PLOS ONE: Valeur pronostique du ratio des ganglions lymphatiques au stade III gastrique Cancer Patients Subissant Radical Resection

Résumé

Objectif

Le but de cette étude était d'étudier la valeur pronostique de la lymphe métastatique rapport de noeud (LNR) chez les patients ayant une résection radicale pour le stade III cancer de l'estomac.

Méthodes

Un total de 365 patients de stade III cancer gastrique qui a subi une résection radicale entre 2002 et 2008 à Tianjin médicale Institut Universitaire du Cancer et de l'hôpital ont été analysés. L'analyse de survie cut-point a été adopté pour déterminer les seuils appropriés pour LNR. Les courbes de survie de Kaplan-Meier et log rank-tests ont été utilisés pour l'analyse de survie.

Résultats

Par analyse de survie cut-point, le système de mise en scène LNR a été généré en utilisant 0,25 et 0,50 comme seuil valeurs. Le test de corrélation de Pearson a révélé que la LNR était liée aux ganglions métastatiques mais non liée avec un total de ganglions lymphatiques prélevés. l'analyse de régression de Cox a montré que la profondeur de l'invasion et LNR étaient les facteurs prédictifs indépendants de la survie (p < 0,05). Il y avait une différence significative de survie entre chaque stade pN classées par la mise en scène LNR, mais aucune différence significative n'a été observée dans le taux de survie entre chaque étage LNR classées par la mise en scène pN.

Conclusions

Le LNR est un facteur pronostique indépendant pour la survie au stade III cancer de l'estomac et est supérieur à la catégorie pN dans la classification TNM. Il peut être considéré comme une variable pronostique dans le futur système de stadification

Citation:. Ke B, Song XN, Liu N, Zhang RP, Wang CL, Liang H (2014) Prognostic valeur du rapport du ganglion à l'étape III gastrique cancer patients subissant Radical Relèvement. PLoS ONE 9 (5): e96455. doi: 10.1371 /journal.pone.0096455

Editeur: Chukwumere Nwogu, Université de Buffalo, SUNY, États-Unis d'Amérique

reçues: 12 Octobre 2013; Accepté: 8 Avril 2014; Publié: 8 mai 2014

Droit d'auteur: © 2014 Ke et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude a été soutenu par le Programme national de recherche fondamentale de la Chine (973 Programme) (2010CB529301), le Programme clé pour la recherche anti-cancer de Tianjin municipal science et la technologie (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:. X-NS est employé par une société Union commerciale Stemcell & Gene Engineering Co., LTD. Cela ne modifie pas l'adhésion des auteurs à tous les PLOS ONE politiques sur les données et les matériaux de partage. Les autres auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent.

Le cancer gastrique Introduction est l'une des formes les plus communes de cancer dans le monde, avec environ un million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année [1]. Plus de nouveaux cas de cancer de l'estomac sont diagnostiqués en Chine que dans tout autre pays dans le monde entier. En raison de l'absence de dépistage efficace en Chine, la plupart des cancers gastriques sont identifiés à un stade avancé [2], qui se traduit par de faibles taux de survie globale. De nos jours, le système tumoral-node-métastases (TNM) est devenue la principale méthode pour évaluer le pronostic des patients atteints de cancer gastrique [3]. En 2010, l'UICC a publié le 7 ^{e classification édition TNM des tumeurs malignes du cancer gastrique [4]. Dans cette édition, la phase III a été modifiée pour contenir trois subdivisions: IIIa, IIIb, IIIc. Le T4N + /TanyN3M0 classification qui a été défini comme stade IV dans le 6 e édition, a été classé comme le stade III selon la 7 e système de classification. Cependant, malgré la résection curative complète, la survie des patients de stade III cancer de l'estomac est pas satisfaisante, même avec une chimiothérapie adjuvante standard, post-opératoire. Le taux de survie à 5 ans des patients est inférieure à 50% [5]. Par conséquent, il est important d'identifier les facteurs pronostiques pour ces patients et à de meilleures décisions de traitement sur mesure.}

métastase ganglionnaire est l'un des facteurs pronostiques les plus importants pour le cancer gastrique [6]. Le nombre identifié de ganglions lymphatiques métastatiques dépend du nombre de ganglions lymphatiques prélevés et examinés. Si le nombre de ganglions lymphatiques disséqués et examinés est faible, en baisse de migration de l'étape pN peut se produire, et inversement, si le nombre est grand, upmigration stade pN peut se produire, qui est aussi appelée la migration d'étape dans quelques références [7 ], [8]. Le phénomène de "la migration de l'étape" a été observée dans 10% à 15% des cas [9], [10]. Ainsi, la classification actuelle UICC TNM suggère qu'au moins 16 ganglions lymphatiques doivent être examinés pour une évaluation précise de l'étape pN [11]. Récemment, le concept du rapport des ganglions lymphatiques (LNR) qui est la proportion de métastases dans les ganglions lymphatiques examinés, il a été proposé en tant que facteur de pronostic chez les patients atteints de cancer gastrique [12]. Ce facteur semble éviter les problèmes de sur-stockage intermédiaire ou sous-staging inhérente au système TNM courant [13]. Un grand nombre d'études a suggéré que la LNR a été considéré comme un meilleur facteur pronostique pour les patients atteints de cancer gastrique que le nombre de ganglions métastatiques, car il a surmonté le problème de la mise en scène pN partialité [14]. Cependant, la signification clinique de LNR est difficile chez les patients de stade III cancer gastrique traité par chirurgie radicale. En outre, si le système de stade LNR de classification des ganglions lymphatiques est un outil pronostique plus précis que le 7 ^{e édition UICC pathologique N (pN) stade de stade III patients atteints de cancer gastrique est encore inconnue.}

Par conséquent, le but de cette étude était d'évaluer l'impact pronostique de la LNR pour le stade III cancer de l'estomac, et de déterminer si le système actuel de mise en scène pN est approprié pour le stade III cancer de l'estomac et si LNR peut être un facteur prédictif de la survie.

patients et méthodes

patients et traitement

de Janvier 2002 à Décembre 2008, un total de 365 patients avec histologiquement confirmé adénocarcinome gastrique primaire ont été diagnostiqués avec le stade III cancer gastrique selon la nouvelle 7 ^{classification TNM e édition à l'Institut du cancer Université médicale de Tianjin et de l'hôpital ont été initialement projeté pour l'inscription dans cette étude. Tous les cas ont subi une gastrectomie totale ou subtotale avec D2 lymphadénectomie, résection R0, et l'analyse de plus de 15 ganglions lymphatiques. D2 lymphadénectomie a été réalisée par des chirurgiens expérimentés suivant les directives JRSGC [15]. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante post-opératoire à base d'agents de platine et fluorouracile pour 6 à 8 cycles
.}

Les données cliniques et pathologiques des patients ont été prospectivement collectées et stockées dans une base de données informatique. La base de données contenait les renseignements suivants: le nom, le sexe, l'âge, l'emplacement de la tumeur, la taille de la tumeur, la classification Borrmann, le grade de différenciation (indifférencié et différencié), la classification TNM, type de chirurgie a subi, et les conditions de suivi. Tous les patients ont été suivis tous les 3 mois pour les 2 premières années, tous les 6 mois pour les 3 années suivantes et une fois par an par la suite. Tous les patients ont reçu au moins 5 ans de suivi ou jusqu'à la mort. Aux fins de cette étude, le dernier suivi a été effectué le 31 Juillet 2013.

Éthique déclaration

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Institut du cancer de l'Université médicale de Tianjin et Hôpital, Chine. Écrites de consentement éclairé ont été obtenus à partir de tous les patients avant de participer à l'étude.

Méthodes statistiques

Le coefficient de corrélation de Pearson a été utilisé pour étudier les relations entre les noeuds positifs lymphatiques et des ganglions lymphatiques prélevés, et LNR et récupérés les ganglions lymphatiques, et LNR et positif nombre de ganglions lymphatiques. La survie globale (OS) a été calculée à partir de la date de la chirurgie à la mort ou jusqu'à la date de la dernière fois que le patient a été connu pour être en vie si le patient n'a pas été connu pour être mort. La LNR a été classé par les seuils déterminés en utilisant l'analyse cut point de survie [16]. Les courbes de survie et analyse univariée ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier, le test log-rank a été utilisé pour évaluer les différences statistiquement significatives entre les deux groupes. l'analyse de régression de Cox a été utilisé dans l'analyse multivariée des facteurs pronostiques. La signification statistique a été défini comme P
< 0,05. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SPSS pour les logiciels Windows version 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
de

Résultats paramètres clinicopathologiques des patients

Toutes les les patients atteints de cancer gastrique étaient au stade III en termes de la classification UICC TNM (7 ^{e édition). Les paramètres clinicopathologiques des patients ont été résumés dans le tableau 1. Il y avait 249 hommes et 116 femmes à l'âge de 26-85 ans (60,1 ± 11,7). Le diamètre de la tumeur était de 6,1 ± 2,8 cm. Au total, 76 patients (20,8%) étaient en stade IIIA, 114 patients (31,2%) dans la phase IIIB, et 175 patients (48,0%) en stade IIIC. Le suivi médian après la chirurgie était de 28,2 mois (extrêmes 1,5 à 96,7) pour tous les patients. Le nombre médian de ganglions prélevés par patient a été de 22,0 (intervalle, 16-72). Le nombre médian de ganglions lymphatiques positifs était de 7,0 (intervalle, 1-67). Le LNR médian était de 31,3% (intervalle, 2,6% -100.0%).}

Corrélation entre LNR et ganglion

Le test de corrélation de Pearson a montré que le nombre de ganglions métastatiques était étroitement corrélée avec le nombre total de ganglions lymphatiques prélevés ( r
= 0,372, P
< 0,001, Figure 1), la LNR était significativement liée avec le nombre de ganglions métastatiques ( r
= 0,817, P
< 0,001, Figure 2), mais la LNR n'a pas été liée avec le nombre total de ganglions lymphatiques prélevés ( r
= -0,087, P
= 0,099, Figure 3).

Examiner la classification des LNR

à la détection de la meilleure coupure du LNR, nous avons estimé les taux de survie à 5 ans (5-YSR) avec les intervalles de confiance à 95% par rapport à métastasique rapport des ganglions lymphatiques dans l'intervalle de 5%. La figure 3 montre que la fréquence de coupure appropriée de LNR pour la vérification des différences de survie statistiquement significatives entre le sous-groupe obtenu était de 25% et 50% (figure 4). Nous avons séparé la population en trois sous-groupes avec remarquablement différents taux de survie. Les valeurs limites de la LNR ont été fixés à LNR1 (0,01-0,25), LNR2 (0,26 à 0,50), et LNR3 (> 0,50). On a calculé que 158 patients (43,3%) ont été, revisitées dans LNR1, 95 patients (26,0%) ont été, revisitées dans LNR2 et 112 patients (30,7%) ont été LNR3, revisitées en fonction du rapport des ganglions lymphatiques classification métastatique.

analyse de pronostic selon différents N staging

Nous avons également étudié l'impact du nombre de ganglions lymphatiques prélevés sur les taux d'OS en fonction des différents systèmes N de mise en scène. Il y avait 239 et 126 patients qui avaient 16-25 et plus de 25 ganglions lymphatiques récoltés, respectivement. Leurs durées médianes de survie étaient de 26,8 et 29,9 mois, respectivement (p = 0,199). Les résultats sont présentés sur la figure 5. Comme le montre le tableau 2, on stratifié les patients en deux groupes en fonction du nombre de ganglions lymphatiques examinés (inférieur ou supérieur à 25). Les différences entre les taux de ces deux groupes de patients de survie n'a pas été statistiquement significative à la fois le système de mise en scène pN et LNR.

univariée et la survie de l'analyse multivariée

La durée médiane de survie pour tous les 365 patients a été 27,5 mois et 5-YSR OS était de 29,7%. Le 5-YSR de pN1, pN2 et que les patients étaient PN3 43,2%, 35,6% et 22,3%, respectivement (figure 6); Le 5-YSR des patients LNR1, et LNR2 LNR3 était de 43,9%, 25,8% et 10,2%, respectivement (figure 7). Les variables clinicopathologiques testées en analyse univariée sont présentés dans le tableau 3. Nous avons constaté que l'âge, la taille de la tumeur, T mise en scène, pN mise en scène, et LNR mise en scène (tous les p < 0,05) a eu des associations statistiquement significatives avec OS de stade III patients atteints de cancer gastrique après la chirurgie curative, alors que le sexe, le type histologique, la classification et le type de gastrectomie Borrmann ne sont pas d'influence pour OS (p > 0,05). Tous ces facteurs potentiels importants identifiés dans l'analyse univariée ont été inclus dans un modèle de Cox multivariée proportionnelle de danger pour l'analyse, (tableau 4). Profondeur de l'invasion tumorale et LNR ont été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants de manière significative pour les OS de tous les patients.

L'analyse de corrélation entre la classification pN et classification
LNR

Dans notre étude, nous avons examiné la survie à 5 ans les taux sur la base de la classification pN selon le système de mise en scène. LNR Comme on le voit dans le tableau 5, pour les patients dans chaque catégorie LNR, le pronostic est très homologue entre ceux des différentes catégories pN. Cependant, pour les patients dans chaque classification pN, des différences significatives dans la survie pourraient toujours être observés chez les patients dans les différentes classifications LNR. Cette découverte indique que la classification LNR est plus appropriée que la classification pN pour la catégorisation des ganglions métastatiques pour évaluer le système d'exploitation de la phase III des patients atteints de cancer gastrique après une chirurgie curative.

Discussion

Parmi les facteurs pronostiques prédiction l'amélioration de la survie, de métastases ganglionnaires est bien connu pour être l'un des facteurs pronostiques les plus importants dans le cancer gastrique. Précise la mise en scène pN est d'une grande importance pour déterminer le pronostic et le traitement des patients atteints de cancer gastrique. Le système de classification TNM est devenue acceptée dans le monde entier comme la référence la plus importante pour la planification du traitement en prévision de l'oncologie et de pronostic clinique pour le cancer gastrique [3]. Dans UICC système /AJCC, le statut ganglionnaire est classé en fonction du nombre de ganglions métastatiques comme pN0, pas de métastases ganglionnaires; pN1, 1-2 ganglions métastatiques; PN2, 3-6 ganglions métastatiques; pN3a, 7-15 ganglions métastatiques; pN3b, > 15 ganglions métastatiques [4]. Afin d'éviter la migration de la scène, l'UICC /AJCC classement recommandé que 15 ou plusieurs ganglions lymphatiques doivent être évalués pour la mise en scène précise du cancer gastrique [11]. Toutefois, des données récentes indiquent également que le nombre de nœuds totaux lymphatiques récoltés est un facteur pronostique indépendant pour le résultat gastrique du cancer [17], [18]. Pour résoudre ces limitations, plusieurs études ont suggéré que la LNR, qui est défini comme étant le rapport du nombre de ganglions lymphatiques métastatiques au nombre total de noeuds de récolte, peut être un indicateur pronostique plus fiable et plus précis que le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques seul [11] - [14]. Dans cette étude, nous avons classé les patients selon des quartiles LNR et les niveaux de coupure déterminés qui différenciaient entre les résultats oncologiques. En outre, nous avons étudié la valeur pronostique du système de mise en scène LNR dans les patients de stade III de cancer gastrique qui ont subi une résection curative. Afin de minimiser la migration de stade de pN, tous les patients inscrits dans cette étude devraient subir un examen histopathologique de plus de 15 ganglions lymphatiques (moyenne 22,0, plage, 16-72).

Selon le test de corrélation de Pearson de tous les patients le LNR significativement augmenté avec le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques, alors qu'aucune corrélation existe entre le LNR et le nombre total de ganglions lymphatiques prélevés. Cette étude est en accord avec les données de Huang et al [19] .Cette constatation indique que plus le nombre de ganglions lymphatiques métastatique est élevé, plus la LNR aura, ce qui indique que les patients atteints de cancer gastrique avec LNR plus élevé ont un risque plus élevé de la mort après une intervention chirurgicale et un temps de survie plus courte et LNR ont eu un impact oncologique comme le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques. En outre, les résultats ont montré que LNR peut être utilisé comme un prédicteur puissant de survie pour le stade III patients atteints de cancer gastrique quel que soit le nombre total de ganglions lymphatiques prélevés.

Cependant, la meilleure coupure du LNR mise en scène était toujours en débat. Plusieurs niveaux de valeur de coupure ont été rapportées dans des études antérieures [9] - [14], [19] - [20], ce qui pourrait refléter des différences dans le nombre des patients, la proportion de début à un stade avancé, le degré de ganglions lymphatiques dissection, ou les différences dans les méthodes histopathologiques de l'examen des ganglions lymphatiques. Toutes ces études confirment la LNR comme un facteur pronostique important. Dans cette étude, afin de connaître la valeur de coupure optimale du LNR, nous avons d'abord classé les patients par chaque intervalle de 0,05 LNR, LNR a été déterminée par la meilleure approche de coupure en termes de test à long rang. Les meilleurs points coupure étaient de 0,25 et 0,50, similaire à l'étude de Inoue [20]. Et les patients de notre étude sont divisés en trois groupes de 0 < LNR≤0.25, 0,25 < LNR≤0.50 et LNR > 0,50, la différence d'OS entre ces trois groupes étaient plus importants. Cependant, la LNR était plus élevé chez les patients de stade III cancer de l'estomac que dans ceux de stade I ou II de la maladie. Que cette classification LNR est approprié pour tous les patients atteints de cancer de l'estomac au stade encore besoin d'être évalués plus loin dans un grand essai clinique randomisé prospectif. Ainsi, l'effort de trouver le seuil optimal est nécessaire pour populariser l'utilisation globale du système LNR.

En analyse univariée, l'âge, la taille de la tumeur, la profondeur de l'invasion tumorale, pN mise en scène, et la mise en scène LNR ont été trouvés pour avoir une association statistiquement significative avec OS de stade III patients atteints de cancer gastrique. Cependant, dans un modèle de Cox Hazard multivariée, seule la profondeur de l'invasion tumorale ( p
= 0,001) et (LNR p
= 0,000) ont été les principaux facteurs pronostiques indépendants pour OS evalutaion mais pas le nombre de ganglions métastatiques (pN) ( p = 0,730
). Dans cette étude, la LNR est avéré être l'un des indicateurs pronostiques les plus significatifs de la phase III de patients atteints d'un cancer gastrique. Notre résultat est compatible avec de nombreuses études que la LNR a fourni une meilleure classification de profil de risque pronostique des patients que le système de classification pN.

Comme décrit dans les rapports précédents, plus de 15 ganglions lymphatiques sont nécessaires pour l'adoption de la système actuel UICC /TNM pN mise en scène [11]. Cependant, Kong et al [9] a effectué une analyse de survie rétrospective de 8,949 patients atteints de cancer gastrique qui ont subi une chirurgie curative, les résultats indiquent que parce que la proportion de cas de stade pN avancé augmente considérablement le nombre de ganglions lymphatiques augmente, le nombre minimum de 15 ganglions lymphatiques requis pour «mise en scène précise" a été précédemment suggéré ne peut pas être suffisant pour la mise en scène précise. Nous avons constaté que le pronostic des patients souffrant 16-25 de ganglions lymphatiques prélevés n'a pas été significativement différents de ceux ayant plus de 25 ganglions lymphatiques prélevés. Nous croyons que le système de mise en scène et pN LNR serait juste quand plus de 15 ganglions lymphatiques examinés. Notre fondation est similaire à la recommandation du AJCC qu'un minimum de 15 ganglions lymphatiques devrait être récolté pour la mise en scène adéquate. Notre résultat de l'étude a indiqué que le nombre de ganglions métastatiques identifiés peut être influencée par le nombre total de ganglions examinés, augmentant ainsi la probabilité de migration de la scène. Cependant, le nombre de ganglions lymphatiques identifiés dépend des interventions chirurgicales et pathologiques, et il pourrait y avait plus de métastases des ganglions lymphatiques chez les patients III de cancer gastrique au stade de la phase I ou II. Ainsi, les patients ont subi une chirurgie standard et les pathologistes font des efforts pour trouver tous les ganglions lymphatiques possibles sont nécessaires pour la mise en scène précise pN. Ces résultats impliquent les limites du /Classification TNM existant UICC pN, qui dépend uniquement du nombre de ganglions lymphatiques métastatique et suggèrent la nécessité d'un système de classification pronostique basé sur LNR, ce qui reflète le nombre de ganglions lymphatiques prélevés.

de nombreuses études ont montré que la signification clinique de la LNR n'a pas été liée avec le nombre de ganglions lymphatiques prélevés dans le cancer gastrique [11], [21], mais il y avait encore d'autres qui ont montré des résultats contraires [22], [23 ]. Selon une étude de Xu et al. [21], le LNR est un facteur pronostique indépendant après résection D2, quel que soit le nombre de ganglions lymphatiques examinés, et dans l'étude de Chen et al. [11], pour les patients qui, avec un petit nombre de ganglions lymphatiques prélevés, la LNR a pu prédire la survie mieux que TNM pN système de mise en scène. Dans cette étude, tous les patients avec un certain nombre de ganglions lymphatiques prélevés de plus de 15, et les corrélations test de Pearson ont montré que la LNR n'a pas été liée avec le nombre total de ganglions lymphatiques prélevés, et cette constatation était similaire avec l'étude de Xu [21]. En outre, dans la présente étude, nous avons comparé les taux de survie pour les patients classés par catégorie LNR ou par catégorie pN, nous avons trouvé qu'une différence significative a été observée dans les taux de survie entre les stades ganglionnaires classés par catégorie LNR, mais aucune différence significative n'a été trouvé dans les taux de survie entre chaque étage LNR classées par les étapes pN. Cela implique que les patients atteints de LNR identiques, même avec un nombre différent de noeuds métastatiques détectés, auront un résultat similaire. A l'inverse, chez les patients avec le même nombre de noeuds métastatiques, ceux qui ont un plus LNR aura une issue défavorable. Cela indique que le UICC /pN TNM classification peut démontrer la migration de la scène et la stratification hétérogène pour la survie spécifique à la maladie, et la classification LNR avait la meilleure homogénéité pronostique que la classification pN. Ueno et al [24] a recommandé que l'homogénéité au sein des sous-groupes (petites différences dans la survie chez les patients atteints de la même scène) était une caractéristique importante d'un meilleur système de mise en scène. Ainsi, nous pensons que la classification LNR est supérieure aux classifications pN et il peut contribuer à la précision dans l'évaluation pronostique.

Bien que les données ont été recueillies de façon prospective, cette étude a des limites associées à la nature rétrospective de sa conception. Cela peut avoir introduit un biais de sélection. Une autre limitation est que les patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie ont été exclus de cette étude. Même avec ces limitations, cependant, nous croyons que notre plan d'échantillonnage est adéquat pour évaluer l'utilité de base ratio-LNR mise en scène.

En conclusion, notre résultat démontre que LNR est supérieure à N-étape dans la phase III prédiction le résultat, et la classification des patients atteints de cancer gastrique selon la LNR peuvent éviter le phénomène de migration de la scène en rapport avec le système de stadification UICC /TNM, surtout quand une résection radicale a été effectuée et les ganglions lymphatiques suffisants a été récupéré. Nous suggérons qu'un nouvel algorithme incorporant la LNR peut être ajouté à la 7e système de stadification UICC /TNM. En outre, une valeur de 25% LNR, 50% pourrait être un point de coupure idéal. Cependant, la petite taille de l'échantillon limité la conclusion de notre étude, afin de clarifier la valeur pronostique réelle de la LNR et d'identifier la meilleure valeur de coupure du LNR, d'autres études multi-centre avec une grande population sont obligatoires.

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