Stomach Health > mave Sundhed >  > Gastric Cancer > Gastric Cancer

PLoS ONE: Tumor-Log Odds af positive lymfeknuder-Metastase Staging System, en lovende ny Staging System for mavekræft efter D2 resektion i China

Abstrakt

Baggrund

I denne undersøgelse har vi etableret en hypotetiske tumor-lodds-metastaser (TLM) og tumor-forholdet-metastaser (TRM) iscenesættelse system. Desuden har vi sammenlignet dem med de 7 th udgave af amerikansk fælles udvalg om kræft tumor-knuder-metastaser (AJCC TNM) iscenesættelse system mavecancerpatienter efter D2 resektion.

Metoder

i alt 1000 gastrisk karcinom patienter, der fik behandling i vores center blev udvalgt til analyse. Endelig blev 730 patienter, som fik D2 resektion efterfølgende undersøgt. Patienterne blev iscenesat hjælp af TLM, TRM og 7 th edition AJCC TNM system. Survival-analyse blev udført med en Cox regressionsmodellen. Vi brugte to parametre til at sammenligne TNM, TRM og TLM iscenesættelse system, -2log sandsynligheden og hazard ratio.

Resultater

De afskårne punkter lymfeknude ratio (LNR) blev fastsat som 0, 0-0,3, 0,3-0,6, 0,6-1,0. Og for log odds positive lymfeknuder (LODDS), blev etableret de afskårne punkter as≤-0.5, -0.5-0, 0-0,5, > 0,5. Der var signifikante forskelle i overlevelse blandt patienter i forskellige LODDS klassificeringer for hver PN eller LNR grupper. Når stratificeret af LODDS klassifikationer, prognosen var særdeles homologe mellem dem i henhold PN eller LNR klassifikationer. Multivariat analyse viste, at TLM iscenesættelse systemet var bedre end TRM eller TNM system til prognostiske evaluering.

Konklusioner

TLM systemet var overlegen i forhold til TRM eller TNM system til prognostisk vurdering af gastrisk adenocarcinom patienter efter D2 resektion

Henvisning:. Qiu Mz, Qiu Hj, Wang ZQ, Ren C, Wang Ds, Zhang Ds, et al. (2012) Den Tumor-Log Odds for Positive lymfeknuder-Metastase Staging System, en lovende ny Staging System for mavekræft efter D2 resektion i Kina. PLoS ONE 7 (2): e31736. doi: 10,1371 /journal.pone.0031736

Redaktør: Anthony W. I. Lo, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: 12 oktober, 2011; Accepteret: 12 januar 2012; Udgivet: 14 februar, 2012 |

Copyright: © 2012 Qiu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China yder støtte 30672408 Guangzhou Bureau for Videnskab og Teknologi giver 2006Z3-E0041 og Sun Yat-sen University 985 Program Indledning Fund (Kina). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Omkring en million mennesker er diagnosticeret hvert år med mavekræft, hvilket gør det den fjerde mest almindelige kræftform og den anden hyppigste årsag til kræft dødsfald på verdensplan med en anslået 800.000 dødsfald forårsaget af sygdommen [1]. Forekomsten af ​​mavekræft varierer meget ifølge geografisk region og er særlig udbredt i Asien [2]. Indtil nu prognosen for gastrisk adenocarcinom patienter forbliver fattige og Tumor-Node-Metastase (TNM) iscenesættelse systemet har vist sig at være en prognostisk faktor, som effektivt kan forudsige prognosen af ​​gastrisk adenocarcinom patienter [3]. Fra 1. januar 2010 om den seneste revision af amerikansk fælles udvalg om kræft (AJCC) TNM scenen for carcinom af gastrisk (7 th udgave) blev taget i brug [4]. Vores tidligere undersøgelse har vist, at 7 th udgave af AJCC TNM var mere rimelig sammenlignet med AJCC 6 th systemet forudsige overlevelse mavecancerpatienter til en vis [5] grad. Men nogle forfattere påpegede, at værdien af ​​det nyeste nummer-baserede pN klassifikationen i AJCC TNM var påvirket af antallet af lymfeknuder hentet [6] - [13]. Der er foreslået en ny forhold baseret lymfeknuder systemet (RN), der blev defineret som forholdet mellem de metastatiske lymfeknuder og det samlede antal hentede lymfeknuder efter resektion. For nylig har nogle undersøgelser vist, at TRM (Tumor-Ratio-Metastase) iscenesættelse system kan være et alternativ til den traditionelle TNM [14]. pågældende Men nogle forfattere, at næsten halvdelen af ​​de asiatiske patienter ikke ville drage fordel af forholdet-baseret system klassifikationen da definitionen af ​​rN0 klassifikationen var kongruent med PN0 klassifikationen [13].

Log odds positive lymfeknuder knudepunkter (LODDS), er defineret som logaritmen af ​​forholdet mellem antallet af positive lymfeknuder og antallet af negative lymfeknuder. For at undgå singularitet, er 0,5 sædvanligvis til både antallet af positive lymfeknuder og negative lymfeknuder, log, hvor pnod er antallet af positive lymfeknuder og tnod betyder det samlede antal lymfeknuder hentet [15]. Sun et al. studerede 2.547 gastrisk kræftpatienter og konkluderede, at LODDS systemet var mere pålidelig end Union Internationale Contre le Cancer (UICC) og AJCC pN systemet og RN systemet til prognostisk vurdering [13]. Indtil nu er der ingen undersøgelse fokus på prognostisk betydning af det tumor-lodds-metastase (TLM) fase system til mavecancerpatienter efter D2 resektion. Formålet med vores undersøgelse er at sammenligne TLM, tumor-forholdet-metastaser (TRM) og den 7. AJCC TNM i prognostisk vurdering carcinoma af mavens efter D2 resektion i Kina.

Resultater

Patientdemografi

Den mediane alder 730 patienter var 60 år (spændvidde 24-83 år). Blandt dem, 522 var mænd og 208 var kvinder. Den samlede 5-års overlevelse for hele gruppen af ​​patienter var 55,4%, med gennemsnitlig overlevelse på 78,0 måneder. Den mediane opfølgning for hele kohorten var 48,0 måneder (interval 3.0-175.0 måneder). De karakteristika for de 730 gastrisk adenocarcinom patienter og effekten af ​​kliniske funktioner på overlevelse blev sammenfattet i tabel 1. Det samlede antal dissekerede lymfeknuder var 12374, med et gennemsnit på 17,0 ± 11,4 (middel ± SD) dissekerede knudepunkter pr sag (median 16,0, område 0-72). Det gennemsnitlige antal metastatiske knuder var 7,8 ± 5,0 (median 4, interval 0-70) i ​​den samlede serie og 9,7 ± 7,6 (median 7, interval 1-70) i ​​lymfeknuder positive patienter. Antallet af udskårne lymfeknuder var mindre end 15 i 21,6% af de patienter, der fik resektion.

Klassificeringen af ​​Rn og LODDS intervaller

Tabel 2 opført patienten tal og 5-års overlevelsen satser af forskellige grupper i overensstemmelse med værdien af ​​rN med et interval på 0,1 (i området fra 0 til 1,0). Som vist blev 4 grupper identificeret ved at kombinere patienter med lignende prognose. Derfor en ny N klassificering blev rN klassificeringen: R0 (RN = 0), R1 (0 < rN≤0.3), R2 (0,3 < rN≤0.6), R3 (0,6 < rN≤1.0). De fem-års overlevelsesraten for R0, R1, R2 og R3 patienter var 72,1%, 65,6%, 30,3% og 13,0%, henholdsvis (P < 0,001, figur 1).

Værdien af ​​LODDS varierede fra -2,05 til 1,93. Tabel 3 er angivet patienten numre og de 5-årige overlevelsesrater for forskellige grupper efter værdien af ​​LODDS med et interval på 0,5. Da kun tre patienter med LODDS mindre end -2,00, vi kombineret patienterne i gruppen LODDS≤-2.00 og patienter i gruppen -2,00 < LODDS≤-1,50 sammen. Som vist vi identificeret 4 grupper ved at kombinere patienter med lignende prognose. En anden roman N klassificering, LODDS klassifikation blev derefter etableret: LODDS1 (LODDS≤-0,5), LODDS2 (0,5 < LODDS≤0), LODDS3 (0 < LODDS≤0.5), LODDS4 (0,5 < LODDS). De fem-års overlevelsesraten for LODDS1, LODDS2, LODDS3 og LODDS4 patienter var 71,2%, 47,9%, 25,9% og 14,8%, henholdsvis (P < 0,001, figur 2).

5-års overlevelsesraten af n0, N1, N2 og N3 (AJCC N klassifikation) patienter var 72,1%, 63,7%, 53,9% og 26,8%, henholdsvis (P < 0,001, figur 3).

Kaplan-Meier-kurver vist en god diskriminerende evne blandt hver gruppe i disse tre N klassifikationer.

tabel 4 opført de 5-årige overlevelsesrater for patienter med forskellige PN og RN klassifikationer, stratificeret efter LODDS. Som vist, for patienter i hver af PN eller rN klassificering, betydelige forskelle i overlevelse kunne altid observeres blandt patienter i forskellige LODDS klassificering. For patienter i hver LODDS klassificering, prognose var særdeles homologe mellem dem i forskellige PN eller rn klassifikationer. Disse resultater viste, at LODDS klassificeringen er overlegen i forhold til PN og RN klassificeringer for prognostisk vurdering.

univariate og multivariate analyser af 5-års samlet overlevelse

Både univariate og multivariate analyser blev brugt til at evaluere faktorer vedrørende 5-års samlet overlevelse. De elementer af alder, tumor størrelse, status af anæmi, placering af tumor, grad af differentiering, samlede antal lymfeknuder hentet frem, pT klassificering PN klassificering, RN klassificering, LODDS og tre mellemstationer systemer var signifikant relateret til 5-års samlet overlevelse (tabel 1). I AJCC 7 th TNM de 5-årige samlet overlevelse satser for patienter fra stadie IA at iscenesætte IIIC var 92,3% vs. 87,2% vs. 74,2% vs. 71,3% vs. 56,5% vs. 46,7% vs. 26,3%, henholdsvis ( P < 0,001, figur 4). Der var tilsvarende overlevelseskurver mellem trin IIA og IIB. Mens der i TRM og TLM mellemstationer systemer, blev der ikke overlappende overlevelseskurve findes i de syv undergrupper (figur 5 og 6). De 5-års overlevelse for patienter fra stadie IA til fase IIIC i TRM iscenesættelse systemet var 92,3% vs. 88,7% vs. 83,9% vs. 68,7% vs. 60,7% vs. 35,7% vs. 20,5% (P < 0,001). I TLM iscenesættelse system, overlevelsesrater var 93,8% vs. 85,9% vs. 78,3% vs. 65,2% vs. 52,3% vs. 30,1% vs. 12,4%, henholdsvis (P < 0,001).

For multivariable regressionsanalyse, vi først oprette en model herunder alder, status af anæmi, størrelse tumor, tumor placering, graden af ​​differentiering, det samlede antal lymfeknuder hentet og AJCC 7. TNM. Så vi oprettet en anden model, som var identisk med den første, bortset fra at AJCC 7. TNM blev erstattet af TRM staging system. I den tredje model, der anvendes vi TLM iscenesættelse system til at udskifte TRM-systemet. Vi brugte to parametre til at sammenligne TNM, TRM og TLM iscenesættelse system, -2log sandsynligheden og hazard ratio (HR). Jo højere HR, bedre systemet. Mens de mindre den -2log sandsynlighed, jo bedre systemet. Selvom de tre multivariable regression analysesystemer, TNM, TRM og TLM var alle uafhængige faktorer for den samlede overlevelse (P < 0,001 for disse tre parametre, tabel 5). Vi fandt, at -2log sandsynlighed for disse tre iscenesættelse systemet var 1393,437, 1386,707 og 1382,555 for TNM, TRM og TLM iscenesættelse systemet hhv. Mens HRs var 1,366, 1,463 og 1,504 for TNM, TRM og TLM iscenesættelse systemet hhv. vi overvejet Derfor TLM systemet var overlegen i forhold til TRM og TNM systemet (tabel 5).

Diskussion

I årtier, inddragelse af regionale lymfeknuder med kræft i maligne sygdomme er blevet betragtet som en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer. Andre oplysninger vedrørende det samlede antal lymfeknuder og negative lymfeknuder er blevet fokus undersøgelser i disse år [15]. LNR og LODDS var to nye indeks, der er blevet anset vigtigt og lovende for nylig. Overlegenhed LNR som prognostisk klassificering i forskellige maligniteter, herunder mavecancer, sammenlignet med PN klassificering, som baserer på det absolutte antal metastase lymfeknuder (MLN) forudsige prognose af mavecancerpatienter [10], [12], [14].

Der er få data om studiet af LODDS. I betragtning af dens unikke statistisk karakteristik, LODDS har potentialet til at blive en overlegen prognostisk indeks. Vores undersøgelse viste, at den LODDS klassifikation var bedre PN og RN klassificeringer for prognostisk vurdering. I en analyse af de prognostiske faktorer relateret til lymfeknuder i 24,477 patienter tyktarmskræft udvundet fra SEER database, Wang et al. [15] konkluderede, at LODDS var en bedre prognostisk faktor end LNR. Vinh-Hung et al. [16] og Yildirm et al [17] både nåede en anden konklusion, at de estimerede LODDS forudsat lignende resultat til dem med LNR basere på analysen af ​​node positive brystkræftpatienter. Der var flere grunde, der gjorde LODDS klassificering overlegen RN og pN klassificering. Sun et al. [13] foreslog, at det måske på grund af dets potentiale til at skelne patienter med samme forhold af noder metastaser men forskellige overlevelse. Wang et al. [14] fandt, at LODDS var en funktion af antallet af negative lymfeknuder, hvorimod LNR var en funktion af det samlede antal lymfeknuder. I vores undersøgelse sammenlignede vi de samlede overlevelsesrater for patienter i forskellig PN, RN og LODDS klassifikationer og vi observeret, at alle de tre N klassifikationer var alle signifikant forskellige i forudsige overlevelse. Desuden fandt vi, at de store forskelle i overlevelse altid kunne findes for patienter i hver af PN eller RN klassifikationer når stratificering af LODDS. Men prognosen var meget homologe for patienter i hver af de LODDS klassifikationer når lagdeling af PN eller rn klassifikationer. Det er en dokumentation for, at overlegenhed LODDS over LNR eller AJCC N etape i mavekræft.

Wang et al. [14] analyserede 1343 tilfælde af mavekræft patienter, som gennemgik D2 resektion og clasified de afskårne punkter i LNR som 0, 0-0,3, 0,3-0,6 og > 0,6. De konkluderede, at TRM mellemstationer kan betragtes som et alternativ til 7 th TNM system. Mens der i nogle andre rapporter de bedste cut punkter LNR afveg. I undersøgelsen foretaget af Bando et al. [18], det var 0, 0-0,1, 0,1-0,25 og ≥0.25. Sun et al. [13] analyserede 2547 tilfælde af gastrisk kræftpatienter og klassificeret de bedste cut punkter i LNR som 0, 1-0,2, fra 0,21 til 0,5 og > 0,5. Intervallerne af N-forholdet klassifikation blev bestemt i vores undersøgelse ved at sammenligne den samlede overlevelse satser ifølge RN med en indledende interval på 0,1 og kæmning patienter med lignende prognose. Intervallerne for LODDS blev også bestemt ved anvendelse af den bedste cutoff tilgang og overvejer patienternes overlevelse (log-rank statistik) med en indledende interval på 0,5 som den afhængige variabel. Ifølge denne, i vores manuskript, de afskårne punkter lymfeknude-forholdet blev sat som 0, 0-0,3, 0,3-0,6, 0,6-1,0. Og for log odds positive lymfeknuder (LODDS), blev etableret de afskårne punkter as≤-0.5, -0.5-0, 0-0,5, > 0,5. Kun 4 grupper blev identificeret ved at kombinere patienter med lignende prognose, som er comparible med N klassifikationen i AJCC 7 th iscenesættelse system. Mens Sun et al. [13] etablerede LODDS klassifikationer som ≤-1,5, -1,5 < LODDS≤-1.0, -1,0 < LODDS≤-0,5, -0,5 < LODDS≤0 og >. 0

Baseres på overlegenhed LODDS til LNR og PN klassificering, derfor kombineres vi pT scenen og de to nye N klassifikationer (LODDS og rN) sammen for at danne den hypotetiske TLM, TRM iscenesættelse system, og derefter sammenlignet dem med AJCC TNM. Hovedkonklusionen af ​​den foreliggende undersøgelse er, at den nye TLM iscenesættelse system er overlegen i forhold til TRM eller TNM for prognostisk forudsigelse ved hjælp af Cox regression multivariate analyse. Selvom Kaplan-Meier plot vist en god diskriminerende evne blandt etaper IA gennem IIIC med alle de tre mellemstationer systemer, fandt vi, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem patienter med stadie IIA og IIB, P = 0,589. som var magen til vores tidligere undersøgelse [5]. Implementeringen af ​​TLM iscenesættelse systemet førte til identifikation af undergrupper af patienter prognostisk mere markant end de klassificeret af TNM eller TRM system. Selvom de tre multivariable regression analysesystemer, TNM, TRM og TLM var alle uafhængige faktorer for den samlede overlevelse (P < 0,001 for disse tre parametre Tabel 5.). Vi fandt, at -2log sandsynligheden for TLM iscenesættelse systemet var den laveste og HRs i TLM iscenesættelse systemet var det højeste. vi overvejet Derfor TLM systemet var overlegen i forhold til TRM og TNM systemet.

I vores undersøgelse, alle patienterne fik D2 lymphadenectomy med R0 resektion, og de fleste patienter (78,4%) havde mere end 15 lymfeknuder hentes. Derfor har vi ikke diskutere effekten af ​​lymfeknude nummer hentes på de tre mellemstationer systemer.

Forfatterne er ikke bekendt med andre undersøgelser vedrørende overlegenhed TLM iscenesættelse system mavekræft i Kina. I denne undersøgelse udført med 730 gastrisk adenocarcinom kom vi til følgende conslusions: 1) LODDS er overlegen i forhold til pN eller rn klassifikationer forudsige de 5-årige samlet overlevelse satser for gastrisk adenocarcinom patienter. 2) TLM iscenesættelse systemet var bedre end TRM eller TNM.in forudsige den samlede overlevelse af patienter med gastrisk adenocarcinom efter D2 resektion. Omfattende LODDS i iscenesættelsen system mavekræft vil sætte klinikere til mere præcist at forudsige prognosen for patienter. Begrænsningen af ​​aktuelle undersøgelse er i sin retrospektiv analyse indstilling og fra en enkelt-institution oplevelse. Virkningen af ​​forskellige behandlinger relateret resultat kunne ikke vurderes fuldt ud i denne undersøgelse. Ekstern validering ved hjælp af andre store database til vurdering af den prognostiske effekt af LODDS og TLM-systemet skal tages forud for indstilling ved dens praktiske anvendelse.

Metoder

Etik Statement

Alle patienter skal have skriftligt informeret samtykke for deres oplysninger, der skal lagres på hospitalet databasen; vi fået særskilt tilladelse til brug af forskning. Undersøgelse godkendelse blev opnået fra uafhængige etiske udvalg på Cancer Center of Sun Yat-Sen University. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med de etiske standarder af World Medical Association Helsinki Deklarationen.

Patienter

Mellem januar 1996 og januar 2006 de medicinske journaler på 1000 gastrisk adenocarcinom patienter patologi-bevist der blev diagnosticeret og modtog behandling i Cancer center of Sun Yat-Sen University blev retrospektivt analyseret. Kriterier var: (1) patienter i alderen mellem 18 og 75 år, (2) patienter, der fik D2 resektion udført af erfarne kirurger i vores hospital efter den japanske Gastric Cancer Association (JGCA) retningslinjer [19], uden makroskopisk eller mikroskopisk residual tumor, (3) patienter med en ≥3 måneder postoperativt overlevelsestid og (4) patienter uden en historie med andre kendte malignitet. Endelig blev 730 patienter inkluderet for analysen.

De intervaller på rN klassifikation blev bestemt ved at sammenligne de samlede overlevelse satser i henhold til rN med en indledende interval på 0,1 og kombinere patienter med lignende prognose (tabel 2). Ligeledes LODDS intervaller klassificering blev bestemt ved at sammenligne de samlede overlevelsesrater efter værdien af ​​LODDS med et indledende interval på 0,5 og kæmning patienter med lignende prognose (tabel 3).

For at gøre studiet kompatibelt med 7 th udgave af AJCC TNM, vi foreslog yderligere to mellemstationer systemer på grundlag af Rn og LODDS klassifikationer hhv. I betragtning af at ingen patienter med fjernmetastaser blev inkluderet i denne undersøgelse, er der ingen fase IV patienter i disse tre mellemstationer systemer. Det TRM iscenesættelse system er som følger: IA, T1R0; IB, T1R1, T2R0; IIA, T1R2, T2R1, T3R0; IIB, T1R3, T2R2, T3R1, T4aR0; IIIA, T2R3, T3R2, T4aR1; IIIB, T3R3, T4aR2, T4bR0, T4bR1; IIIC, T4aR3, T4bR2, T4bR3. Det TLM iscenesættelse system er som følger: IA, T1L1; IB, T1L2, T2L1; IIA, T1L3, T2L2, T3L1; IIB, T1L4, T2L3, T3L2, T4aL1; IIIA, T2L4, T3L3, T4aL2; IIIB, T3L4, T4aL3, T4bL1, T4bL2; IIIC, T4aL4, T4bL3, T4bR4

Kliniske data indsamlet til efterfølgende analyse omfattede køn (mand eller kvinde), alder ved diagnose. (≪. 60 eller ≥60 Medianalderen var 60.), tumorstørrelse ( ≤5 cm eller > 5 cm), anæmi (ja eller nej), primær tumor websted (proksimal eller distal), grad af differentiering (godt + moderat differentieret karcinom eller dårlig + signetring celle differentieret karcinom), det samlede antal lymfeknuder hentet (< 15 eller ≥15), pT fase (7 th AJCC klassifikation) PN etape (7 th AJCC klassifikation), rN scenen, LODDS scenen, TNM stadie (7 th AJCC klassifikation ), TRM scenen og TLM fase (tabel 1).

i løbet af undersøgelsen periode, vi ikke havde en standardiseret protokol for postoperativ kemoterapi og (eller) strålebehandling. Adjuverende behandling blev foreslået alle patienter med T3-T4 klassifikation eller positiv lymfeknude involvering; dog kun 548 (75,1%) patienter afsluttet adjuverende behandlinger. Ingen patienter fik den adjuverende strålebehandling. Indtil juli 2011 var der 321 patienter døde af sygdommen.

Statistisk analyse

Alle statistiske analyser blev udført af statistiske Pakke of Social Sciences 13,0 software. P-værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere 5-års samlet overlevelse. For patienter, som forblev i live, blev data censureret på datoen for den sidste kontakt. Kaplan-Meier-analyse med log-rank test blev anvendt til univariat analyse. Samlet overlevelsesrater blev sammenlignet med forskellige PN og rN klassifikation når stratificering af LODDS og med forskellige LODDS når stratificering af pN eller rN klassificering. For den multivariate analyse, vi først oprette en model herunder alder, status af anæmi, størrelse tumor, tumor placering, graden af ​​differentiering, det samlede antal lymfeknuder hentet og AJCC 7. TNM. Så vi oprettet en anden model, som var identisk med den første, bortset fra at AJCC 7. TNM blev erstattet af TRM staging system. I den tredje model, der anvendes vi TLM iscenesættelse system til at udskifte TRM-systemet. Vi brugte to parametre til at sammenligne TNM, TRM og TLM iscenesættelse system, -2log sandsynligheden og hazard ratio (HR). Jo højere HR, bedre systemet. Mens jo mindre -2log sandsynlighed, jo bedre systemet.

Tak

Vi takker taknemmeligt medarbejderne i afdelingen for Medicinsk Onkologi og GI kirurgi Onkologi på Sun Yat-sen University Cancer Center for deres forslag og hjælp.

Other Languages