PLoS ONE: CCR7 Expression и внутриопухолевой FOXP3 + регуляторных Т-клеток коррелируют с общей выживаемости и метастазов в лимфатических узлах в желудочном Cancer

Абстрактный
<р> Цель данного исследования состояла в том, чтобы исследовать прогностическое значение экспрессии CCR7 рецептора хемокина и внутриопухолевые FOXP3 ^{+ регуляторные Т-клетки (Tregs) при раке желудка. CCR7 + опухолевые клетки и FOXP3 + Tregs были оценены с помощью иммуногистохимии в микрочипов ткани, содержащей рак желудка от 133 пациентов. Прогностические эффекты низкой или высокой экспрессии CCR7 и FOXP3 оценивали с помощью регрессии Кокса и анализа Каплана-Мейера, а также корреляции между CCR7 положительная оценка и внутриопухолевой FOXP3 + номер ячейки в продольном оценки. Анализ показал, что высокие уровни экспрессии CCR7 и FOXP3 были обнаружены в 69,9% и 65,4% случаев, соответственно. Высокая экспрессия CCR7 в желудочном раковых клеток в значительной степени связано с плохой общей выживаемости (OS) ( P
= 0,010) и метастазов в лимфатических узлах ( P
= 0,009), а также был независимым фактором хуже OS ( P
= 0,023) с помощью многофакторного анализа. Большое число внутриопухолевой FOXP3 + Tregs достоверно коррелирует с более коротким ОС ( P
= 0,021) и метастазов в лимфатических узлах ( P
= 0,024), а также был независимым фактором неблагоприятного OS ( P
= 0,035). Кроме того, была значительно положительная корреляция между CCR7 положительная оценка и внутриопухолевой FOXP3 + номер ячейки (г = 0,949, P
&л; 0,001). Эти результаты показали, что экспрессия CCR7 в желудочном раковых клеток и внутриопухолевые FOXP3 + Tregs можно было бы рассматривать в качестве совместного показателя клинического прогноза рака желудка
<р> Образец цитирования:. Чжоу S, Сюй S, H Тао, Zhen Z, G Чэнь, Чжан Z, и др. (2013) CCR7 Экспрессия и внутриопухолевой FOXP3 + регуляторных Т-клеток коррелируют с общей выживаемости и метастазов в лимфатических узлах в рака желудка. PLoS ONE 8 (9): e74430. DOI: 10.1371 /journal.pone.0074430
<р> Редактор: Удай П. Сингх, Университет Южной Каролины школы медицины, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 26 апреля 2013 года; Принято: 1 августа 2013 года; Опубликовано: 5 сентября 2013
<р> Copyright: © 2013 Чжоу и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются}

Финансирование:. Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 31000527), фонд Шанхай здравоохранения Бюро исследовательского молодого исследователя (д-ру Шуан Чжоу) и программы Гонконг Scholar (№ XJ2011025). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> CCR7 представляет собой семь трансмембранных G-белком рецептора хемокинов, в основном экспрессируется на поверхности клетки наивных Т-клеток и дендритных клеток (ДК), SLC (вторичный лимфоидный хемокина, CCL-21) и ELC (EB11-лиганд-хемокин , CCL19) являются его два с высоким сродством лиганды. CCR7 имеет важное значение для миграции Т-клеток и ГЦ в окружающей лимфоидной ткани или месте иммунного ответа путем связывания с его лигандами [1]. CCR7
является выражается не только
в наивных Т-клеток и ДК, но и в некоторых опухолевых клетках. Опухоли с высокой экспрессии CCR7 более склонны проявлять экстратиреоидном расширение, ангиолимфатической нашествие, узел метастазирование лимфы, анти-апоптоза и пролиферации клеток [2] - [4]. CCR7 способствует росту опухоли и метастазирование в ответ на эндогенные SLC или ELC. Многие исследования показали, что злокачественные клетки с выражением CCR7 могут быть направлены в соответствующие органы с высоким присутствием их лигандов [5] - [8]. Таким образом, CCR7-опосредованный хемотаксис клеток связано не только с созданием иммунной микросреды противоопухолевым, но также может помочь ранней оценки биологического поведения опухолей. экспрессия CCR7 в опухолевых клетках тесно коррелирует с их метастаз и злокачественных опухолей [2].
<р> Регуляторные Т-клетки (Tregs), как полагают, смочить Т-клеточный иммунитет и является основным препятствием на пути закаливания иммунотерапия. Все больше данных свидетельствует о том, что Tregs в пределах микросреды опухоли может играть существенную роль в подавлении местных противоопухолевых иммунных реакций [9], [10]. FOXP3, A Forkhead /крылатый фактор транскрипции спиралью, является наиболее специфическим маркером Tregs и можно определить Tregs более строго, как CD4 ^{+ CD25 + регуляторные Т-клетки [11]. FOXP3, как представляется, решающее значение для развития и функции Tregs, и потеря экспрессии FOXP3 приводит к недостаточной Tregs и гиперактивации CD4 + Т-клеток, что приводит к летальному аутоагрессивных лимфопролиферации, тогда как избыточная экспрессия результатов FOXP3 в тяжелым иммунодефицитом [11] - [13]. Сообщается, что увеличение FOXP3 + Tregs связаны с более высоким риском рецидива и плохой общей выживаемости пациентов с некоторыми твердыми новообразованиями [14] - [20]
<р> Рак желудка является четвертым наиболее распространенным. рака в мире, а общая выживаемость пациентов остается на низком уровне, несмотря на улучшение диагностических и лечебных стратегий, среди которых резекция является одним из первых приоритетов [21]. Дальнейшие исследования рекомендуется изучить прогностическую влияние экспрессии CCR7 и Tregs при раке желудка.
<Р> В данном исследовании мы исследовали прогностическое значение экспрессии CCR7 в клетках рака желудка и внутриопухолевой FOXP3 + Tregs, и отношения между ними при раке желудка. Полученные результаты свидетельствуют о том, что они были не только связаны с низкой выживаемости и узлов метастаза лимфатический, но и положительно коррелируют друг с другом.}

Материалы и методы

Этика Заявление
<р> Это исследование было одобрено этическим комитетом в Тунцзи Медицинской школе университета и письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование. Процедура сбора образцов желудочного резекция рака человека от больных соответствовали принципам, изложенным в Хельсинкской декларации.

Пациенты и последующая деятельность
<р> 133 пациентов с раком желудка, которые подверглись продлевал лимфоузел рассечение (D2 резекция) в период между 2001 и 2007 годах в больнице Тунцзи (Шанхай, Китай) были зарегистрированы в нашем исследовании. Оценка образцов резекция была выполнена в соответствии с руководящими принципами японской Желудочный ассоциации рака (JGCA) в 1998 Ни один из больных, получавших лучевую терапию, химиотерапию или другие медицинские вмешательства до операции. Образцы были отобраны только на основании наличия подходящих фиксированных формалином, парафин ткани и полной клиникопатологическими и последующих данных для пациентов.
<Р> Последующая деятельность по итогам была завершена 15 ноября 2010. минимум 3-летний период наблюдения требовалось. Средний период наблюдения составил 43 месяцев (от 36 до 104 месяцев). Последующие процедуры состояли из временной истории, физическое обследование, онкомаркеры (CEA, CA199), УЗИ брюшной полости и рентген каждые 4-6 месяцев в зависимости от времени после операции. Для пациентов с результатами испытаний, свидетельствующими о повторяемости, использовали компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), для оправдательного свидетельства рецидива. Рецидивами рака желудка должны были быть подтверждены цитологии биопсии или хирургического вмешательства. Общая выживаемость (OS), была определена как интервал между операцией и смертью или между операцией и последним наблюдением за выживших пациентов. Данные были подвергнуты цензуре на последнем наблюдения для живых пациентов.

были построены ткани Microarrays и Immunohistochemistry
<р> Тканевые микрочипы, как описано ранее [22], [23]. Все случаи были гистологически рассмотрено гематоксилином и эозином, а также представительных опухолевых районах с небольшим круглым инфильтрат лимфоцита были premarked в парафиновые блоки, вдали от некротических и геморрагических материалов. Дубликат цилиндры диаметром 1 мм от центра опухоли (обозначенного как внутриопухолевое) были выбраны из каждого случая с использованием автоматизированной arrayer ткани (Shanghai биочипа Co., Ltd, Шанхай, Китай), вместе с paracancerous доброкачественных желудка тканей, как средства управления, чтобы обеспечить воспроизводимость и гомогенный окрашивание слайдов. Секции толщиной 4 мкм были взяты на слайдах 3-аминопропилтриэтоксисилан покрытием.
<Р> Мышь использовали моноклональные антитела против человеческого CCR7 (eBioScience, San Diego, CA) и FOXP3 (BioLegend, San Diego, CA) , Иммуногистохимия парафиновых срезов проводили с использованием двухступенчатой ​​протокола (система Novolink полимеров обнаружения, Novocastra, Ньюкасл, Великобритания) в соответствии с инструкциями изготовителя. Вкратце, срезы депарафинировали в ксилоле и повторно гидратируют в этаноле. После того, как эндогенная активность пероксидазы блокировали инкубацией слайдов в 0,3% <суб> 2O <суб> 2, извлечение антигена было сделано Н путем размещения секций в электрической кухонной горшок с кипящей цитратном буфере в течение 20 мин, и сайты неспецифического связывания были блокированы Protein Block (RE7102). После последовательного инкубации с первичными антителами, сообщение Первичный блок (RE7111), и вторичные антитела (RE7112) срезы были разработаны в растворе 3,3'-diamiobenzidine под микроскопом и контрастному окрашиванию гематоксилином. Отрицательные слайды управления Опуская первичные антитела были включены во все анализы.

Оценка иммуногистохимических переменных
<р> CCR7 положительная оценка опухолевых клеток анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений (Leica QWin обработки изображений и Анализ прикладного программного обеспечения, Wetzlar, Германия). Для каждого слайда, целы поле высокой мощности (HPF) (× 400) цифровые изображения были взяты вышеупомянутым оборудованием, а затем анализировали с помощью программного обеспечения для анализа изображений, чтобы получить положительную оценку CCR7 для каждого поля. была рассчитана для обеспечения репрезентативности и однородности Наконец, среднее число за один ФВЧ (× 400).
<р> Число FOXP3 + Tregs в микрочипов подсчитывали, как описано ранее [14], используя анализ компьютеризированные изображения система состоит из Hitachi HV-C20A ПЗС-камерой (Hitachi, Токио, Япония), установленной на световой микроскоп Leica DMLA (Leica Microsystems, Wetzlar, Германия) и прикрепленной к персональному компьютеру. Под × 400 увеличении, было по крайней мере 12 независимых и неповрежденного компьютеризированные микроскопические поля для дубликатов каждого образца пациента. 8 независимых микроскопических полей (× 400), представляющие собой плотные лимфоцитарный инфильтрат, были выбраны для каждого образца пациента для обеспечения репрезентативности и однородности. Числа 12 полей были совмещаться, а затем усредняются для расчета конечного числа для одного компьютеризированной × 400 микроскопического поля (0.0768 мм 2 /поле). Оценка FOXP3 + Tregs была выполнена двумя независимыми наблюдателями слепым способом. Расхождения в перечислении, в диапазоне от 5%, были переоценены, и было принято решение консенсуса.

Статистический анализ
<р> Актуарные ставки OS были рассчитаны по методу Каплана-Мейера и анализировали тест журнала ранга. Одномерные и многомерные анализы были основаны на пропорциональных рисков регрессионной модели Кокса. Вторичный анализ был проведен для оценки взаимосвязи между переменными и клиникопатологическими характеристиками. Для сравнения отдельных переменных, хи-квадрат тесты и точные испытания Фишера были проведены в зависимости от обстоятельств. Два хвостами P &
ЛТ; 0,05 был признан значительным. Все анализы были выполнены с использованием SPSS 16,0 программного обеспечения (SPSS, Chicago, IL).

Результаты

Пациент характеристики
<р> Характеристики 133 пациентов были представлены в таблице 1. Образцы включены 89 (66,9%) мужчин и 44 (33,1%) пациенток с раком желудка. 68 (51,1%) пациентов были меньше, чем 60-летний и другие были более чем или равный 60 лет. Размер опухоли из 79 (59,4%) пациентов был менее 40 мм, а у других было больше или равно 40 мм. 75 (56,4%) пациентов лимфатической инвазии и 84 (63,2%) пациентов имели метастазов в лимфатических узлах. 61 (45,9%) опухоли были недифференцированными и другие были дифференцированы. 50 (37,6%) опухоли были классифицированы как T1T2, и 83 (62,4%) в виде T3T4 согласно JGCA.

Экспрессия CCR7 и FOXP3 в рак желудка ТКАНЕЙ
<р> Уровни экспрессии CCR7 и FOXP3 в ткани микрочипов рака желудка были рассмотрены иммуногистохимического анализа. Инжир. 1 и фиг. 2 показал представительные immunostainings из CCR7 и FOXP3. Положительное окрашивание CCR7 была идентифицирована в цитоплазме и клеточной мембране клеток рака желудка (рис. 1 А-D). Высокая экспрессия CCR7 была обнаружена в 69,9% от образцов желудочного рака (93 случаев 133 больных). Клетки рассматривались как FOXP3 + Tregs основано на отчетливым внутриядерном выражении (рис. 2 А-D). Высокая экспрессия FOXP3 был обнаружен в 65,4% образцов желудочного рака (87 случаев из 133 пациентов). С точки зрения балл CCR7 позитивные опухолевые клетки и FOXP3 + номер Tregs, статистические результаты для иммуногистохимического переменных приведены в таблице 2. В качестве контроля, были не выражение CCR7 и очень немногие FOXP3 + Tregs в нормальных тканях желудка (рис. S1).

CCR7 и FOXP3 Выражение были связаны с общей выживаемости в раке желудка

в последнем наблюдении, 39 пациентов (29,3%) изучали умер, все из которых умерли от рецидива рака желудка. Скорости OS были 93,5% в течение 1 года, 81,2% в течение 2-х лет и 76,9% в течение 3-х лет, соответственно, в течение всего исследования.
<Р> Прогностические эффекты низкой или высокой экспрессии CCR7 и FOXP3 были оценены регрессии Кокса и Каплан-Майера анализ. На однофакторного анализа, возраст, пол, размер опухоли и степенью дифференцировки опухоли не показали прогностическое значение для ставок ОС, но лимфатической инвазии, лимфатических узлов и метастазы опухоли (Т) классификация были связаны с тарифами ОС ( P =
0,019, P
= 0,013, P
&л; 0,001, соответственно, таблица 3). экспрессия CCR7 в клетках рака желудка была связана со ставками ОС (лог-ранговый, P
= 0,010 &л; 0,05), один год, два года и три года ставки OS были 91,4%, 78,5 % и 72% для экспрессии групп высокого CCR7, соответственно, по сравнению с 100%, 97,5% и 92,4% для экспрессии групп с низким CCR7 (рис. 3, а). Многофакторный анализ показал, что экспрессия высокой CCR7 была независимым прогностическим фактором для худших ставок ОС (отношение рисков [ОР] 2,896, 95% доверительный интервал [ДИ] 1.385-7.276, P
= 0,023 &л; 0,05, Таблица 4 ). Высокая инфильтрация внутриопухолевой FOXP3 ^{+ Tregs также был связан с неблагоприятными ОС (лог-ранговый, P
= 0,021 &л; 0,05), один год, два года и три года ставки были OS 88,9%, 79,1% и 69,5% для экспрессии групп высокого FOXP3, соответственно, по сравнению с 97,8%, 89,6% и 87,2% для экспрессии групп с низким FOXP3 (рис. 3, б). При многомерном анализе наличие высокой внутриопухолевой FOXP3 + Tregs также показали, чтобы быть независимым прогностическим фактором в худшую сторону ставок ОС (HR 1,906, 95% ДИ 1.205-4.238, P
= 0,035 &л; 0,05 , таблица 5).}

ассоциации между экспрессией уровней CCR7 и FOXP3 и клинические характеристики
<р> Таблица 6 кратко взаимосвязь между уровнями экспрессии CCR7 и FOXP3 и клинические характеристики 133 пациентов с рак желудка. Оба CCR7 и экспрессия FOXP3 были достоверно коррелировали с метастазов в лимфатических узлах ( P
= 0,009 и 0,024, соответственно). Был также значимая связь между экспрессией CCR7 и лимфатической инвазии ( P
= 0,012). Тем не менее, статистически анализ показал, что не было никакой значимой связи между CCR7 и экспрессии FOXP3 и других клинических характеристик, таких как пол, возраст, размер опухоли, дифференциации и T классификации.

Корреляция между CCR7 положительной оценки и внутриопухолевой FOXP3 + сотового телефона
<р> корреляция между CCR7 положительная оценка и внутриопухолевой FOXP3 + Treg число клеток оценивали в продольной оценке. CCR7 положительная оценка клеток рака желудка и внутриопухолевой FOXP3 + Treg числа клеток могут быть представлены в той же диаграммы рассеяния, из диаграммы рассеяния, две переменные, казалось, имеют линейную тенденцию, которая может быть проведена линейного регрессионного анализа. А потом подгонка две переменные по прикладной статистике линейный корреляционный анализ был проведен для дальнейшего анализа их корреляции. Результат показал, что существует значительно положительная корреляция между CCR7 положительным счетом клеток рака желудка и внутриопухолевой FOXP3 + число Treg клеток (г = 0,949, P
&л; 0,001, рис 4).

Обсуждение
<р> в процессе возникновения опухоли и ее развития, CCR7 на поверхности опухолевых клеток, связываясь с его лигандом SLC может усиливать пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез в опухолевой ткани, а также направленную миграцию [24]. SLC /CCR7 комплекс может привести к клеткам, чтобы вызвать полимеризацию актина, который тесно связан с формированием псевдоподия опухолевой клетки и необходимых для его инвазии и метастазированию [25]. Предыдущие исследования показали, что высокий уровень экспрессии CCR7 при раке легкого, рак пищевода, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы и меланомы тесно связана с опухолевой инвазии и метастазов в лимфатических узлах [5] - [7], [26] - [28]. Таким образом, является ли выражение CCR7 или нет, и уровень его экспрессии может непосредственно влиять на метастазирование рака и прогноз. экспрессия CCR7 в некоторых опухолевых клетках, даже могут быть использованы в качестве молекулярных маркеров, чтобы определить, являются ли опухоли <ЕМ> метастатическим
[29]. Тем не менее, эти выводы и другие вопросы, такие как прогностические факторы требуют дальнейшего исследования в естественных условиях и клинического подтверждения.
<Р> транскрипционный фактор FOXP3 ядерного получила широкое признание как лучший маркер для идентификации Tregs у людей до сих пор. Выражение FOXP3 в Т-клетках соответствует иммунной регуляторной функции в микроокружение опухоли [30]. Опухоль-инфильтрации FOXP3 ^{+ было зарегистрировано Tregs быть увеличена в различных опухолей [31] - [36]. Несколько исследований также исследовали клинико значение Tregs инфильтрации [32] - [34]. был найден Выраженная инфильтрация Tregs в строме рака, чтобы быть неблагоприятным прогностическим фактором в печени [14], [20], в яичниках [17], грудь [19], миндалин [32], поджелудочной железы [33] и толстой кишки [34] рака , До сих пор, как мы знаем, FOXP3 + Tregs являются ли неблагоприятным прогностическим фактором развития рака желудка остается спорным [37] - [39]
<р> В этом исследовании мы исследовали ли экспрессия CCR7 в клетках рака желудка. и внутриопухолевые FOXP3 + Tregs были связаны с клинико-патологическими факторами и может быть использован в качестве прогностического индикатора. В ткани микрочипов от рака желудка, собранных из 133 пациентов, которые были показаны, чтобы быть мощным инструментом для оценки опухолевых образцов [40], мы использовали иммуногистохимический метод для изучения уровней экспрессии CCR7 и FOXP3 в желудочном раковых тканей. Высокая экспрессия CCR7 была обнаружена в 69,9% из 133 образцов желудочного рака. Результат согласуется с более ранним изучением машино- и др., Которые использовали RT-PCR для выявления 64 случаев образцов желудочного ткани рака, из которых 68,8% от желудочного рака тканей положительны экспрессию мРНК CCR7 [25]. Важно отметить, что наши результаты показали, что экспрессия CCR7 в клетках рака желудка была связана с ОС с помощью анализа Каплана-Мейера, у больных с опухолями высокой экспрессии CCR7 имели значительно меньшую выживаемость, чем те, с опухолями низкой экспрессии CCR7. Кроме того, многомерный анализ показал, что экспрессия CCR7 была независимым прогностическим индикатором при раке желудка. В нашей серии, так же, с помощью анализа Каплана-Мейера, результаты показали, что распространенность высокой внутриопухолевой FOXP3 + Tregs была в значительной степени связано с низкой выживаемости пациентов с раком желудка. Многофакторный анализ показал, что внутриопухолевые FOXP3 + Tregs может быть также является независимым прогностическим фактором для пациентов с раком желудка. Таким образом, наше исследование показало, что как выражение высокой CCR7 и увеличение внутриопухолевой FOXP3 + Tregs можно было бы рассматривать как показатель плохого прогноза при раке желудка.
<Р> все больше доказательств показывает, что CCR7 может играть важную роль в управлении опухолевые клетки к дренирующих лимфатических узлов и способствуют частое присутствие метастазов в лимфатических узлах у больных раком [7] - [9]. Хемотаксическая взаимодействие /CCR7 SLC может быть возможный механизм индукции раковых клеток метастазов лимфатических узлов и тканевой инвазии. Эта гипотеза была поддержана нашими данными о том, что высокий уровень экспрессии CCR7 была достоверно коррелировала с наличием метастазов в лимфатических узлах и лимфатической инвазии. Связь между уровнем экспрессии FOXP3 и клинические характеристики 133 больных раком желудка была также включена в настоящем исследовании. Это стоит отметить, что оба CCR7 и экспрессия FOXP3 значимо коррелируют с метастазов в лимфатических узлах. Nextly, мы провели анализ линейной корреляции найти значительно положительную корреляцию между CCR7 положительная оценка и внутриопухолевой FOXP3 + Treg число клеток. Эти результаты показали, что высокий уровень экспрессии CCR7 в клетках рака желудка и большого количества внутриопухолевой FOXP3 + Tregs инфильтрации может играть решающую роль в метастазов в лимфатических узлах, и, следовательно, влиять на результаты лечения рака желудка.
<Р> Наше исследование подтвердило важность экспрессии CCR7 в желудочном раковых клеток и внутриопухолевой FOXP3 + Tregs как прогностические факторы, которые коррелируют с общей выживаемости и метастазов в лимфатических узлах при раке желудка, в соответствии с предыдущими результатами [25], [ ,,,0],38]. В настоящем исследовании, было интересно, что либо выражение CCR7 или внутриопухолевые FOXP3 + Tregs оказался независимым прогностическим фактором при раке желудка. Это, насколько нам известно, первый доклад, демонстрирующий, что выражение высокой CCR7 в клетках рака желудка было параллельно с выраженной инфильтрацией внутриопухолевой FOXP3 + Tregs в микроокружение опухоли. Дальнейшие исследования будут необходимы, чтобы понять, является ли блокирование взаимодействия /CCR7 SLC в сочетании с FOXP3 Истощение + Tregs может ингибировать метастазирование клеток рака желудка в лимфатические узлы, а также приведет к улучшению результатов лечения или нет.
<Р> в заключение, наши результаты показывают, что и высокий уровень экспрессии CCR7 в опухолевых клетках и увеличение внутриопухолевые FOXP3 + Tregs были связаны с худшей ОС при раке желудка, положительно коррелируют друг с другом, и можно было бы рассматривать в качестве второго показателя клинического прогноз развития рака желудка. Исходя из этого, развитие молекулярной мишени терапии против CCR7 и FOXP3 может быть перспективной стратегией для лечения рака.}

Поддержка данных Рисунок S1
.
Экспрессия CCR7 и FOXP3 в нормальных тканях желудка. Представитель immunostainings для CCR7 и FOXP3. В качестве контроля, не было никакого выражения CCR7 и очень немногие FOXP3 + Tregs в нормальных тканях желудка. Шкала бар, 50 мкм
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0074430.s001
(TIFF)

• PLoS ONE: хеликобактер пилори инфекции синергизм с тремя связанных с воспалением генетических вариантов в GWASs, чт…
• PLoS ONE: Красный и Обработанное мясо Впускной ассоциируется с более высоким риском рака желудка: Мета-анализ эпи…