Plos ONE: Pooperativno kemoterapijo v primerjavi Pooperativni kemoterapijo za popolnoma odstranjenimi Rak želodca z D2 limfadenektomijo: metaanalizi

Povzetek

Ozadje

Tako kemoradioterapija in kemoterapijo se uporabljajo v pooperativnem adjuvantno terapijo pri izrezanega rakom želodca. Vendar pa je sporno, ali je kemoradioterapija ali kemoterapija optimalna strategija za bolnike z rakom želodca po D2 limfadenektomijo. Namen te meta-analize, da zagotovi več dokazov o relativnih prednostih adjuvans terapij v tem okolju.

Metode

Mi smo opravili sistematični pregled randomiziranih kontroliranih preskušanj, pridobljen čas do dogodka podatkov z uporabo metod Tierney (ko ne poročajo) in izvedli meta-analize za pridobitev relativne nevarnosti adjuvantno kemoradioterapija na kemoterapijo o učinkovitosti in toksičnosti.

Rezultati

skupno 895 bolnikov, od 3 randomizirani nadzorovani poskusi so bili opredeljeni v ta meta-analizo. Vsi bolniki so bili iz azijskih držav. Naši rezultati so pokazali, da pooperativna kemoradioterapija bistveno izboljšala Lokoregionalno preživetja ponovitev brez [LRRFS: razmerje ogroženosti (HR) = 0,53, 95% CI = 0,32-0,87, p = 0,01] in preživetja brez bolezni (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59-0,89, p = 0,002); Vendar pa je izboljšanje oddaljenih metastaz preživetja ponovitev brez (DMRFS: HR = 0,86, 95% CI = 0,66-1,11, p = 0,25) in celokupno preživetje (OS: HR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,03, p = 0,08) so bile nepomembne. Glavni razred 3 ali 4 toksičnosti so enakovredni med obema skupinama.

Zaključek

V neizbrane azijske bolnikov z izrezanega raka želodca, ki je prestal D2 limfadenektomijo, pooperativna kemoradioterapija izboljšati LRRFS in DFS, vendar bi ne izboljša OS v primerjavi s pooperativno kemoterapijo

Navedba. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) Pooperativno kemoterapijo v primerjavi Pooperativni kemoterapijo za popolnoma odstranjenimi Rak želodca z D2 limfadenektomijo: metaanaliza. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10,1371 /journal.pone.0068939

Urednik: Kevin Robert Kozak, University of Wisconsin School of Medicine in javno zdravje, Združene države Amerike

Prejeto: 18. februar 2013; Sprejeto: 4. junij 2013; Objavljeno: 18. julij 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

V svetovnem merilu je rak želodca je tretji najpogostejši vzrok. smrt raka, povezanega pri moških in petina žensk [1]. Primarni kurativno zdravljenje raka želodca je kirurško resekcijo [2]. Popolno resekcijo z ustreznimi robovi na splošno velja kot standardni cilj, medtem ko je obseg bezgavkah seciranje še vedno sporna. Ne glede na kirurški poseg, ki se uporablja za zdravljenje raka želodca, je soglasje, da je treba bolnike z izrezanega raka želodca prejemajo adjuvantno zdravljenje.

V zadnjem desetletju, pooperativna kemoradioterapija je postala najboljša strategija za izrezanega raka želodca zato ker INT-0116 poskusno predlagal, da je pooperativna kemoradioterapija prednost preživetja preko opazovanja. Vendar pa je bila INT-0116 poskusno očitati neoptimalne operaciji, z 54% in 36% bolnikov, ki so prejemali D0 in D1 seciranje, oziroma [3], [4]. Pred kratkim je želodca z D2 limfadenektomijo postal standardni kirurški poseg za ozdravljivega raka želodca v vzhodni Aziji. Prav tako je priporočljivo, operacija v evropskih državah, zaradi zmanjšanja želodca raka specifične smrti z D2 seciranje pokazali v sojenju Nizozemski želodca Rak skupine [5]. AKTI-GC in KLASIČNE raziskave so pokazale, da pooperativna kemoterapija zmanjša tveganje za ponovitev bolezni in smrti pri bolnikih z rakom želodca po D2 limfadenektomijo [6], [7]. Vendar pa je še vedno okoli 10% bolnikov sčasoma lokalni recidiv po D2 kurativno resekcijo [6], [7]. Zato je treba preučiti, ali dodana obsevanje adjuvantno kemoterapijo dodatno izboljša preživetje pri bolnikih želodca z rakom po D2 kurativno želodca.

Kolikor nam je znano, obstajajo tri faze III randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCTs), ki so neposredno primerjali pooperativna kemoradioterapija s pooperativno kemoterapijo pri bolnikih z rakom želodca po D2 kurativno želodca. Na splošno, dva od treh randomizirane kontrolirane študije niso našli nobenih razlik v celotnem preživetju (OS) in preživetje brez bolezni (DFS) med obema pristopoma [8], [9]. Ena RCT predlaga, da kemoradioterapija izboljšuje DFS v primerjavi s kemoterapijo [10]. Zaradi nedosledne rezultate, smo poskušali raziskati to vprašanje z meta analizo.

Metode

Literatura Iskanje

Sistematičen pregled upravičenih randomizirana je bila izvedena z iskanjem elektronski podatkovne baze, ki so sestavljene iz Cochrane centralni register nadzorovanih kliničnih študijah, PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, kitajski sistem biomedicinske literature storitev (SinoMed), ASCO povzetki in ESMO povzetki. Ključne besede, ki se uporabljajo za iskanje so bili, kot sledi: "rak želodca", "želodčne novotvorbe", "kemoradioterapija", "chemoradiation", "kemoterapija", "D2" in "kombinirane terapije modalnosti". Iskanje je bilo omejeno na randomizirana v angleškem jeziku. Rok te preiskave je bil 31. oktober 2012. Referenčne seznami izdelkov, opredeljenih v ustreznem metaanalizi so iskali ročno najti druge ustrezne člene. Meta-analiza je bila izvedena v skladu s postavk Želeni poročanja za sistematičnih pregledih in Meta-analize (Prisma) izkazov [11], [12]. Kontrolni seznam PRISMA je razvidno iz Kontrolni S1.

Trial Izbor in ocenjevanje kakovosti

Vsi randomizirane kontrolirane študije, ki v primerjavi kemoradioterapijo s kemoterapijo pri določanju adjuvantno terapijo pri izrezanega raka želodca z D2 limfadenektomijo o bili vključeni v prisotna meta-analiza. Če ista populacija pojavil v drugih publikacijah, je bil izbran izdelek, ki pod najbolj popolne nadaljnje podatke o preživetju. Metodološko kakovost poskusov je bila ocenjena z validirano lestvico (razpon 0 do 5), ki se uporablja za elemente, ki vplivajo na učinkovitost intervencije. Lestvica je sestavljena iz postavk, ki se nanašajo na naključnih, maskiranje, osipa, in umikov, ki so poročali s Jadad et al
[13]. Poskus je bil obravnavati kot visoko kakovostnega sojenja z visoko zunanjo in notranjo validities če Zadel več kot 3 točke.

Data Ekstrakcija in analiza

Dve primarni recenzenti (YYH in QY) ocenil vse povzetke, ki so bile ugotovljene od omenjenih virov. Oba recenzenti neodvisno izberemo potencialno upravičene povzetke v skladu z merili za vključitev. Če eden od recenzentov upoštevati abstraktno potencialno upravičene, je celotno besedilo članka najdena in natančno pregledati obeh recenzentov. Nesoglasja so razrešili s konsenzom ali tretja recenzent (BZ). Razmerje tveganj (HR) in 95% interval zaupanja (95% CI) za OS, DFS, so bile Lokoregionalno preživetje ponovitev brez (LRRFS) in oddaljene metastaze preživetje ponovitev brez (DMRFS). Kjer je objavljeno, smo VP in 95% interval zaupanja pridobljeni neposredno iz izvirnega izdelka. Kje HR in 95% CI niso poročali, so bili izračunani iz objavljenih zbirno statistiko ali krivulje preživetja po metodi Tierney [14]. Naslednje spremenljivke so bili pridobljeni iz vsakega preskušanja, če so na voljo: skupno število bolnikov, starosti, spolu, statusu performance ECOG, primarni tumor na mestu, razvrščanje Lauren, odrskih tumor, del zdravljenja, končnih učinkov, mediano spremljanje časa, Jadad točkovanje lestvice, in toksičnosti.

Statistična analiza

bile primarne končne točke OS, DFS, LRRFS in DMRFS po randomizaciji. Sekundarna končna točka je bila toksičnost. Preživetje spremenljivke so bile opredeljene kot podatki variance generično inverzne. standardiziran smo nastale učinke zdravljenja, da se pridobi velikosti učinka, ki ga VP. Strupenost spremenljivke so bile opredeljene kot dihotomnih podatkov. standardiziran smo spremenljivko sklepni za pridobitev velikosti učinka z razmerjem tveganj (RR). Surove HRS in RRS z 95% CI so bili uporabljeni za oceno koristi preživetje in tveganje za toksične učinke med kemoterapijo skupine in kemoterapijo skupine oz. Pomen zbranih rezultatov je bila določena z Z-testom in P <. 0.05 smo imeli kot statistično značilne

Heterogenost predpostavka je bila preverjena s temelji hi-kvadrat-Q-test in izražena tudi I ^{2. P-vrednost je večja od 0,10 za Q-test in I 2 manj kot 50%, kaže na pomanjkanje heterogenosti v vseh poskusov. Če je P-vrednost testa heterogenosti več kot 0,1 in I 2 je manj kot 50%, vzorec določen učinek bila izvedena in naključni vzorec učinek je bil uporabljen obratno. Vendar pa zaradi model fiksno učinek večinoma podcenjujejo standardne napake pri zbranih ocen, je bilo naključno model, učinek se uporablja za kvantitativno združevanja [15]. Ocena potencialne objave pristranskosti je izvedla lijak parceli. Nesimetričen parcela predlagal morebitno pristranskost objave. asimetrija Lijak zemljišče je ocenil Egger testu. P < 0,05 štelo predstavnik statistično značilno objave pristranskosti [16]. Statistični testi za naše meta-analizo smo izvedli s RevMan programske opreme (različica 5.1, Cochrane) in stata različice 10.0 (stata Corporation, College Station, TX).}

Rezultati

Trial Flow, Značilnosti je bil in kakovost Ocena

Slika 1 diagram izbire randomizirana za meta-analizo. Skupno 895 bolnikov, od 3 randomizirana so bile ugotovljene za ta meta-analize na zadnji [8] - [10]. Vsi bolniki so bili iz azijskih držav. Samo ena RCT uporablja intenzivno modulacijo radioterapijo (IMRT) kot del sočasnih kemoradioterapija in kaže DFS koristi od kemoradioterapija [10]. Ena RCT uporablja kapecitabin v kombinaciji s cisplatinom kot kemoterapija režim [8], druga dva randomizirane kontrolirane študije uporabljajo isto kemoterapija, kot da od INT-0116 [9], [10]. Vse randomizirane kontrolirane študije ne kažejo, da ima kemoradioterapija z OS prednost pred kemoterapijo. Tabela 1 in Tabela 2 je pokazala pomembne osnovne značilnosti in Jadad rezultate izbranih poskusov

Učinkovitost:. LRRFS, DMRFS, DFS in OS

895 randomizirane bolnike iz 3 randomizirana, 457 v skupini kemoterapijo in 438 v skupini kemoterapijo, so bili vključeni v meta-analizi LRRFS, DMRFS in DFS. 437 randomizirane bolnike od 2 randomizirana, 227 v skupini, kemoterapijo in 210 v skupini kemoterapije so bile vključene v metaanalizi OS. Rezultat testa za heterogenosti učinkov zdravljenja niso bile statistično značilne (P > 0,10). V primerjavi s kemoterapijo, kemoradioterapija znatno zmanjša tveganje za Lokoregionalno ponovitve in ponovitve bolezni za 47% (P = 0,01) in 28% (P = 0,001), v tem zaporedju. Vendar kemoradioterapija ni bistveno izboljšala DMRFS (P = 0,26) in OS (P = 0,07). Podrobni podatki so prikazani na sliki 2.

toksičnosti

Na splošno so bili toksični v 3 izbranih randomiziranih sprejemljivo. Najpogostejši stopnje 3 ali 4 neželeni učinki so bili slabost, bruhanje, roke in sindrom noga (prišlo le pri bolnikih, ki je prejela kapecitabin) in nevtropenijo. Kumulativni rezultati kažejo, da ni bilo bistvene razlike med obema pristopoma zdravljenja (slika 3).

Objava Bias Ocena

Begg je lijak parcele in Egger je preizkus smo izvedli, da dostop do pristranskosti objave literature. Oblike lijaka parcel ni razkrila nobenih dokazov očitne asimetrije (slika 4). Nato je bil Egger je preizkus se uporablja za zagotavljanje statistične dokaze o lijak parcele simetrije. Rezultati še niso predlagali nobenih dokazov o objave pristranskosti (Z = 1,04, P = 0,30 za LRRFS, DMRFS in DFS, Z = 0, P = 1,00 za OS, v tem zaporedju).

Občutljivost Analize

Občutljivost analize so bile izvedene, da oceni, ali so zbrana ocene LRRFS, DMRFS, DFS in OS drugačen z izključitvijo najvišje tehtano študije in opustitev sojenja, ki je vključevala le III /IV raka želodca v vsaki analizi združenih podatkov. Na koncu so bili rezultati vse v skladu z zgornjimi rezultati.

Pogovor

Zdaj, več kirurgi sprejeti D2 želodca kot zahtevano operacijo za bolnike z odstranljivega rakom želodca. Strategija optimalna adjuvantno zdravljenje ni dobro definirano v teh bolnikov. Korejska opazovalna študija kaže, da lahko pooperativna kemoradioterapija podaljša preživetje in zmanjšanje ponovitev v primerjavi z opazovanjem [17]. V nasprotju s tem, tako single RCT in temelji na IPD meta-analize kažejo koristi preživetje, povezano s pooperativno kemoterapijo [6], [7], [18]. Zato je koristno, da razišče relativne prednosti adjuvans terapij v tem okolju. Na splošno je naša meta-analiza je pokazala, da je pooperativna kemoradioterapija izboljšati LRRFS in DFS, vendar ni izboljšalo DMRFS in OS v primerjavi s pooperativno kemoterapijo. Da nam je znano, je bil to prvi meta-analiza, ki je v primerjavi pooperativno kemoradioterapijo s pooperativno kemoterapijo v izrezanega raka želodca z D2 limfadenektomijo.

Čeprav kemoterapijo izboljšanimi LRRFS in DFS, dobro Lokoregionalno nadzor ni prenesla OS korist. lahko sklepamo, da ne bo nobene koristi preživetje kemoradioterapija predvsem posledica ne DMRFS koristi? Da bi odgovorili na to vprašanje, je treba poudariti tri dejstva. Prvič, v primerjavi z D1 limfadenektomijo, D2 ali več podaljšano limfadenektomijo proizvede več zmanjšanje lokalne ponovitve, kot je na daljavo metastaz. Na primer, v nizozemski Rak želodca Group Trial je Lokoregionalno ponovitev zmanjša za 13% (58% D1 skupina v primerjavi z 45% D2 skupina), ki je višja od 7% zmanjšanje oddaljenih metastaz (48% D1 skupina v primerjavi s 41 % skupina D2). V tajvanski sojenja, je Lokoregionalno ponovitev zmanjša za 11% (30% D1 skupina v primerjavi z 19% D3 skupina), ki je višja od 8% zmanjšanje oddaljenih metastaz (37% D1 skupina v primerjavi z 29% D3 skupine) [ ,,,0],5], [19]. Po drugi strani je bila prevladujoča ponovitve vzorec povezan z D2 limfadenektomijo oddaljene metastaze v azijskih prebivalstva [20]. Nasprotno pa je bilo Lokoregionalno ponovitve pogostejše od oddaljenih metastaz v Zahodni držav prebivalstva, ki je prestal D2 želodca [21]. To stališče je podprl tudi rezultati randomiziranih, izbranih v naše sedanje metaanalizi, v katerem je oddaljena stopnja metastaze višja kot lokalni tarifi recidiva za azijske populacije (22,5% -43,3% v primerjavi s 6,6% -23%). Končno, ne glede na vrsto limfadenektomijo se izvaja, pooperativna kemoradioterapija ne zmanjšuje razdalje, metastaze, tudi v primerjavi z opazovanjem [3], [4], [17]. Če povzamemo, lahko slabe DMRFS odmik LRRFS koristi od kemoradioterapija za azijske bolnike doživela D2 želodca.

Do sedaj je razlog, da je oddaljena stopnja metastaze višja kot lokalni tarifi recidiva za azijske populacije z rakom želodca po D2 Lymphadenectomy ni zelo jasno. Meta-analiza je pokazala, da je bil visok odstotek difuzna tipa histologijo raka želodca v azijskih prebivalcev, kar predstavlja 50% vsaj [22]. Difuzna rak želodca je nagnjena k zgodnji metastaze, in za katere kemoradioterapija ne zdi, da prinaša ugodnosti [23]. V tej meta-analize, so bili bolniki iz azijskih držav in difuzno tipa raka želodca so predstavljali več kot 50% v dveh poskusih [8], [9]. Ne moremo izključiti možnosti, da je bila bolj razpršena tipa raka želodca izbran v dveh originalnih poskusov glavni razlog za višjo stopnjo oddaljene metastaze od tiste, ki Lokoregionalno ponovitve. Kot je komentiral Brooks, če se potrdi ugotovitev zmanjšane učinkovitosti kemoradioterapija v razpršeno histologijo, lahko prihodnje poskusi razmisliti preučujejo različne kemoterapije pristope, ki temeljijo na histologijo [23].

Naša meta-analiza ni pokazala, da je zmanjšanje od Lokoregionalno ponovitev mogle prenesti OS korist z dodajanjem sevanja pooperativno kemoterapijo v ne-izbrani populaciji. Kako je rezultat, če smo se osredotočili na podskupini s patološkimi bezgavk metastaz v času kirurgije? Retrospektivna raziskava je pokazala, da je adjuvans kemoradioterapija povezana z znatno izboljšanje preživetja pri podskupini bolnikov z rakom, pozitivnimi bezgavkami želodca, zdravljenih z D2 limfadenektomijo [24]. Analiza podskupin umetnika sojenja kaže tudi, da bolniki naključno dodeljeni kemoterapijo roko v primerjavi s tistimi, ki so prejemali le kemoterapijo doživeli vrhunsko DFS [8]. V nasprotju s tem pa v drugi korejski RCT, ki skoraj vključeni bolniki zgolj s patološkimi bezgavk metastaz, intent-to-treat analize ne kažejo, da dodajanje radioterapijo s kemoterapijo znatno izboljšuje DFS ali OS [9]. Zaradi nedoslednosti rezultat, nismo mogli dobiti jasnih zaključkov o korist adjuvantno kemoradioterapija za bolnike s patološko bezgavkah metastaze. Upali smo, da nam bo v teku ARTIST-II preskušanje dati jasnega odgovora.

Glavni stopnje 3 ali 4 toksičnosti, so bili slabost /bruhanje in nevtropenija ne glede kemoradioterapija ali kemoterapijo. Na splošno, meta-analize niso našli nobene razlike v toksičnih učinkov med obema pristopoma zdravljenja.

Čeprav je bila ta meta-analiza, ki temelji na visoko kakovostnih randomiziranih in je bila pravilno izvedena, obstaja nekaj tipičnih omejitve v naši raziskavi. Eden od glavnih omejitev je število poskusov, je zelo majhna in da morda ne bi razkril dejanskega stanja, vendar je velikost vzorca bolnikov je znašal 895. Še en, je vse podatke, pridobljeni iz odvzete podatkov (AD) namesto posameznega bolnika podatki (IPD), ki bi bila manj močna za potrditev naše ugotovitve. Vendar pa je analiza korelacije kaže AD meta-analiza je močno povezana z IPD meta-analizo [25], kar pomeni, AD, kot neke vrste sprejemljivo in praktično metodo meta-analize alternative za IPD. Tretji so značilnosti bolnikov podobne med izbranimi poskusov, razen za stopnjo tumorja. Faza I B-IV, vključenih v dveh izbranih poskusov [8], [10], v primerjavi s samo stopnjo III /IV rak želodca je bila vključena v Kim et al na sojenju [9]. Vendar pa je rezultat meta-analize ni bilo bistveno spremenila, ko izpustimo to sojenje (analiza občutljivosti). Poleg tega je treba morebiten obstoj neobjavljenih študij zavedati, kar bi lahko povzročilo morebitno objavo pristranskosti. Vendar pa je bila takšna pristranskost ni našel s statističnimi metodami. Na splošno, v zvezi s temi omejitvami, navedenimi zgoraj, moramo interpretirati rezultate z ustrezno previdnostjo.

V povzetku, pooperativna kemoradioterapija morda ni preživetja prednost pred pooperativno kemoterapijo za prebivalstvo, ki niso izbrani azijski z ozdravljivega raka želodca po D2 Lymphadenectomy. Vendar pa lahko difuzna tipa histologijo in pozitivno limfna bolezen vozlišče ima pomemben vpliv na bolnike koristi od različnih adjuvans terapij. Ob tem, omejeno število poskusov omejeno nadaljnje analize podskupin za potrditev naše špekulacije. Prihodnje poskusi lahko obravnava raziskovanja različnih kemoterapije pristope za bolnike po D2 želodca, ki temelji na statusu histologijo in bezgavk.

Podpora Informacije
Kontrolni S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0068939.s001
(DOC)

Priznanja

Zahvaljujemo se avtorjem, ki so posredovale podatke, ki so potrebni za našo raziskavo. Zahvaljujemo se tudi dr Hui-Lin Chen, Hong Kong Polytechnic University za njeno kritično branje in urejanje v rokopisu.

• Plos ONE: Izražanje TMPRSS4 in Erk1 povezana z metastazami in slabo prognozo v kitajskih bolniki z razjedo Cancer
• Plos ONE: Epigensko dušenje zvoka miR-338-3p Prispeva k tumorogenosti želodčnega raka, ki ga ciljanje SSX2IP