PLoS ONE: Clinical Evidence for tre forskjellige Gastric Cancer Subtyper: Tid for en ny tilnærming

Abstract

Bakgrunn

Nylig ble en ny klassifisering for magekreft (GC) er foreslått, basert på Lauren histologi og på anatomiske svulst plassering, identifisere tre undergrupper av sykdommen: type 1 (proksimale ikke diffus GC), type 2 (diffus GC) og type 3 (distal ikke diffus GC). Målet med analysen var å sammenligne kliniske utfallet etter ulike GC undergrupper (1,2,3) i metastatisk GC pasienter som får førstelinje kjemoterapi.

Pasienter og metoder

Avansert GC pts behandlet med en kombinasjonskjemoterapi første-linje ble inkludert i analysen. Pts ble delt i tre undergrupper (type 1, type 2 og type 3) som tidligere definert

Resultater

Det er totalt 248 avanserte GC pts ble inkludert. 45.2% tilhørte type 2, 43,6% til type 3 og 11,2% til type 1. Pasientene fikk et fluorpyrimidin-basert kjemoterapi dublett eller tre medikamenter med regimer som inkluderer en platina derivat og et fluorpyrimidin med tillegg av et antracyklin, et taxan eller mytomicin C. RR ble høyere i type 1 pts (RR = 46,1%) og type 3 (34,3%) sammenlignet med type 2 (20,4%), (p = 0,015). Type 2 presenteres en kortere PFS, median PFS = 4,2 måneder, sammenlignet med type 1, mPFS = 7,2 måneder, og type 3, mPFS = 5,9 måneder (p = 0,011), og også en kortere OS (p = 0,022).

Konklusjoner

Våre analyser tyder på at GC subtyper kan være viktige prediktorer for nytte kjemoterapi i avanserte GC pasienter. Fremtidige kliniske studier bør ta i betraktning disse forskjellene for en bedre stratifisering av pasienter

Citation. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Clinical Evidence for tre forskjellige Gastric Cancer Subtyper: Tid for en ny tilnærming. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10,1371 /journal.pone.0078544

Redaktør: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Det medisinske fakultet, Chile

mottatt: May 14, 2013; Godkjent: 19 september 2013; Publisert: 12.11.2013

Copyright: © 2013 Bittoni et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Bakgrunn

til tross for sin forekomst i Europa og Nord-Amerika har falt i løpet av de siste tre tiårene, er magekreft (GC) fortsatt den andre årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1], som representerer et utfordrende problem for onkologer. Selv om ulike histologiske subtyper av GC har blitt identifisert, i den daglige kliniske praksis og for formålet med medisinsk behandling, er GC vanligvis betraktet som en enkelt sykdom.

Verdens helseorganisasjon og Lauren klassifikasjonssystem har beskrevet to hoved histologiske typer magekreft, intestinal og diffuse subtype, som representerer to helt forskjellige epidemiologiske og patologiske enheter. Intestinal-type, preget av sammenhengende neoplastiske celler organisert i kjertel-lignende rørformede strukturer, er mer vanlig hos menn og eldre mennesker; det oppstår vanligvis etter kronisk infeksjon med H. Pylori
med påfølgende kronisk inflammasjon og atrofisk gastritt [2], [3]. På den annen side, diffus GC, histologisk karakterisert ved infiltrasjon og fortykning av magesekken, forekommer oftere hos kvinner og unge pasienter; det er vanligvis uavhengig av inflammasjonsprosesser og kan være arvelige, som et resultat av kimlinje mutasjon av E-cadherin [4]. Gastro-esophageal krysset (GEJ) kreft, som følge av proksimale magen, er i dag regnet som en tredje selvstendig enhet. Til tross for den generelle nedgangen i GC forekomst, har forekomsten av GEJ adenokarsinom i vestlige land økt de siste tiårene. Gastroøsofageal reflukssykdom og fedme er ansett som de største risikofaktorene for GEJ kreft og Barrett spiserøret representerer en forstadier lesjon for denne type svulst (tabell 1).

Denne klassifiseringen er også støttet av kliniske forskjeller mellom GC subtyper. Nærmere bestemt er det velkjent at intestinal og diffuse GC har forskjellige metastatisk mønster, med diffus typen mer sannsynlig å spre seg til peritoneum i forhold til intestinal GC. [5]. Det er også blitt vist at pasienter med diffus resekterte GC har en dårligere klinisk resultat, sammenlignet scene-for-stadium, til intestinal GC pasienter [6].

Nylig har disse epidemiologiske, patologiske og kliniske data har vært tatt med for å definere en ny klassifisering av GC som identifiserer tre tumorundertyper: type 1, proksimal ikke-diffuse GC, med hoveddelen av tumoren (> 80%) som befinner seg i den gastriske cardia og kjennetegnes ved en ikke-diffust mønster av infiltrasjon; type 2, diffus GC, som ligger hvor som helst i magen med en helt diffust mønster av infiltrasjon; type 3, distal ikke-diffuse GC, med hoveddelen av tumoren som ligger i den fjerne eller midten mage og en dominerende mønster av tarmtypen karsinom [7]. Videre, Shah et al har vist at disse GC subtyper, klassifisert på grunnlag av histologi og anatomiske stedet, har også tydelige genekspresjonsprofiler, støtter hypotesen om at GC-subtyper kan skilles molekylært [8].

Én av de kliniske implikasjonene av dette heterogenitet i GC biologi er det mulig forskjellig følsomhet for cellegiftbehandling mellom de ulike GC subtyper. For tiden, gjør valget av medisinsk behandling for avansert GC ikke ta hensyn til det kliniske og patologiske heterogenitet av denne sykdommen. Ikke desto mindre forskjeller i responsen til behandling mellom forskjellige undertyper har blitt rapportert av en undergruppe analyse av FLAGS prøveperioden, som viste bedre samlet for pasienter med diffus GC ved behandling med cisplatin /S-1 sammenlignet med cisplatin /5-FU [9].

Målet med analysen var å sammenligne kliniske utfall, i form av responsrate, RR, progresjonsfri overlevelse, PFS, og total overlevelse, OS henhold til ulike GC undergrupper (1,2,3) i avanserte magekreftpasienter som får førstelinje platinumbasert kjemoterapi.

pasienter og metoder

pasienter Utvalg

studie~~POS=TRUNC ble valgt fra en sentral database, inkludert pasienter med magekreft behandlet og fulgt ved vår institusjon. Kliniske data ble hentet fra medisinske diagrammer. Pasienter med histologisk bekreftet, inoperabel lokalt avansert, residiverende eller metastatisk mage eller gastroøsofageal krysset adenokarsinom som har fått en kombinasjon kjemoterapi første linje med en to eller tre-narkotika diett ble inkludert i vår analyse. Pasientene var kvalifisert hvis de hadde målbare eller ikke målbar sykdom; Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand 0-2; alder ≥18; ingen sentrale nervesystemet metastasering. Pasienter med HER-2 positiv magekreft, inkludert pasienter behandlet med trastuzumab, ble ekskludert fra vår analyse

Pasientene ble delt i tre undergrupper som tidligere beskrevet.

type 1, proksimale ikke- diffuse GC, med hoveddelen av tumoren (> 80%) som befinner seg i den gastriske cardia, med mulig forlengelse til den distale delen av spiserøret, og kjennetegnes ved en ikke-diffust mønster for infiltrering;

typen 2, diffus GC, som ligger hvor som helst i magen med en helt diffust mønster av infiltrasjon uten kjertel dannende, intestinal type karsinom;

type 3, distal ikke-diffuse GC, med hoveddelen av tumoren befinner i distal eller midten delen av magen og en dominerende mønster av tarm typen carcinoma, med eller uten komponenter av dårlig differensiert karsinom

magekreft subtyper ble bestemt retrospektivt gjennomgått patologisk rapport for hver pasient.

Etikk erklæringen

Denne studien ble godkjent av etisk komité AOU Ospedali Riuniti - Umberto i vår institusjon. Alle pasienter forutsatt informert skriftlig samtykke

Behandling og Response evalueringer

kjemoterapiregimer gis til pasienter inkludert:. Fluorpyrimidiner og platina basert dubletter, som cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin + kapecitabin, oksaliplatin + FU (FOLFOX) eller kapecitabin + oksaliplatin; 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) eller 5-FU + mytomicin C kombinasjoner; tre narkotika regimer inkludert antracykliner (epirubicin, fluorpyrimidiner og en platina avledede kombinasjoner som ECF, EOX, Pelf), taxaner (docetaxel, fluorpyrimidiner og en platina avledede kombinasjoner som TCF eller TOX) og mytomicin C (mytomicin C, fluorpyrimidiner og en platina avledede kombinasjoner ). Fysisk undersøkelse, blodtelling og biokjemiske tester ble utført før hver behandlingssyklus. En bryst og buk CT-skanning ble utført hver tredje måned, og når sykdomsprogresjon ble klinisk mistanke av behandlende lege for å dokumentere omfanget av sykdommen og å evaluere responsen på behandlingen. Responsen ble vurdert ved hjelp av Response evalueringskriterier i Solid Svulster (RECIST) 1.0. Etter endt behandling ble pasientene fulgt hver tredje måned med laboratorie- og bildediagnostikk i henhold til våre interne retningslinjer. Sykdomsstatus ved siste oppfølging og dødsårsak ble bestemt av den medisinske posten og dødsattester.

Statistisk analyse

Pasient, svulst, og behandlingsvariabler ble sammenlignet mellom de tre undergrupper som bruker chi-kvadrat for kategoriske variabler. For statistisk analyse, ble total overlevelse (OS) og progresjonsfri survivial (PFS) definert, henholdsvis som intervallet mellom den første dagen i førstelinje kjemoterapi til tidspunktet for den første forekomsten av progresjon, død uansett årsak eller for å dato for siste oppfølging besøk og som intervallet mellom den første dagen i førstelinje kjemoterapi til dødsdato eller dato for siste oppfølging besøk. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å estimere PFS og OS kurver i tre undergrupper; PFS og OS ble sammenlignet med log-rank test, og vi brukte Cox-regresjonsanalyse for å overleve multivariat analyse. variabler testet inkludert kjønn, ECOG PS (0-1 vs 2), scene (lokalavansert vs metastatisk sykdom), førstelinje kjemoterapi (tre medikamenter vs to stoffene regime), tidligere bruk av adjuvant eller neoadjuvant behandling, peritoneal carcinosis, antall metastaser (1 vs ≥2), bruk av andre kjemoterapi og sykdom subtype (1, 2 eller 3) som tidligere definert. Vi sammenlignet de totale responsrate (ORR) mellom de to gruppene, inkludert komplett respons og partiell respons, ved hjelp av chi-kvadrat test.

Resultater

Kjennetegn ved pasienter

Det er totalt 248 avanserte magekreftpasienter behandlet med kjemoterapi mellom januar 2003 og desember 2011 ble inkludert i vår analyse. Pasienter karakteristika er oppsummert i tabell 2. De fleste pasienter var menn (65,3%); konsekvent med epidemiologiske data andelen kvinnelige pasienter ble funnet å være høyere i gruppe 2. 11,3% av pasientene (28 pasienter) er presentert med proksimale ikke-diffuse GC og ble klassifisert som type 1; 112 pasienter (45,2%) hadde en diagnose av diffus GC og ble klassifisert som type 2, mens type 3 GC, distal-non diffuse GC, inkludert 108 pasienter (43,5%).

3 grupper av pasienter resulterte sammenlignbare for de fleste av baseline karakteristikker av klinisk betydning (alder, ECOG PS, scene, antall metastaser). De fleste av pasientene (91,9%) hadde metastatisk sykdom, mens de resterende 8,1% presenteres med lokalt avansert, operabel sykdom. Mer enn halvparten av pasientene (58,1%) hadde gjennomgått tidligere kirurgi for sin sykdom, og 20,9% av pasientene fikk også neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi. Som forventet, type 2 GC pasienter, presentere diffuse histologi, hadde en høyere forekomst av peritoneal carcinosis sammenlignet med andre grupper (50% vs 29,6% i type 3 og 28,6% i type 1).

Behandling

Ett hundre og førti-sju pasienter (59,3%) fikk to medikamenter fluorpyrimidin-basert kjemoterapi som førstelinjebehandling. De fleste av pasientene fikk en kombinasjon inkluderer en platina derivat og et fluorpyrimidin (100 pasienter); de resterende 47 pasientene fikk en fluorpyrimidin og irinotecan (22 pasienter) eller mytomicin C (25 pasienter).

Ett hundre og ett pasienter (40,7%) fikk et tre medikamenter regime som førstelinje kombinasjon kjemoterapi, inkludert en platina derivat, en fluorpyrimidin og en tredje stoffet; Spesielt 35 pasienter fikk en antracykliner basert kombinasjon, 27 pasienter fikk en taxaner basert diett mens 39 pasienter fikk en lett inneholder mytomicin. Ingen signifikant forskjell ble funnet mellom de tre grupper av pasienter med bruk av tre eller to medikamenter diett (p = 0,18). Første linje regimer administrert i de to gruppene av pasienter er oppsummert i Tabell 3. Totalt 137 pasienter (55,2%) fikk en annen linje kjemoterapi, med ingen signifikante forskjeller mellom de tre GC subtyper. FOLFIRI (5-fluorouracil, folinsyre og irinotecan) var den mest brukte regime i denne innstillingen. Andre andre linjen behandlinger inkludert taxaner (paclitaxel eller docetaxel) og FOLFOX (5-fluorouracil, folinsyre og oksaliplatin).

Effekt

I 223 pasienter med målbar sykdom, den samlede svarprosenten til først- kjemoterapi hos pasienter var 29,6%. Vi observerte signifikante forskjeller i svarprosent etter sykdom subtype: jo høyere svarprosent ble rapportert i subtype 1 (12/26 pasienter, 46,1%), mens svarprosenten var 34,3% i subtype 3 pasienter og 20,4% hos pasienter med type 2 gastric kreft (p = 0,015), som beskrevet i tabell 4. Undertype 2 magekreftpasienter presentert en kortere PFS sammenlignet med andre undergrupper med en median PFS på 4,2 måneder sammenlignet med en median PFS på 7,2 måneder for type 1-pasienter og 5,9 måneder for typen 3 (p = 0,011) (figur 1). Disse forskjellene oversatt i statistisk signifikante forskjeller i OS. Spesielt median overlevelse var 9,8 måneder i undertype 2 pasienter sammenlignet med en median OS på 11,5 måneder i subtype 1 og 11,0 måneder i subtype 3 pasienter (p = 0,022) (figur 2). På overlevelse multivariat analyse, når vi har vurdert sammen de to sykdoms undergrupper med bedre resultat (type 1 og type 3), type 2 magekreft subtype ble funnet å være en uavhengig prediktor for OS (HR = 1,41, 95% KI 1,02 til 1,94, p = 0,038) sammen med tidligere kirurgi (HR = 0,55, 95% KI 0,39 til 0,79, p = 0,0012), bruk av adjuvant eller neoadjuvant behandling (HR = 0,57, 95% KI 0,35 til 0,90, p = 0,018) og bruk av andre kjemoterapi. (HR = 0,53, 95% 0,39 til 0,73, p = 0,0001)

Diskusjoner

Avansert magekreft er en aggressiv sykdom med høy dødelighet. Kombinasjoner kjemoterapi er behandling av valget for avansert GC, men til tross for nylige fremskritt i behandling av kreft, forblir pasientenes prognose sturen. Foreløpig selv om GC heterogenitet er godt anerkjent, medisinsk behandling av magekreft er ikke påvirket av epidemiologiske, histologiske eller anatomiske hensyn. Vår analyse viser hvordan kliniske resultatet av avanserte GC pasienter behandlet med kjemoterapi er annerledes i form av RR, PFS og OS henhold til histologi og tumor beliggenhet, med proksimale ikke-diffuse GC presentere mer gunstig utfall.

Klinisk implikasjonene av GC biologisk heterogenitet i økende grad blir identifisert i siste forsøk. I en undergruppe analyse av en fase II-studie som evaluerte bevacizumab med en modifisert DCF regime (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) i avanserte GC pasienter [10] diffuse GC viste seg å ha betydelig dårligere PFS og OS i forhold til andre undergrupper.

diffuse svulster også presentert verre svarprosenten med 38% sammenlignet med 56% av distal /body diffuse GC og 85% av proksimale ikke-diffuse GC. Det er interessant i denne studie gastroøsofageal tumorer, vanligvis ansett som mer aggressiv, og presentere en dårligere prognose sammenlignet med tumorer som oppstår fra resten av magen [11], [12] hadde en større nytte fra behandling. Forfatterne foreslo at bevacizumab kan være mer aktive i denne undergruppen, proksimale ikke-diffuse GC, og kan forbedre det kliniske utfallet av pasienter overvinne de negative prognoseegenskaper. Sammen med disse dataene, har vår analyse vist en negativ prognose for type 2 avanserte GC pasienter behandlet med kombinasjonskjemoterapi. Likevel, type 1 (proksimale ikke-diffuse) GC pasientene i vår studie presentert en lavere responsrate, ca 46%, sammenlignet med det som ble observert i fase II-studie av Shah et al. En mulig forklaring er at en mer enn halvparten av pasientene (59,3%) i vår studie ikke har fått en tre-medikamenter kjemoterapi, men en to medikamentkombinasjon og ingen av pasientene fikk bevacizumab. Forslag med variabel effekt av behandling på basis av sykdommen subtype i GC har blitt observert også i stor fase III studie, slik som den som allerede er sitert FLAGS eller toga forsøket. Toga rettssaken var en internasjonal fase III studie som randomisert HER2 positive avanserte GC pasienter til cisplatin og kapecitabin /fluorouracil pluss trastuzumab eller kjemoterapi alene [13]. HER2 uttrykk er mer vanlig i tarm typen svulster enn i andre subtyper [14] og faktisk diffuse GC representert bare 9% av alle pasientene som deltok i studien. En undergruppe analyse viste at tilsetning av trastuzumab til kjemoterapi i denne undergruppen av pasienter hadde ingen effekt på overlevelsen med en HR for OS på 1,07 (0,56 til 2,05) sammenlignet med en HR på 0,69 (0,54 til 0,88) for tarmType GC-pasienter.

Bevis av ulike behandlingsrespons mellom GC subtyper er rapportert ikke bare hos pasienter med avansert sykdom, men også i adjuvant behandling. Spesielt i en fersk oppdatering av INT-0116 studien undersøkte postoperativ kjemoterapi-strålebehandling hos pasienter med resected GC, det har vist seg at nytten av adjuvant behandling er minimal hos pasienter med diffuse histologi mens er betydelig i alle de andre undergrupper [15]. Lignende funn er observert også i ITACA-S rettssaken, en multisenter fase III studie som sammenligner 5-fluorouracil og folinsyre versus en sekvensiell regime med irinotecan og 5-fluorouracil fulgt av cisplatin og docetaxel i adjuvant behandling av resected GC pasienter. I en undergrupper analyse av rettssaken, som ikke kunne påvise noen fordel for intensiv behandling versus fluorouracil monoterapi, forfatterne sammenlignet utfallet av pasienter i henhold til sykdom subtype, dele pasientene i type 1, type 2 og type 3 som definert av Shah et al. Subtype 2, diffus GC, presentert en verre utfall i form av OS i forhold til type 3 (HR = 1,35, 95% KI 1,06 til 1,72, p = 0,016), mens ingen signifikant forskjell i forhold til prognosen ble funnet mellom subtype 1 og 3 . Ingen av de tre undergrupper viste en fordel for den eksperimentelle armen versus 5-fluorouracil arm [16].

Selv om vi tror at våre resultater er interessante og relevante, erkjenner vi at et par punkter bør være mer nøyaktig diskutert. For det første, vår analyse ekskludert HER-2 positive GC pasienter. Selv om vi tror at også HER-2 positiv GC krever en klassifisering, har vi besluttet å utelukke disse pasientene i vår studie vurderer forskjellig biologi av denne sykdommen, potensialet prognostisk rolle HER-2 uttrykk og den mulige konfunderende faktor representert med trastuzumab behandling . Bruken av forskjellige kjemoterapiregimer i studiepopulasjonen kan påvirke resultatet, men vi fant ingen forskjell i bruken av to eller tre stoffer regimene mellom de tre undergrupper av pasienter. Videre er det antall pasienter i enkelte undergrupper, særlig subtype 1 pasienter, er lav og forskjellen observert i OS, men statistisk signifikant, er faktisk små og av tvilsom klinisk verdi. Ikke desto mindre, i vårt studium denne forskjellen i OS er forbundet med en relevant forskjell i responsrate og PFS mellom de tre undergrupper av pasienter. Vår analyse tyder på at ulike GC subtyper kan presentere forskjellig følsomhet for cellegiftbehandling. Fremtidige kliniske studier, vurdere kjemoterapi behandling i avanserte GC pasienter bør ta i kontoen disse forskjellene for en bedre stratifisering av pasienter. Faktisk en av de mulig forklaring på de negative resultatene av siste fase III studier som evaluerte nye cytotoksiske eller target behandlinger, for eksempel flagg eller AVAGAST [17] er at GC er en heterogen sykdom med forskjellig biologi som kan påvirke behandlingsrespons. Egentlig har foreløpige bevis vist at de tre distinkte GC subtyper identifisert på histopatologiske og anatomiske kriterier, presentere ulike genuttrykk profiler [7]. I de siste årene har flere studier vist at molekylære markører kan relateres til enten svar eller giftighet for bestemte antineoplastiske medikamenter i GC [18]. Differensial ekspresjon av biologiske faktorer som er involvert i kjemoterapi aktivitet, blant annet mål for kjemoterapeutika, for eksempel tymidylatsyntase (TS) for 5-FU, men også gener som er involvert i legemiddelmetabolisme, kan forklare de forskjellige behandlingsrespons observert i vårt studium. For eksempel, en studie av Kamoshida S et al vurderes ekspresjon av TS, DPD (dihydropyrimidin-dehydrogenase) og TP (tymidinfosforylase) nivåer i forskjellige tumortyper, inkludert intestinal-type og diffus-type gastrisk adenokarsinom. Forfatterne fant høyt nivå av ekspresjon av TS, som kan være forbundet med dårlig respons på 5-FU kjemoterapi, i diffust GC mens TS ikke ble overuttrykt i tarmType GC [19].

I konklusjoner, vår studien antyder at respons på kjemoterapi kan være annerledes i avanserte GC pasienter, ifølge tumorhistologi og anatomisk plassering. Genetiske og translasjonsforskning studier er garantert å bedre forståelsen av molekylære drivere og veier av forskjellig GC subtype som kan bidra til å identifisere prognostiske og prediktive biomarkører, samt å identifisere konkrete mål for terapi.

• PLoS ONE: Robotic versus Åpne Gastrectomy for magekreft. A Meta-Analysis
• PLoS ONE: c-Met som en prognostisk markør i Gastric Cancer: en systematisk oversikt og meta-Analysis