PLOS ONE: Clinical Evidence for Three Distinct cancer gastrique Sous-types: Temps pour une nouvelle Approach

Résumé

Contexte

Récemment, une nouvelle classification pour le cancer gastrique (GC) a été proposé, sur la base sur l'histologie de Lauren et sur l'emplacement de la tumeur anatomique, identifier trois sous-types de la maladie: le type 1 (proximal non GC diffuse), type 2 (GC diffuse) et de type 3 (distal non GC diffus). Le but de notre analyse était de comparer les résultats cliniques selon les différents sous-types du GC (1,2,3) chez les patients recevant une chimiothérapie GC métastatiques de première ligne.

Les pts avancée GC des patients traités et méthodes avec une combinaison de chimiothérapie de première ligne ont été inclus dans notre analyse. Pts ont été divisés en trois sous-groupes (type 1, type 2 et type 3) tel que défini précédemment

Résultats

Un total de 248 pts de GC avancées ont été inclus:. 45,2% appartenaient au type 2, 43,6% de type 3 et de 11,2% pour le type 1. les patients ont reçu une chimiothérapie doublet à base de fluoropyrimidine ou trois médicaments schémas thérapeutiques comprenant un dérivé du platine et un fluoropyrimidine avec l'addition d'une anthracycline, un taxane ou mytomicin C. RR est plus élevé dans le type 1 pts (RR = 46,1%) et le type 3 (34,3%) par rapport au type 2 (20,4%), (p = 0,015). Type 2 a présenté une PFS plus courtes, la SSP médiane = 4,2 mois, par rapport au type 1, NAPM = 7,2 mois, et type 3, NAPM = 5,9 mois (p = 0,011) et également un système d'exploitation plus courte (p = 0,022).

Conclusions

Notre analyse suggère que les sous-types du GC peuvent être des prédicteurs importants de bénéfice de la chimiothérapie chez les patients du GC avancés. les essais cliniques futurs devraient prendre en compte ces différences pour une meilleure stratification des patients

Citation:. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Clinical Evidence for Three Distinct cancer gastrique Sous-types: Le temps d'une nouvelle approche. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10.1371 /journal.pone.0078544

Editeur: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Faculté de médecine, Chili

Reçu: 14 mai 2013; Accepté: Septembre 19, 2013; Publié: 12 Novembre, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Bittoni et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré qu'il n'y a pas des intérêts divergents existent

Contexte

en dépit de son incidence en Europe et en Amérique du Nord a diminué au cours des trois dernières décennies, le cancer gastrique (GC) est toujours la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde entier [1], représentant un problème difficile pour les oncologues. Bien que différents sous-types histologiques de GC ont été identifiés, dans la pratique clinique quotidienne et aux fins de la gestion médicale, GC est généralement considérée comme une seule maladie.

L'Organisation mondiale de la santé et le système de classification de Lauren ont décrit deux principaux types histologiques de cancer gastrique, intestinal et sous-type diffus, représentant deux entités épidémiologiques et pathologiques entièrement différentes. Le type intestinal, caractérisé par des cellules néoplasiques cohésives organisés en structures tubulaires glandulaires-like, est plus fréquente chez les hommes et les personnes âgées; il se produit généralement après une infection chronique par H. Pylori
à une inflammation chronique et une gastrite atrophique conséquente [2], [3]. D'un autre côté, GC diffus, caractérisé histologiquement par une infiltration et un épaississement de la paroi de l'estomac, est plus fréquente chez les femmes et les jeunes patients; il est généralement indépendante des processus d'inflammation et peut être héréditaire, à la suite d'une mutation de lignée germinale de la E-cadhérine [4]. Le cancer gastro-oesophagien jonction (GEJ), résultant de l'estomac proximal, est actuellement considérée comme une troisième entité distincte. Malgré la diminution globale de l'incidence de la GC, l'incidence de l'adénocarcinome GEJ dans les pays occidentaux a augmenté au cours des dernières décennies. la maladie de reflux gastro-oesophagien et l'obésité sont considérés comme les principaux facteurs de risque pour le cancer GEJ et l'oesophage de Barrett représente une lésion précancéreuse pour ce type de tumeur (tableau 1).

Cette classification est également soutenue par des différences cliniques entre les sous-types de GC. En particulier, il est bien connu que intestinal et GC diffuse ont tendance différente métastatique, avec le type diffus plus susceptible de se propager au péritoine par rapport à GC intestinal. [5]. Il a également été démontré que les patients atteints de GC diffuse réséqué ont un résultat clinique pire, en comparaison étape par étape, pour les patients du GC intestinaux [6].

Récemment, ces données épidémiologiques, pathologiques et cliniques ont été incorporé pour définir une nouvelle classification des GC qui identifie trois sous-types de tumeurs: le type 1, proximal GC non diffuse, avec la majeure partie de la tumeur (> 80%) situé dans le cardia gastrique et caractérisé par un motif non diffus de l'infiltration; type 2, GC diffuse, situé partout dans l'estomac avec un modèle entièrement diffus d'infiltration; type 3, GC distale non diffus, la majeure partie de la tumeur située dans le milieu de l'estomac ou distale et un motif dominant d'un carcinome de type intestinal [7]. En outre, Shah et al ont démontré que ces sous-types de GC, classées sur la base de l'histologie et la localisation anatomique, ont des profils d'expression des gènes aussi distinctes, l'hypothèse selon laquelle les sous-types du GC peuvent être distingués moléculairement [8].

One des implications cliniques de cette hétérogénéité dans la biologie GC est la possible sensibilité différente au traitement de chimiothérapie entre les différents sous-types du GC. Actuellement, le choix d'un traitement médical pour les avancées GC ne tient pas compte de l'hétérogénéité clinique et pathologique de cette maladie. Néanmoins, les différences dans la réponse au traitement entre les différents sous-types ont été rapportés par une sous-analyse de l'essai FLAGS, qui a montré globalement meilleure pour les patients avec GC diffuse lorsqu'ils sont traités avec le cisplatine /S-1 par rapport au cisplatine /5-FU [9].

le but de notre analyse était de comparer les résultats cliniques, en termes de taux de réponse, RR, la survie sans progression, PFS, et la survie globale, OS en fonction de différents sous-types de GC (1,2,3) dans les patients atteints de cancer gastrique avancé recevant une chimiothérapie à base de platine de première ligne.

patients et méthodes

patients Sélection

La population étudiée a été sélectionné à partir d'une base de données centrale, y compris les patients atteints de cancer gastrique traités et suivis dans notre institution. Les données cliniques ont été récupérées à partir des dossiers médicaux. Les patients avec histologiquement confirmé, inopérable localement avancé, récurrent ou métastatique gastrique ou gastroesophageal jonction adénocarcinome qui ont reçu une combinaison de chimiothérapie de première ligne avec deux ou trois médicaments régime ont été inclus dans notre analyse. Les patients étaient admissibles si elles avaient une maladie mesurable mesurable ou non; Eastern Cooperative Oncology Group statut de performance 0-2; ≥18 ans; pas nerveux métastases du système central. Les patients atteints de HER-2 positif cancer gastrique, y compris les patients traités avec le trastuzumab, ont été exclus de l'analyse

Les patients ont été divisés en trois sous-types comme décrit précédemment.

type 1, non proximal diffuser GC, avec la majeure partie de la tumeur (> 80%) situé dans le cardia gastrique, avec extension possible à la partie distale de l'œsophage, et caractérisé par un motif non diffus de l'infiltration;

Type 2, GC diffuse, situé partout dans l'estomac avec un motif entièrement diffus d'infiltration sans, type intestinal de la glande formation du carcinome;

type 3, GC non-diffuse distale, avec la majeure partie de la tumeur située dans la partie médiane distale ou de l'estomac et d'un modèle dominant de carcinome de type intestinal, avec ou sans éléments de mal différencié carcinome

sous-types de cancer gastrique ont été déterminées examinant rétrospectivement le rapport pathologique pour chaque patient.

Ethique Déclaration

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique AOU Ospedali Riuniti - Umberto I de notre institution. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit

évaluations traitement et la réponse

Des régimes de chimiothérapie administrés aux patients inclus:. Fluoropyrimidines et doublets à base de platine, comme le cisplatine + 5-fluorouracile (5-FU), le cisplatine + capécitabine, oxaliplatine + FU (FOLFOX) ou capécitabine + oxaliplatine; 5-FU + combinaisons irinotécan (FOLFIRI) ou 5-FU + mytomicin C; trois médicaments régimes, y compris les anthracyclines (épirubicine, fluoropyrimidines et une combinaisons de dérivées de platine comme ECF, EOX, PELF), les taxanes (docétaxel, fluoropyrimidines et une combinaisons de dérivées de platine comme TCF ou TOX) et mytomicin C (mytomicin C, fluoropyrimidines et une combinaisons de dérivées de platine ). Examen physique, numération globulaire complète et des tests biochimiques ont été effectués avant chaque cycle de traitement. Une poitrine et l'abdomen CT scan a été effectuée tous les trois mois et quand la progression de la maladie a été cliniquement suspecté par le médecin traitant afin de documenter l'étendue de la maladie et d'évaluer la réponse au traitement. La réponse a été évaluée en utilisant les critères d'évaluation de réponse dans Solid Tumeurs (RECIST) 1.0. Après la fin du traitement, les patients ont été suivis tous les trois mois avec des études de laboratoire et d'imagerie selon nos directives internes. état de la maladie au dernier suivi et la cause de la mort a été déterminée par le dossier et la mort des certificats médicaux.

L'analyse statistique

patients, la tumeur, et les variables de traitement ont été comparés entre les trois sous-groupes à l'aide de la chi carré pour les variables catégorielles. Pour l'analyse statistique, la survie globale (OS) et sans progression de survivial (PFS) ont été définis, respectivement, comme l'intervalle entre le premier jour de chimiothérapie de première ligne jusqu'à ce que le temps de la première occurrence de la progression, la mort de toute cause ou la date de la dernière visite de suivi et que l'intervalle entre le premier jour de la chimiothérapie de première ligne à la date du décès ou à la date de la dernière visite de suivi. méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer les courbes de PFS et OS dans les trois sous-groupes; PFS et OS ont été comparées en utilisant le test du log-rank et nous avons utilisé des modèles de Cox-régression pour l'analyse multivariée de survie. variables testées comprenaient le sexe, ECOG PS (0-1 vs 2), l'étape (localement avancé vs maladie métastatique), en première ligne de chimiothérapie (trois médicaments contre deux médicaments régime), l'utilisation antérieure d'adjuvant ou traitement néoadjuvant, carcinose péritonéale, le nombre de sites métastatiques (1 vs ≥2), l'utilisation de la deuxième ligne de chimiothérapie et de sous-type de la maladie (1, 2 ou 3) comme défini précédente. Nous avons comparé les taux de réponse global (ORR) entre les deux groupes, y compris une réponse complète et réponse partielle, en utilisant le test du chi-carré.
de

Résultats Caractéristiques des patients

Un total de 248 patients atteints de cancer gastrique avancé traités par chimiothérapie entre Janvier 2003 et Décembre 2011 étaient inclus dans notre analyse. Patients caractéristiques sont résumées dans le tableau 2. La majorité des patients étaient des hommes (65,3%); cohérente avec les données épidémiologiques, la proportion de patients de sexe féminin a été trouvé à être plus élevé dans le groupe 2. Le 11,3% des patients (28 patients) présentés avec proximale GC non-diffus et ont été classés comme de type 1; 112 patients (45,2%) ont eu un diagnostic de GC diffuse et ont été classés comme de type 2, tandis que le type 3 GC, distale non GC diffuse, inclus 108 patients (43,5%).

Les 3 groupes de patients entraîné comparables pour la plupart des caractéristiques de base de la pertinence clinique (âge, ECOG PS, le stade, le nombre de sites métastatiques). La plupart des patients (91,9%) avaient une maladie métastatique tandis que le 8,1% restant présenté avec localement avancé, la maladie inopérable. Plus de la moitié des patients (58,1%) avait subi une chirurgie antérieure pour leur maladie et 20,9% des patients ont également reçu néoadjuvante ou une chimiothérapie adjuvante. Comme prévu, le type 2 patients du GC, présentant une histologie diffuse, avaient une incidence plus élevée de carcinose péritonéale par rapport à d'autres groupes (50% vs 29,6% dans le type 3 et 28,6% dans le type 1).

Traitement

cent quarante-sept patients (59,3%) ont reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine deux médicaments comme traitement de première ligne. La plupart des patients ont reçu une combinaison comprenant un dérivé du platine et un fluoropyrimidine (100 patients); les 47 patients restants ont reçu une fluoropyrimidine et de l'irinotécan (22 patients) ou mytomicin C (25 patients).

One-cent un patients (40,7%) ont reçu un trois médicaments régime comme la combinaison chimiothérapie de première ligne, y compris un dérivé du platine, une fluoropyrimidine et un troisième médicament; en particulier, 35 patients ont reçu un anthracyclines combiné à base, 27 patients ont reçu un traitement à base de taxanes tandis que 39 patients ont reçu un triplet contenant mytomicin. Aucune différence significative n'a été trouvée entre les trois groupes de patients dans l'utilisation de trois ou de deux médicaments traitement (p = 0,18). les schémas de première intention administrés dans les deux groupes de patients sont résumés dans le tableau 3. Un total de 137 patients (55,2%) a reçu une deuxième ligne de chimiothérapie, sans différence significative entre les trois sous-types de GC. FOLFIRI (5-fluorouracile, leucovorine et irinotécan) était le régime le plus couramment utilisé dans ce cadre. D'autres traitements de deuxième ligne inclus taxanes (paclitaxel ou docétaxel) et FOLFOX (5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine).

Efficacité

Dans 223 patients avec une maladie mesurable, le taux global de réponse à de première ligne de chimiothérapie chez les patients était de 29,6%. Nous avons observé des différences significatives dans le taux de réponse selon le sous-type de la maladie: le taux de réponse plus élevé a été signalé dans le sous-type 1 (12/26 patients, 46,1%), tandis que le taux de réponse était de 34,3% dans le sous-type 3 patients et 20,4% chez les patients de type 2 gastrique cancer (p = 0,015), comme décrit dans le tableau 4. Subtype 2 patients atteints de cancer gastrique présenté une PFS plus courtes par rapport à d'autres sous-groupes avec une PFS médiane de 4,2 mois par rapport à une PFS médiane de 7,2 mois pour les patients de type 1 et 5,9 mois pour le type 3 (p = 0,011) (figure 1). Ces différences traduisent des différences statistiquement significatives dans les OS. En particulier, OS médiane était de 9,8 mois en sous-type 2 patients par rapport à un système d'exploitation médiane de 11,5 mois dans le sous-type 1 et 11,0 mois dans le sous-type 3 patients (p = 0,022) (figure 2). En analyse multivariée de survie, lorsque nous avons examiné ensemble les deux sous-types de la maladie avec de meilleurs résultats (type 1 et de type 3), type 2 sous-type de cancer de l'estomac a été trouvé pour être un facteur prédictif indépendant pour OS (HR = 1,41; IC à 95% 1,02 à 1,94, p = 0,038), ainsi que la chirurgie précédente (HR = 0,55; 95% CI 0.39-0.79, p = 0,0012), l'utilisation d'un adjuvant ou traitement néoadjuvant (HR = 0,57; IC à 95% 0,35 à 0,90, p = 0,018) et l'utilisation de deuxième ligne de chimiothérapie. (HR = 0,53; 95% 0,39 à 0,73, p = 0,0001)

Discussion

cancer gastrique avancé est une maladie agressive avec un taux de mortalité élevé. la chimiothérapie Regroupements est le traitement de choix pour GC avancé, mais malgré les progrès récents dans le traitement du cancer, le pronostic des patients reste lamentable. Actuellement, même si GC hétérogénéité est bien reconnue, prise en charge médicale du cancer gastrique ne soit pas influencée par des considérations épidémiologiques, histologiques ou anatomiques. Notre analyse a montré comment les résultats cliniques des patients GC avancés traités par chimiothérapie est différent en termes de RR, PFS et OS en fonction de l'histologie et de l'emplacement de la tumeur, avec GC non-diffus proximal présentant le résultat plus favorable.

Clinical implications de GC hétérogénéité biologique sont de plus en plus identifiés dans les essais récents. Dans une analyse de sous-ensemble d'un essai de phase II évaluant le bevacizumab avec un régime DCF modifié (docetaxel, le cisplatine, le 5-fluorouracile) chez les patients atteints de GC avancés [10] GC diffuse a été montré pour avoir PFS significativement pire et OS par rapport à d'autres sous-types.

tumeurs réflex ont également présenté le taux de réponse pire avec 38% par rapport à 56% des distal /corps GC diffuse et 85% des proximal GC non diffuse. Fait intéressant, dans ce procès tumeurs gastro-oesophagien, généralement considéré comme plus agressif et présentant un mauvais pronostic par rapport aux tumeurs résultant du reste de l'estomac [11], [12] a eu un plus grand bénéfice du traitement. Les auteurs suggèrent que le bevacizumab peut être plus actif dans ce sous-ensemble, proximal GC non-diffuse, et peut améliorer les résultats cliniques des patients à surmonter les caractéristiques pronostiques défavorables. En plus de ces données, notre analyse a montré un pronostic défavorable pour les patients de type 2 GC avancés traités par chimiothérapie d'association. Néanmoins, le type 1 patient (non-diffus proximale) GC dans notre étude ont présenté un taux plus faible de réponse, environ 46%, par rapport à celle observée dans l'essai de phase II par Shah et al. Une explication possible est que plus de la moitié des patients (59,3%) dans notre étude n'a pas reçu de chimiothérapie trois-médicaments, mais une combinaison de deux médicaments et aucun des patients ont reçu bevacizumab. Suggestions d'efficacité variable de traitement sur la base du sous-type de la maladie dans GC ont été observés également dans une large étude de phase III, tels que FLAGS déjà cités ou le procès de ToGA. Le procès ToGA était un essai international de phase III randomisée que les patients atteints de GC avancées HER2 positives au cisplatine et capécitabine /fluorouracile trastuzumab ou à la chimiothérapie seule [13]. expression de HER2 est plus fréquente dans les tumeurs de type intestinal que dans les autres sous-types [14] et GC en effet diffus ne représentaient que 9% de tous les patients inclus dans l'étude. Une analyse de sous-ensemble a montré que l'addition de trastuzumab à la chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients n'a eu aucun effet sur la survie avec une HR pour le système d'exploitation de 1,07 (0,56 à 2,05) par rapport à une HR de 0,69 (de 0,54 à 0,88) chez les patients de type GC intestinaux.

Evidences de réponse différente au traitement entre les sous-types de GC ont été signalés non seulement chez les patients ayant une maladie avancée, mais aussi dans le cadre du traitement adjuvant. En particulier dans une récente mise à jour de l'étude INT-0116, l'évaluation post-opératoire chimio-radiothérapie chez les patients avec GC réséqué, il a été démontré que le bénéfice d'un traitement adjuvant est minime chez les patients avec une histologie diffuse tout est importante dans tous les autres des sous-ensembles [15]. Des résultats similaires ont été observés également dans le procès ITACA-S, une étude multicentrique de phase III comparant 5-fluorouracile et leucovorine par rapport à un schéma séquentiel incluant le 5-fluorouracile irinotecan et suivi de cisplatine et le docétaxel dans le traitement adjuvant des patients du GC réséqués. Dans une analyse de sous-groupes de l'essai, qui n'a pas pu démontrer aucun avantage pour le traitement intensif par rapport à la monothérapie de fluorouracile, les auteurs ont comparé les résultats des patients en fonction de sous-type de la maladie, en divisant les patients de type 1, type 2 et type 3 tel que défini par Shah et al. Le sous-type 2, GC diffuse, a présenté un plus mauvais résultat en termes d'OS par rapport au type 3 (HR = 1,35; IC à 95% 1,06 à 1,72, p = 0,016) alors qu'aucune différence significative en termes de pronostic a été trouvé entre le sous-type 1 et 3 . Aucun des trois sous-types a montré un avantage pour le groupe expérimental par rapport au groupe 5-fluorouracile [16].

Bien que nous pensons que nos résultats sont intéressants et pertinents, nous reconnaissons que quelques points doivent être plus précisément discuté. Tout d'abord, notre analyse exclu HER-2 patients du GC positifs. Même si nous croyons que aussi HER-2 GC positif nécessite une classification, nous avons décidé d'exclure ces patients de notre étude compte tenu de la différence de la biologie de cette maladie, le rôle pronostique potentiel de HER-2 expression et le facteur de confusion possible représenté par un traitement trastuzumab . L'utilisation de différents protocoles de chimiothérapie dans la population de l'étude peuvent affecter les résultats, mais nous avons trouvé aucune différence dans l'utilisation de deux ou trois médicaments schémas entre les trois sous-types de patients. En outre, le nombre de patients dans certains sous-groupes, en particulier les sous-types 1 patients est faible et la différence observée dans le système d'exploitation, bien que statistiquement significatif, est en fait faible et une valeur clinique douteux. Néanmoins, dans notre étude cette différence dans OS est associée à une différence pertinente dans le taux de réponse et PFS entre les trois sous-groupes de patients. Notre analyse suggère que les différents sous-types de GC peuvent présenter une sensibilité différente au traitement de chimiothérapie. essais cliniques futurs, l'évaluation du traitement de la chimiothérapie chez les patients du GC avancés, devraient prendre en compte ces différences pour une meilleure stratification des patients. En effet, l'une des explications possibles pour les résultats négatifs de la récente phase III des essais évaluant de nouveaux cytotoxiques ou cibles thérapeutiques, tels que FLAGS ou AVAGAST [17] est que GC est une maladie hétérogène avec la biologie différente qui peuvent influer sur la réponse au traitement. En fait, des preuves préliminaires ont montré que les trois sous-types distincts GC identifiés sur des critères histopathologiques et anatomiques, les profils d'expression génique présentent différents [7]. Au cours des dernières années, plusieurs études ont démontré que les marqueurs moléculaires peuvent corréler soit la réponse ou la toxicité pour les médicaments antinéoplasiques spécifiques GC [18]. L'expression différentielle des facteurs biologiques impliqués dans l'activité de chimiothérapie, y compris des cibles d'agents chimiothérapeutiques, tels que la thymidylate synthase (TS) pour le 5-FU, mais aussi des gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments, peut expliquer la différence de réponse au traitement observée dans notre étude. Par exemple, une étude réalisée par Kamoshida s et al évalué l'expression de la TS, DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase) et TP (la thymidine phosphorylase) niveaux dans différents types de tumeurs, y compris l'intestin de type et de type diffus adénocarcinome gastrique. Les auteurs ont trouvé de haut niveau d'expression de la TS, qui peut être associée à une mauvaise réponse à la chimiothérapie à base de 5-FU, en GC diffuse tandis que TS n'a pas été surexprimé dans type intestinal GC [19].

Dans les conclusions, notre étude suggère que la réponse à la chimiothérapie peut être différente chez les patients atteints de GC de pointe, en fonction de l'histologie de la tumeur et son emplacement anatomique. Des études génétiques et de traduction sont nécessaires pour améliorer la compréhension des conducteurs et des voies de différents sous-types de GC moléculaires qui peuvent aider à identifier les biomarqueurs pronostiques et prédictifs, ainsi que d'identifier des cibles spécifiques pour la thérapie.

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