse alternativ for IPD. Den tredje, karakteristika for pasienter var lik mellom utvalgte forsøk, med unntak av tumorstadiet. Trinn I B-IV som inngår i to utvalgte forsøk [8], [10], i motsetning til bare stadium III /IV magekreft ble inkludert i Kim et al største prøve [9]. Men resultatet av meta-analyse ble ikke vesentlig endret etter å utelate denne studien (sensitivitetsanalyser). I tillegg bør det muligens kan finnes upubliserte studier være klar over, noe som kan føre til potensielle publikasjonsskjevhet. Men ingen slik skjevhet ble funnet ved hjelp av statistiske metoder. Generelt om disse begrensningene som er nevnt ovenfor, skal vi tolke resultatene med tilstrekkelig forsiktighet.

I en oppsummering, postoperativ kjemoradioterapi har kanskje ingen overlevelse fordel over postoperativ kjemoterapi for ikke-valgte asiatiske befolkningen med helbredelig magekreft etter D2 lymphadenectomy. Men kanskje diffuse-type histologi og positiv lymfeknute sykdom har en viktig innvirkning på pasienter ha nytte av ulike adjuvant terapi. På det nåværende, begrenset antall forsøk begrenses ytterligere subgruppeanalyse å bekrefte vår spekulasjon. Fremtidige studier kan vurdere å utforske ulike adjuvant tilnærminger for pasienter etter D2 gastrektomi basert på histologi og lymfeknute status.

Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0068939.s001 plakater (DOC)

Takk

Vi takker forfatterne som ber vi gitt de nødvendige data for vår studie. Vi takker også Dr. Hui Lin Chen, The Hong Kong Polytechnic University for hennes kritisk lesing og redigering av manuskriptet.

• PLoS ONE: The Expression of TMPRSS4 og ERK1 korrelerer med metastaser og dårlig prognose hos kinesiske pasienter med magekreft
• PLoS ONE: epigenetisk stanse av MIR-338-3p Bidrar til tumorigenicity i magekreft ved Targeting SSX2IP