PLOS ONE: evidencias clínicas de tres canales distintos subtipos de cáncer gástrico: Tiempo para un nuevo enfoque

Extracto

Antecedentes

Recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación para el cáncer gástrico (CG), basado en la histología de Lauren y la localización del tumor anatómica, identificando tres subtipos de la enfermedad: el tipo 1 (proximal GC no difusa), tipo 2 (CG difuso) y tipo 3 (GC distal no difusa). Objetivo de nuestro análisis fue comparar los resultados clínicos de acuerdo con diferentes subtipos de GC (1,2,3) en pacientes con cáncer gástrico metastásico que reciben quimioterapia de primera línea.

Pacientes y métodos

pts avanzada tratados GC con una combinación de quimioterapia de primera línea fueron incluidos en el análisis. Pts fueron divididos en tres subgrupos (tipo 1, tipo 2 y tipo 3) como se ha definido anteriormente

Resultados

Se incluyeron un total de 248 pts GC avanzadas:. 45,2% pertenecía al tipo 2, 43,6% a tipo 3 y el 11,2% para el tipo 1. los pacientes recibieron un doblete de quimioterapia basada en fluoropirimidinas o tres fármacos terapéuticos, como un derivado de platino y una fluoropirimidina con la adición de una antraciclina, un taxano o mitomicina C. RR fue mayor en el tipo 1 pts (RR = 46,1%) y el tipo 3 (34,3%) en comparación con el tipo 2 (20,4%), (p = 0,015). Tipo 2 presenta una SSA más cortos, la mediana de SLP = 4,2 meses, en comparación con el tipo 1, MPFS = 7,2 meses, y el tipo 3, MPFS = 5,9 meses (p = 0,011) y también un sistema operativo más corto (p = 0,022).

Conclusiones

Nuestro análisis sugiere que los subtipos de GC pueden ser importantes predictores de beneficio de la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Los ensayos clínicos futuros deben tener en cuenta estas diferencias para una mejor definición de

Visto:. Bittoni A, Scartozzi M, R Giampieri, Faloppi L, M Bianconi, Mandolesi A, et al. (2013) evidencias clínicas de tres canales distintos subtipos de cáncer gástrico: Tiempo para un nuevo enfoque. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10.1371 /journal.pone.0078544

Editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Católica de Chile, Facultad de Medicina, Chile

Recibido: 14 de mayo de 2013; Aceptado: 19 de septiembre de 2013; Publicado: 12 Noviembre 2013

Derechos de Autor © 2013 Bittoni et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Antecedentes

a pesar de su incidencia en Europa y América del Norte ha disminuido durante las últimas tres décadas, el cáncer gástrico (CG) sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1], que representan un problema difícil para los oncólogos. A pesar de los diferentes subtipos histológicos de GC se han identificado, en la práctica clínica diaria y para el propósito del tratamiento médico, GC se considera generalmente como una sola enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud y el sistema de clasificación de Lauren han descrito dos principales tipos histológicos de cáncer gástrico, intestinal y el subtipo difusa, que representan dos entidades epidemiológicos y patológicos completamente diferente. El tipo intestinal, caracterizada por células neoplásicas cohesivos organizadas en estructuras tubulares similares a glándulas, es más común en los hombres y las personas mayores; por lo general se presenta después de una infección crónica por H. Pylori
con la consiguiente inflamación crónica y gastritis atrófica [2], [3]. Por otra parte, GC difusa, histológicamente caracterizada por la infiltración y engrosamiento de la pared del estómago, se produce más comúnmente en mujeres y pacientes jóvenes; por lo general es independiente de los procesos de inflamación y puede ser hereditaria, como resultado de la mutación de la línea germinal de E-cadherina [4]. El cáncer de la unión gastroesofágica (UGE), que surge de estómago proximal, es considerada actualmente como una tercera entidad distinta. A pesar de la disminución general de la incidencia de GC, la incidencia de adenocarcinoma de la UGE en los países occidentales ha aumentado en las últimas décadas. enfermedad por reflujo gastroesofágico y la obesidad son considerados los principales factores de riesgo para el cáncer de esófago de Barrett y la UGE representa una lesión precancerosa para este tipo de tumor (Tabla 1).

Esta clasificación está también apoyada por las diferencias clínicas entre los subtipos de GC. En particular, es bien conocido que intestinal y difuso GC tienen diferente patrón metastásico, con el tipo difuso más probable que se extienda al peritoneo en comparación con GC intestinal. [5]. También se ha demostrado que los pacientes con GC difusa resecado tienen un resultado clínico peor, cuando se compara etapa por etapa, a los pacientes GC intestinales [6].

Recientemente, estos datos epidemiológicos, patológicos y clínicos se han incorporado para definir una nueva clasificación de GC que identifica tres subtipos de tumores: tipo 1, GC no difusa proximal, con la mayor parte del tumor (> 80%) se encuentra en el cardias gástrico y se caracteriza por un patrón no difuso de infiltración; tipo 2, GC difusa, que se encuentra en cualquier lugar en el estómago con un patrón totalmente difusa de infiltración; tipo 3, GC no difusa distal, con la mayor parte del tumor situado en el distal o mediados de estómago y un modelo dominante de carcinoma tipo intestinal [7]. Además, Shah et al han demostrado que estos subtipos de GC, clasificados sobre la base de la histología y la localización anatómica, tienen también distintos perfiles de expresión génica, apoyando la hipótesis de que los subtipos de GC se pueden distinguir molecularmente [8].

Uno de las implicaciones clínicas de esta heterogeneidad en la biología GC es la posible sensibilidad diferente al tratamiento de quimioterapia entre los diferentes subtipos de GC. En la actualidad, la elección del tratamiento médico de avanzada GC no tiene en cuenta la heterogeneidad clínica y patológica de esta enfermedad. Sin embargo, las diferencias en la respuesta al tratamiento entre los diferentes subtipos han sido reportados por un análisis de subgrupo del ensayo banderas, que mostró mejor en general para los pacientes con CG difuso cuando son tratados con cisplatino /S-1 en comparación con cisplatino /5-FU [9].

Objetivo de nuestro análisis fue comparar los resultados clínicos, en términos de tasa de respuesta, RR, la supervivencia libre de progresión, la SLP y la supervivencia global, el sistema operativo de acuerdo con diferentes subtipos de GC (1,2,3) en avanzadas pacientes con cáncer gástrico que reciben quimioterapia de primera línea basada en platino.

pacientes y métodos

Los pacientes Selección

La población de estudio fue seleccionada de una base de datos central que incluye pacientes con cáncer gástrico tratados y seguidos en nuestra institución. Los datos clínicos fueron recuperados de las historias clínicas. Los pacientes con diagnóstico histológico, inoperable localmente avanzado, recurrente o metastásica gástrico o unión gastroesofágica adenocarcinoma que han recibido una combinación de quimioterapia de primera línea con dos o tres drogas régimen se incluyeron en el análisis. Los pacientes eran elegibles si tenían enfermedad medible o no medible; el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0-2; ≥18 años de edad; ningún sistema nervioso central metástasis. Los pacientes con HER-2 positivo cáncer gástrico, incluidos los pacientes tratados con trastuzumab, fueron excluidos de nuestro análisis

Los pacientes fueron divididos en tres subtipos como se ha descrito anteriormente:.

Tipo 1, no proximal difundir GC, con la mayor parte del tumor (> 80%), ubicado en el cardias gástrico, con una posible extensión a la parte distal del esófago, y se caracteriza por un patrón no difuso de infiltración;

tipo 2, GC difusa, que se encuentra en cualquier lugar en el estómago con un patrón totalmente difusa de infiltración sin ningún tipo de formación de la glándula, intestinal de carcinoma;

tipo 3, distal GC no difusa, con la mayor parte del tumor situado a mediados de la parte distal o del estómago y un patrón dominante de carcinoma de tipo intestinal, con o sin componentes de carcinoma pobremente diferenciado

subtipos de cáncer gástrico se determinaron revisar retrospectivamente el informe patológico para cada paciente.

Ética Declaración

Este estudio fue aprobado por el comité ético AOU Ospedali Riuniti - Umberto I de nuestra institución. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito

evaluaciones tratamiento y la respuesta

Los regímenes quimioterapéuticos administrados a los pacientes incluyen:. Fluoropirimidinas y dobletes con base de platino, como el cisplatino + 5-fluorouracilo (5-FU), cisplatino + capecitabina, oxaliplatino + FU (FOLFOX) o capecitabina + oxaliplatino; 5-FU + combinaciones irinotecán (FOLFIRI) o 5-FU + mitomicina C; tres regímenes de fármacos que incluyen antraciclinas (epirubicina, fluoropirimidinas y unas combinaciones de derivados de platino como ECF, EOX, PELF), taxanos (docetaxel, fluoropirimidinas y unas combinaciones de derivados de platino como TCF o TOX) y mitomicina C (mitomicina C, fluoropirimidinas y unas combinaciones de derivados de platino ). El examen físico, hemograma completo y pruebas bioquímicas se llevaron a cabo antes de cada ciclo de tratamiento. Un escáner CT pecho y el abdomen se realizó cada tres meses y cuando progresión de la enfermedad se sospecha clínicamente por el médico tratante para documentar la extensión de la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento. La respuesta se evaluó mediante los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.0. Después del final del tratamiento, los pacientes fueron seguidos cada tres meses con los estudios de laboratorio y de imagen de acuerdo con nuestras directrices internas. Estado de la enfermedad en el último seguimiento y la causa de la muerte se determinaron mediante los certificados de antecedentes y médicos de defunción.

El análisis estadístico

paciente, tumor, y las variables de tratamiento se compararon entre los tres subgrupos utilizando el chi-cuadrado para las variables categóricas. Para el análisis estadístico, se definieron la supervivencia global (SG) y survivial (PFS) libre de progresión, respectivamente, como el intervalo entre el primer día de la quimioterapia de primera línea hasta el momento de la primera aparición de la progresión, la muerte por cualquier causa o de la fecha de la última visita de seguimiento y como el intervalo entre el primer día de la quimioterapia de primera línea a la fecha de la muerte o de la fecha de la última visita de seguimiento. método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar las curvas de SLP y la SG en los tres subgrupos; SLP y la SG se compararon mediante la prueba de log-rank y se utilizaron modelos de regresión de Cox-para el análisis multivariante de supervivencia. las variables analizadas fueron el sexo, el estado funcional ECOG (0-1 vs 2), etapa (localmente avanzado contra la enfermedad metastásica), la quimioterapia de primera línea (tres fármacos vs régimen de dos fármacos), el uso previo de adyuvante o tratamiento neoadyuvante, carcinomatosis peritoneal, el número de sitios de metástasis (1 vs ≥2), el uso de quimioterapia de segunda línea y el subtipo de la enfermedad (1, 2 o 3) como se define anterior. Se compararon las tasas de respuesta global (ORR) entre los dos grupos, incluyendo la respuesta completa y respuesta parcial, mediante la prueba de chi-cuadrado.

Resultados

Características de los pacientes
p <> Un total de 248 pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia entre enero de 2003 y diciembre de 2011 se incluyeron en el análisis. Características de los pacientes se resumen en la Tabla 2. La mayoría de los pacientes eran varones (65,3%); consistente con los datos epidemiológicos se encontró que la proporción de pacientes de sexo femenino a ser mayor en el grupo 2. El 11,3% de los pacientes (28 pacientes) presentaron GC no difusa proximal y fueron clasificadas como de tipo 1; 112 pacientes (45,2%) tuvieron un diagnóstico de CG difuso y se clasificaron como de tipo 2, mientras que el tipo 3 GC, GC-distal no difusa, incluyó 108 pacientes (43,5%).

Los 3 grupos de pacientes como resultado comparables para la mayoría de las características iniciales de relevancia clínica (edad, ECOG PS, el escenario, el número de sitios metastásicos). La mayoría de los pacientes (91,9%) tenían enfermedad metastásica, mientras que el 8,1% restante presenta con enfermedad localmente avanzado, no resecable. Más de la mitad de los pacientes (58,1%) se había sometido a una cirugía previa para su enfermedad y el 20,9% de los pacientes también recibieron quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. Como era de esperar, los pacientes tipo 2 GC, presentando la histología difusa, tuvieron una mayor incidencia de carcinomatosis peritoneal en comparación con otros grupos (50% vs 29,6% en el tipo 3 y el 28,6% en el tipo 1).

Tratamiento

Uno de ciento cuarenta y siete pacientes (59,3%) recibieron un régimen de quimioterapia basada en fluoropirimidinas dos fármacos como tratamiento de primera línea. La mayoría de los pacientes recibieron una combinación que incluye un derivado de platino y una fluoropirimidina (100 pacientes); los 47 pacientes restantes recibieron una fluoropirimidina e irinotecán (22 pacientes) o mitomicina C (25 pacientes).

Uno-Ciento y un pacientes (40,7%) recibieron un régimen de tres fármacos como primera línea de quimioterapia de combinación, incluyendo un derivado de platino, una fluoropirimidina y tercera de drogas; en particular, 35 pacientes recibieron una combinación basada en antraciclinas, 27 pacientes recibieron un régimen basado taxanos, mientras que 39 pacientes recibieron un triplete que contiene mitomicina. No se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos de pacientes en el uso de régimen de tres o dos fármacos (p = 0,18). regímenes de primera línea administrados en los dos grupos de pacientes se resumen en la Tabla 3. Un total de 137 pacientes (55,2%) recibieron una segunda línea de quimioterapia, sin diferencias significativas entre los tres subtipos de GC. FOLFIRI (5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) fue el régimen más comúnmente utilizado en esta configuración. Otros tratamientos de segunda línea incluyen taxanos (paclitaxel o docetaxel) y FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino).

Eficacia

En 223 pacientes con enfermedad medible, la tasa de respuesta global a lo primero; línea de quimioterapia en los pacientes fue de 29,6%. Se observaron diferencias significativas en la tasa de respuesta según el subtipo de la enfermedad: la tasa de respuesta más alta se registró en el subtipo 1 (12/26 pacientes, 46,1%), mientras que la tasa de respuesta fue del 34,3% en el subtipo 3 pacientes y el 20,4% en los pacientes con diabetes tipo 2 gástrica cáncer (p = 0,015), como se describe en la Tabla 4. Subtipo de 2 pacientes con cáncer gástrico presentó una PFS más cortos en comparación con otros subgrupos con una PFS mediana de 4,2 meses en comparación con una PFS mediana de 7,2 meses para pacientes de tipo 1 y 5,9 meses para el tipo de 3 (p = 0,011) (Figura 1). Estas diferencias traducen en diferencias estadísticamente significativas en la SG. En particular, la mediana de SG fue de 9,8 meses en el subtipo 2 pacientes en comparación con una mediana de SG de 11,5 meses en el subtipo 1 y 11,0 meses en el subtipo 3 pacientes (p = 0,022) (Figura 2). En el análisis multivariante de supervivencia, cuando se consideran en conjunto los dos subtipos de la enfermedad con un mejor resultado (tipo 1 y tipo 3), tipo 2 subtipo de cáncer gástrico se encontró que era un predictor independiente para el sistema operativo (HR = 1,41; IC del 95% 1,02 a 1,94, p = 0,038), junto con una cirugía previa (HR = 0,55; IC del 95%: 0,39 a 0,79; p = 0,0012), el uso del adyuvante o tratamiento neoadyuvante (HR = 0,57; IC del 95% 0,35 a 0,90, p = 0,018) y el uso de quimioterapia de segunda línea. (HR = 0,53; 95% 0,39 a 0,73, p = 0,0001)

Discusión

cáncer gástrico avanzado es una enfermedad agresiva con una alta tasa de mortalidad. Las combinaciones de quimioterapia es el tratamiento de elección para la CG avanzado, pero a pesar de los recientes avances en el tratamiento del cáncer, el pronóstico de los pacientes sigue siendo pésimo. Actualmente, aunque la heterogeneidad GC es bien reconocido, el tratamiento médico del cáncer gástrico no es influenciada por consideraciones epidemiológicas, histológicas o anatómicas. Nuestro análisis ha mostrado cómo resultado clínico de los pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia es diferente en términos de RR, SLP y la SG de acuerdo a la histología y la localización del tumor, con GC no difusa proximal al presentar los resultados más favorables.

Clínica implicaciones de GC heterogeneidad biológica se están identificando cada vez más en los últimos ensayos. En un análisis de subgrupo de un bevacizumab evaluación de ensayo de fase II con un régimen de DCF modificado (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) en pacientes GC avanzada [10] GC difusa ha demostrado tener significativamente peores PFS y OS en comparación con otros subtipos.

los tumores difusos también presentaron la tasa de respuesta peor con un 38% comparado con el 56% del cuerpo distal GC /difusa y el 85% de GC no difusa proximal. Curiosamente, en este tumores gastroesofágico ensayo, por lo general se considera más agresiva y un peor pronóstico que presenta en comparación con tumores derivados de la resto del estómago [11], [12] tenía un mayor beneficio del tratamiento. Los autores sugieren que el bevacizumab puede ser más activo en este subgrupo, GC no difusa proximal, y puede mejorar el resultado clínico de los pacientes superación de las características adversas pronóstico. Junto con estos datos, nuestro análisis ha mostrado un pronóstico adverso en los pacientes tipo 2 GC avanzada tratados con quimioterapia de combinación. Sin embargo, los pacientes de tipo 1 (proximal no difusa) GC en nuestro estudio presentaron una menor tasa de respuesta, alrededor del 46%, en comparación con la observada en el ensayo de fase II por Shah et al. Una posible explicación es que una más de la mitad de los pacientes (59,3%) en nuestro estudio no recibió un régimen de quimioterapia de tres fármacos, sino una combinación de dos fármacos y ninguno de los pacientes recibieron bevacizumab. Sugerencias de eficacia variable del tratamiento sobre la base de subtipo de la enfermedad en GC se han observado también en gran ensayo de fase III, tales como banderas o los ya citados el juicio toga. El juicio ToGA fue un ensayo internacional de fase III que asignó al azar los pacientes HER2 positivos GC avanzados a cisplatino y capecitabina /fluorouracilo o más trastuzumab a la quimioterapia sola [13]. la expresión de HER2 es más común en tumores de tipo intestinal que en los otros subtipos [14] y de hecho GC difusa representados sólo el 9% de todos los pacientes incluidos en el ensayo. Un análisis de subgrupos mostró que la adición de trastuzumab a la quimioterapia en este subgrupo de pacientes no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia con un HR para el sistema operativo de 1,07 (0,56-2,05) frente a un CR de 0,69 (0,54-0,88) en los pacientes tipo GC intestinales.

Evidencias de la diferente respuesta al tratamiento entre los subtipos de GC se ha informado no sólo en pacientes con enfermedad avanzada, sino también en el tratamiento adyuvante. En particular, en una reciente actualización del estudio INT-0116, la evaluación de post-operatorio quimio-radioterapia en pacientes con GC resecado, se ha demostrado que el beneficio del tratamiento adyuvante es mínima en pacientes con histología difusa, mientras que es importante en todos los demás subconjuntos [15]. Hallazgos similares se han observado también en el ensayo ITACA-S, un estudio multicéntrico en fase III que compara el 5-fluorouracilo y leucovorina frente a un régimen secuencial incluyendo 5-fluorouracilo irinotecán y seguido de cisplatino y docetaxel en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer gástrico resecados. En un análisis de subgrupos de la prueba, que no pudo demostrar ningún beneficio para el tratamiento intensivo contra la monoterapia con fluorouracilo, los autores compararon los resultados de los pacientes según el subtipo de la enfermedad, la división de los pacientes en el tipo 1, tipo 2 y tipo 3 según la definición de Shah et al. El subtipo 2, CG difuso, presentó un resultado peor en términos de OS comparación con el tipo 3 (HR = 1,35; IC del 95% 1,06 a 1,72, p = 0,016), mientras que no se encontraron diferencias significativas en cuanto al pronóstico entre el subtipo 1 y 3 . Ninguno de los tres subtipos mostró un beneficio para el grupo experimental en comparación con el brazo de 5-fluorouracilo [16]
.

a pesar de que pensamos que nuestros resultados son interesantes y relevantes, reconocemos que algunos puntos deben ser más precisa discutido. En primer lugar, nuestro análisis excluyó los pacientes HER-2 positivos GC. Incluso si creemos que también HER-2 GC positivo requiere una clasificación, decidimos excluir a estos pacientes de nuestro estudio teniendo en cuenta las diferentes características biológicas de esta enfermedad, el potencial papel pronóstico de HER-2 expresión y el posible factor de confusión representados por el tratamiento con trastuzumab . El uso de diferentes regímenes de quimioterapia en la población de estudio pueden afectar a los resultados, sin embargo no se encontraron diferencias en el uso de dos o tres fármacos regímenes de entre los tres subtipos de pacientes. Por otra parte, el número de pacientes en algunos subgrupos, en particular del subtipo 1 en pacientes, es baja y la diferencia observada en OS, aunque estadísticamente significativa, es en realidad pequeños y de valor clínico cuestionable. Sin embargo, en nuestro estudio esta diferencia de OS se asocia con una diferencia correspondiente en la tasa de respuesta y la SSP entre los tres subgrupos de pacientes. Nuestro análisis sugiere que los diferentes subtipos de GC pueden presentar una sensibilidad diferente al tratamiento de quimioterapia. Los ensayos clínicos futuros, evaluando el tratamiento de quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico avanzado, deben tener en cuenta estas diferencias para una mejor estratificación de los pacientes. De hecho, una de las posibles explicaciones para los resultados negativos de la reciente fase III de ensayos que evalúan nuevos citotóxicos o de destino terapias, tales como banderas o estudios AVAGAST [17] GC es que es una enfermedad heterogénea con diferentes características biológicas que pueden afectar la respuesta al tratamiento. En realidad, las evidencias preliminares han demostrado que los tres subtipos de GC distintas identificadas en criterios histopatológicos y anatómicas, presentan diferentes perfiles de expresión de genes [7]. En los últimos años, varios estudios han demostrado que los marcadores moleculares pueden correlacionarse a cualquiera de respuesta o toxicidad a fármacos antineoplásicos específicos en los GC [18]. Expresión diferencial de factores biológicos implicados en la actividad de la quimioterapia, incluidas las metas de agentes quimioterapéuticos, tales como la timidilato sintasa (TS) de 5-FU, sino también los genes implicados en el metabolismo de fármacos, puede explicar la diferente respuesta al tratamiento observada en nuestro estudio. Por ejemplo, un estudio realizado por Kamoshida S et al evaluó la expresión de TS, DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa) y TP (timidina fosforilasa) niveles en diferentes tipos de tumores, incluyendo de tipo intestinal y adenocarcinoma gástrico de tipo difuso. Los autores encontraron alto nivel de expresión de TS, que puede estar asociada con una mala respuesta a la quimioterapia con 5-FU, en CG difuso TS, mientras que no se sobreexpresa en el tipo GC intestinal [19].

En conclusión, nuestro estudio sugiere que la respuesta a la quimioterapia puede ser diferente en pacientes GC avanzadas, de acuerdo con la histología del tumor y la localización anatómica. Los estudios genéticos y de la traducción están garantizados para mejorar la comprensión de los factores moleculares y las vías de diferente subtipo GC que pueden ayudar a identificar biomarcadores pronósticos y predictivos, así como para identificar objetivos específicos para la terapia.

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