PLOS ONE: pós-operatória Quimioradioterapia contra o pós-operatório quimioterapia para o completamente ressecado câncer gástrico com linfadenectomia D2: A Meta-Analysis

Abstract

Fundo

Ambos chemoradiotherapy e quimioterapia são usados ​​em terapia adjuvante pós-operatória para câncer gástrico ressecado. No entanto, é controverso se quimioradioterapia ou quimioterapia é a estratégia ideal para pacientes com câncer gástrico após linfadenectomia D2. A presente meta-análise visa fornecer mais evidências sobre os benefícios relativos de terapias adjuvantes neste cenário.

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, tempo de colocação no evento extraída dados usando métodos Tierney (quando não relatado) e realizada meta-análise para obter os perigos relativos de quimioradioterapia adjuvante à quimioterapia na eficácia e toxicidade.

resultados

Um total de 895 pacientes entre 3 foram identificados ensaios clínicos randomizados para esta meta-análise. Todos os pacientes eram de países asiáticos. Nossos resultados mostraram que chemoradiotherapy pós-operatória melhorou significativamente loco-regionais de sobrevida livre de recorrência [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53, 95% CI = ,32-,87, p = 0,01] e sobrevivência livre de doença (DFS: HR = 0,72, 95% IC = 0,59-0,89, p = 0,002); no entanto, a melhoria de metástase distante sobrevivência livre de recidiva (DMRFS: HR = 0,86; IC95% = 0,66-1,11, p = 0,25) e sobrevida global (OS: HR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,03, p = 0,08) não foi significativo. As principais toxicidades de grau 3 ou 4 foram equivalentes entre os dois grupos.

Conclusão

Em não-selecionados pacientes asiáticos com câncer gástrico ressecado que realizaram linfadenectomia D2, chemoradiotherapy pós-operatória melhorou LRRFS e DFS, mas pode não melhorar OS comparação com a quimioterapia pós-operatória

Citation:. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) pós-operatória Quimioradioterapia contra o pós-operatório quimioterapia para o cancro gástrico completamente ressecado com linfadenectomia D2: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10.1371 /journal.pone.0068939

editor: Kevin Robert Kozak, da Universidade de Wisconsin Escola de Medicina e Saúde Pública, Estados Unidos da América

Recebido: 18 de fevereiro de 2013; Aceito: 04 de junho de 2013; Publicação: 18 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Huang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Globalmente, o câncer gástrico é a terceira principal causa de. morte relacionada com câncer entre os homens eo quinto entre as mulheres [1]. O tratamento curativo primária de carcinoma gástrico é a ressecção cirúrgica [2]. A ressecção completa com margens adequadas é amplamente considerado como uma meta padrão, enquanto que a extensão da dissecção de linfonodos permanece controverso. Independentemente do procedimento cirúrgico utilizado para o tratamento do cancro gástrico, é consenso que os pacientes com câncer gástrico ressecado devem receber tratamento adjuvante.

Na última década, chemoradiotherapy pós-operatória tornou-se a estratégia preferida para câncer gástrico ressecada, porque julgamento de INT-0116 sugeriu que chemoradiotherapy pós-operatória teve uma vantagem de sobrevivência sobre a observação. No entanto, INT-0116 julgamento foi criticado por cirurgia abaixo do ideal com 54% e 36% dos pacientes que receberam D0 e D1 dissecções, respectivamente [3], [4]. Recentemente, a linfadenectomia D2 se tornou o procedimento cirúrgico padrão para câncer gástrico curável na Ásia oriental. É também uma operação recomendada em países europeus por causa de uma redução no número de mortes específicas do câncer gástrico com D2 dissecção demonstrado no ensaio Dutch Grupo Câncer Gástrico [5]. ATOS-GC e ensaios CLASSIC têm mostrado que a quimioterapia pós-operatória reduz risco de recaída e morte em pacientes com câncer gástrico após linfadenectomia D2 [6], [7]. No entanto, ainda assim, cerca de 10% dos pacientes eventualmente ter recidiva local após D2 ressecção curativa [6], [7]. Portanto, é necessário explorar se a radiação adicionado à quimioterapia adjuvante melhora ainda mais a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico após gastrectomia D2 curativa.

Para o nosso conhecimento, há três de fase III ensaios clínicos randomizados (ECR) que, directa em comparação pós-operatória quimioradioterapia com quimioterapia pós-operatória para pacientes com câncer gástrico após gastrectomia D2 curativa. No geral, dois em cada três ensaios clínicos randomizados, não encontrou diferenças na sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (DFS) entre as duas abordagens [8], [9]. Um ECR sugere que chemoradiotherapy melhora DFS em comparação com a quimioterapia [10]. Devido aos resultados inconsistentes, tentamos explorar esta questão por meta-análise.

Métodos

Literatura Pesquisa

Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados elegíveis foi realizada através de pesquisa na eletrônica bases de dados, que consistem em Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, ISI web of Knowledge, chinês sistema de serviço de literatura biomédica (SinoMed), resumos ASCO, ESMO e resumos. As palavras-chave utilizadas para a busca foram os seguintes: "câncer gástrico", "neoplasia de estômago", "chemoradiotherapy", "chemoradiation", "quimioterapia", "D2" e "terapia combinada". A pesquisa foi limitada à RCTS no idioma Inglês. O prazo desta pesquisa foi de 31 de outubro de 2012. As listas de referências dos artigos identificados e meta-análises relevantes foram pesquisados ​​manualmente para encontrar outros artigos relevantes. Meta-análise foi conduzida de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração [11], [12]. A lista de verificação PRISMA foi mostrado na Checklist S1.

Teste de Seleção e Avaliação da Qualidade

Todos os ensaios clínicos randomizados que compararam quimioradioterapia com quimioterapia no cenário da terapia adjuvante para câncer gástrico ressecado com linfadenectomia D2 foram incluídos no presente meta-análise. Se a mesma população apareceu em outras publicações, o artigo que forneceu os dados de acompanhamento mais completas sobre a sobrevivência foi selecionado. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada usando a escala validada (variação de 0 a 5) aplicado a itens que influenciam a eficácia da intervenção. A escala é composta de itens relativos à randomização, mascaramento, desistências e retiradas, o que é relatado por Jadad et al
[13]. Um ensaio foi considerado como tentativa de alta qualidade com altas validades externa e interna se ele marcou mais de 3 pontos.

Extração de Dados e Análise

Dois revisores primários (yyh e QY) avaliou todos os resumos que foram identificados a partir das fontes acima mencionadas. Ambos os revisores independentemente selecionados resumos potencialmente elegíveis de acordo com critérios de inclusão. Se um dos revisores considerado um elegíveis potencial abstrato, o texto integral do artigo foi recuperado e analisados ​​em detalhe por ambos os colaboradores. Discordâncias foram resolvidas por consenso ou por terceiro revisor (BZ). taxa de risco (HR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para OS, DFS, a sobrevivência livre de recorrência loco-regional (LRRFS) e metástases à distância sobrevida livre de recidiva (DMRFS) foram solicitados. Onde publicada, RH e IC 95% foram extraídos diretamente do artigo original. Onde RH e IC 95% não foram relatados, foram calculados a partir de estatísticas de resumo publicados ou curva de sobrevivência utilizando o método Tierney [14]. As seguintes variáveis ​​foram extraídas de cada julgamento, se disponíveis: o número total de pacientes, idade, sexo, estado de desempenho ECOG, local do tumor primário, classificação Lauren, estágio do tumor, regimes de tratamento, terminais, tempo médio de seguimento, pontuação na escala de Jadad, e toxicidades.

Análise estatística

Os pontos finais primários foram OS, DFS, LRRFS e DMRFS após a randomização. O ponto final secundário foi toxicidade. variáveis ​​de sobrevivência foram definidos como dados de variância inversa genérico. Padronizamos o efeito do tratamento resultante para obter um tamanho de efeito de RH. variáveis ​​de toxicidade foram definidos como dados dicotômicos. Nós padronizamos a variável de resultado para obter um tamanho de efeito por Rácio de Risco (RR). RHs bruto e RRS com IC de 95% foram utilizados para avaliar o benefício de sobrevivência e risco de toxicidade entre o grupo chemoradiotherapy e grupo de quimioterapia, respectivamente. O significado dos resultados agrupados foi determinada pelo Z-teste, e P <. 0,05 foi considerado estatisticamente significante

A heterogeneidade hipótese foi verificada por um Q-teste do qui-quadrado-base e expressa também como I ^{2. Um valor de P de 0,10 para mais do que o Q-teste e eu 2 inferior a 50% indicou uma falta de heterogeneidade entre os ensaios. Se P-valor do teste de heterogeneidade foi mais do que 0,1 e I 2 foi inferior a 50%, modelo de efeito fixo foi realizada e modelo de efeitos aleatórios foi utilizado vice-versa. No entanto, devido ao modelo de efeito fixo tenderam a subestimar os erros padrão de estimativas combinadas, foi utilizado modelo de efeito aleatório para a partilha quantitativa [15]. Uma estimativa do potencial de viés de publicação foi realizada pelo gráfico de funil. Uma trama assimétrica sugeriu um possível viés de publicação. A assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de Egger. P < 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa [16]. Os testes estatísticos para a nossa meta-análises foram realizadas com o software RevMan (versão 5.1, Cochrane) e STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).}

Resultados

Fluxo de Julgamento, Características e Qualidade Comentário

Figura 1 foi o fluxograma de RCTs seleção para meta-análise. Um total de 895 pacientes a partir de 3 ensaios clínicos foram identificados para esta meta-análise, finalmente [8] - [10]. Todos os pacientes eram de países asiáticos. Apenas um RCT utiliza a radioterapia modulação intensiva (IMRT) como parte de quimioradioterapia concomitante e mostra benefício DFS de quimioradioterapia [10]. Um ECR utiliza capecitabina combinado com cisplatina como regime de quimioterapia [8], os outros dois ensaios clínicos randomizados usar o mesmo regime de quimioterapia, como a de INT-0116 [9], [10]. Todos os ensaios clínicos randomizados não mostram que chemoradiotherapy tem uma vantagem sobre OS quimioterapia. Tabelas 1 e 2 apresentaram características de base importantes e pontuação Jadad de ensaios selecionados

Eficácia:. LRRFS, DMRFS, DFS, e OS

895 pacientes randomizados a partir de 3 ensaios clínicos randomizados, 457 no grupo chemoradiotherapy e 438 no grupo de quimioterapia, foram incluídos nas meta-análises de LRRFS, DMRFS e DFS. 437 pacientes randomizados a partir de 2 ensaios clínicos randomizados, 227 no grupo chemoradiotherapy e 210 no grupo de quimioterapia foram incluídos na meta-análise de OS. O resultado do teste para heterogeneidade dos efeitos do tratamento não foram significativas (P > 0,10). Em comparação com a quimioterapia, radioquimioterapia reduziu significativamente o risco de recorrência loco-regional e recorrência da doença em 47% (P = 0,01) e 28% (P = 0,001), respectivamente. No entanto, chemoradiotherapy não melhorou significativamente DMRFS (P = 0,26) e OS (P = 0,07). Os dados detalhados foi mostrado na Figura 2.

toxicidades

No geral, toxicidades em 3 ensaios clínicos randomizados selecionados foram tolerável. Os mais comuns de grau 3 ou 4 eventos adversos foram náusea, vômito, mão e síndrome do pé (só ocorreu em pacientes receberam capecitabina) e neutropenia. resultados combinados sugerem que não houve diferença significativa entre duas abordagens de tratamento (Figura 3).

Publicação erros de avaliação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para acessar o viés de publicação de literaturas. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (Figura 4). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não sugerem qualquer evidência de viés de publicação (Z = 1,04, P = 0,30 para LRRFS, DMRFS e DFS, Z = 0, P = 1.00 para OS, respectivamente).

Análises de Sensibilidade

as análises de sensibilidade foram realizados para avaliar se as estimativas em pool de LRRFS, DMRFS, DFS, e oS eram diferentes por exclusão do maior estudo ponderado e omitindo o julgamento que só incluiu câncer gástrico III /IV em cada análise agrupada. Finalmente, os resultados foram todos consistentes com os resultados acima.

Discussão

Agora, mais e mais cirurgiões aceitar D2 gastrectomia como operação necessária para pacientes com câncer gástrico ressecável. A estratégia óptima terapia adjuvante não está bem definida nestes pacientes. Um estudo observacional coreano sugere que chemoradiotherapy pós-operatória pode prolongar a sobrevida e diminuir a recorrência em comparação à observação [17]. Em contraste, tanto RCT único e meta-análise baseia-IPD sugere um benefício de sobrevivência associado à quimioterapia pós-operatório [6], [7], [18]. Portanto, é valiosa para explorar os benefícios relativos de terapias adjuvantes neste cenário. No geral, a meta-análise mostrou que chemoradiotherapy pós-operatória melhorou LRRFS e DFS, mas não melhorou DMRFS e OS em comparação com a quimioterapia pós-operatória. Para nosso conhecimento, esta foi a primeira meta-análise que comparou chemoradiotherapy pós-operatória com quimioterapia pós-operatória em câncer gástrico ressecado com linfadenectomia D2.

Embora LRRFS melhoradas quimioradioterapia e DFS, bom controle loco-regional não transferir para benefício OS. podemos concluir que nenhum benefício de sobrevivência de quimioradioterapia é principalmente uma consequência de nenhum benefício DMRFS? Para responder a esta pergunta, três fatos devem ser enfatizados. Em primeiro lugar, em comparação com linfadenectomia D1, D2 ou linfadenectomia mais prolongado produz mais redução de recorrência local do que a de metástases à distância. Por exemplo, em holandês cancro gástrico Grupo experimental, a recorrência loco-regional é reduzida em 13% (58% vs grupo D1 45% Grupo D2), que é maior do que 7% de redução em metástases à distância (48% vs 41 D1 grupo % grupo D2). Num ensaio de Taiwan, a recorrência loco-regional é reduzida em 11% (30% vs grupo D1 19% Grupo D3), que é maior do que 8% de redução na metástase distante (37% vs grupo D1 29% Grupo D3) [ ,,,0],5], [19]. Em segundo lugar, padrão de recorrência predominante associada à linfadenectomia D2 foi metástases à distância na população asiática [20]. Em contraste, a recorrência loco-regional foi mais frequente que metástases à distância em West população países que foram submetidos a gastrectomia D2 [21]. Este ponto de vista também foi apoiado por resultados de ensaios clínicos randomizados selecionados em nossa meta-análise presente, em que taxa de metástases à distância é superior à taxa de recorrência local para a população asiática (22,5% -43,3% vs. 6,6% -23%). Enfim, o que quer que tipo de linfadenectomia é realizada, chemoradiotherapy pós-operatória não reduz metástases à distância, mesmo em comparação com a observação [3], [4], [17.]. Tomados em conjunto, DMRFS maus pode compensar LRRFS beneficiar de quimioradioterapia para pacientes asiáticos foram submetidos a gastrectomia D2.

Até o momento, a razão que a taxa de metástases à distância é superior à taxa de recorrência local para a população asiática com câncer gástrico após linfadenectomia D2 não é bem claro. Uma meta-análise mostrou que havia uma alta porcentagem de câncer gástrico tipo difuso histologia na população asiática, que respondeu por 50%, pelo menos, [22]. câncer gástrico difuso é propenso a metástase cedo, e para quem chemoradiotherapy não parece conferir uma vantagem [23]. Em meta-análise presente, os pacientes eram de países da Ásia e do tipo difuso câncer gástrico foram responsáveis ​​por mais de 50% em dois ensaios [8], [9]. Não podemos excluir que o câncer gástrico mais do tipo difuso selecionadas nos dois ensaios originais foi a principal razão para o aumento da taxa de metástases à distância do que a de recorrência loco-regional. Como comentado por Brooks, se o achado de diminuição da eficácia da quimioradioterapia em histologia difuso é confirmado, estudos futuros podem considerar explorar diferentes abordagens adjuvantes baseados na histologia [23].

A nossa meta-análise não mostrou que a redução de recorrência loco-regional poderia transferir para benefício OS adicionando radiação à quimioterapia pós-operatória em população não selecionada. Como é o resultado se nós nos concentramos em subgrupo de pacientes com linfa patológica metástase no momento da cirurgia? Um estudo retrospectivo mostra que quimioradioterapia adjuvante está associada a uma melhora significativa na sobrevida para o subgrupo de pacientes com câncer gástrico nódulo positivo tratados com linfadenectomia D2 [24]. análise de subgrupo de julgamento artista também mostra que os pacientes randomizados para o braço chemoradiotherapy experimentou DFS superiores quando comparados com aqueles que receberam apenas quimioterapia [8]. Em contraste, em outro ECR coreana que quase incluiu pacientes puramente com linfa patológica metástase, intenção de tratar análise não mostram que a adição de radioterapia à quimioterapia melhora significativamente DFS ou OS [9]. Devido ao resultado inconsistente, não conseguimos obter uma conclusão definitiva sobre o benefício de quimioradioterapia adjuvante para pacientes com patológica metástases em linfonodos. Esperávamos que o julgamento em curso ARTISTA-II nos dará uma resposta clara.

O principal Grau 3 ou 4 toxicidades foram náuseas /vômitos e neutropenia independentemente da quimioradioterapia ou quimioterapia. No geral, meta-análise não encontrou nenhuma diferença em toxicidade entre duas abordagens de tratamento.

Embora esta meta-análise foi baseada em ensaios clínicos randomizados de alta qualidade e foi bem conduzido, existem algumas limitações típicas do nosso estudo. Uma grande limitação é o número de ensaios é bastante pequeno e que possivelmente não poderia revelar a real situação, mas o tamanho da amostra de pacientes é ascendeu a 895. Outra, todos os dados foram extraídos a partir de dados abstractos (AD) em vez do paciente individual de dados (IPD), o que seria menos poderosa para confirmar nossas descobertas. No entanto, uma análise de correlação mostra AD meta-análise é fortemente correlacionada com o IPD meta-análise [25], indicando AD como uma espécie de método aceitável e prático da alternativa meta-análise para a IPD. O terceiro, características dos pacientes foram semelhantes entre os estudos selecionados, exceto para o estágio do tumor. Estágio I B-IV incluídos em dois ensaios selecionados [8], [10], em contraste com apenas a fase III /IV câncer gástrico foi incluído no julgamento de Kim et al [9]. No entanto, o resultado da meta-análise não foi substancialmente alterada após omitindo este julgamento (análise de sensibilidade). Além disso, a possível existência de estudos não publicados devem estar cientes de que poderia levar a potencial viés de publicação. No entanto, nenhum tal viés foi encontrado por métodos estatísticos. Em geral, em relação a essas limitações mencionadas acima, devemos interpretar os resultados com cautela adequada.

Em um resumo, chemoradiotherapy pós-operatória pode ter nenhuma vantagem de sobrevivência sobre a quimioterapia pós-operatória para a população não selecionada asiático com câncer gástrico curável após D2 linfadenectomia. No entanto, do tipo difuso histologia e doença linfonodo positivo pode ter um impacto importante sobre os pacientes se beneficiam de diferentes terapias adjuvantes. No presente, número limitado de ensaios limitados posterior análise de subgrupo para confirmar a nossa especulação. Futuros ensaios clínicos podem considerar a explorar diferentes abordagens adjuvantes para pacientes após D2 gastrectomia com base no status histologia e linfonodo.

Informações de Apoio
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0068939.s001
(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos aos autores que gentilmente fornecidos os dados necessários para o nosso estudo. Agradecemos também a Dr. Hui-Lin Chen, da Universidade Politécnica de Hong Kong para a sua leitura crítica e edição para o manuscrito.

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