PLoS ONE: prognostische waarde van de lymfkliertest Ratio in Fase III MaagKanker patiënten die een radicale resectie

De abstracte

Doelstelling

Het doel van dit onderzoek was om de prognostische waarde van metastatische lymfeklier ratio (LNR) bij patiënten die radicale resectie voor fase III maagkanker te onderzoeken.

Methods

Een totaal van 365 patiënten met stadium III maagkanker die radicale resectie ondergingen tussen 2002 en 2008 op Tianjin Medical University kanker Instituut en Ziekenhuis werden geanalyseerd. De cut-point survival analyse werd goedgekeurd om de juiste cutoffs voor LNR te bepalen. Kaplan-Meier survival curves en log-rank tests werden gebruikt voor de survival analyse.

Resultaten

Door cut-point survival analyse werd het LNR staging systeem gegenereerd met behulp van 0,25 en 0,50 als de cutoff waarden. Pearson's correlatie openbaarde dat de LNR werd geassocieerd met metastatische lymfeknopen maar niet verwant met totale geoogste lymfeklieren. Cox regressie-analyse toonde aan dat de diepte van de invasie en LNR waren de onafhankelijke voorspellers van de overleving (p < 0,05). Er was een significant verschil in overleving tussen elke pN fasen ingedeeld volgens het LNR enscenering, werd echter geen significant verschil gevonden in overleving tussen elke LNR fasen ingedeeld naar de PN enscenering.

Conclusies

De LNR is een onafhankelijke prognostische factor voor overleving in fase III maagkanker en is superieur aan de categorie in TNM staging pN. Het kan worden beschouwd als een prognostische variabele in de toekomst staging systeem

Visum:. Ke B, Song XN, Liu N, Zhang RP, Wang CL, Liang H (2014) prognostische waarde van de lymfkliertest Ratio in de derde fase III maagkanker patiënten die een radicale resectie. PLoS ONE 9 (5): e96455. doi: 10.1371 /journal.pone.0096455

Editor: Chukwumere Nwogu, Universiteit van Buffalo, SUNY, Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 12 oktober 2013; Aanvaard: 8 april 2014; Gepubliceerd: 8 mei 2014

Copyright: © 2014 Ke et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze studie werd gesteund door de Nationale Basic Research Program van China (973 Program) (2010CB529301), de Key-programma voor anti-kanker Onderzoek van Tianjin Municipal Wetenschap en Technologie Commissie (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:. X-NS in dienst is van een commercieel bedrijf Unie STEMCELL & Gene Engineering Co, LTD. Dit betekent niet naleving van de auteurs te veranderen om alle PLoS ONE beleid op het delen van gegevens en materialen. De andere auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan.

Introductie

Maagkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker in de wereld, met ongeveer een miljoen nieuwe gevallen gediagnosticeerd per jaar [1]. Meer nieuwe gevallen van maagkanker gediagnosticeerd in China dan in enig ander land in de wereld. Wegens gebrek aan een effectieve screening in China, zijn de meeste maagkanker vastgesteld in een gevorderd stadium [2], hetgeen tot uiting komt door een slechte algehele overleving tarieven. Tegenwoordig is de tumor-node-metastase (TNM) systeem uitgegroeid tot de principe-methode voor het bepalen van de prognose van maagkanker patiënten [3]. In 2010, het UICC publiceerde de 7 ^{e editie TNM classificatie van kwaadaardige tumoren voor maagkanker [4]. In deze editie, het stadium III werd veranderd in drie onderdelen bevatten: IIIa, IIIb, IIIc. De T4N + /TanyN3M0 classificatie die werd gedefinieerd als stadium IV in de 6 e editie, werd geclassificeerd als het stadium III volgens de 7 e classificatiesysteem. Ondanks volledige curatieve resectie, de overleving van patiënten met stadium III maagkanker is niet bevredigend, zelfs met gewone, postoperatieve adjuvante chemotherapie. De 5-jaars overleving van de patiënten is minder dan 50% [5]. Daarom is het belangrijk om prognostische factoren voor deze patiënten en om betere beslissingen maat behandeling identificeren.}

lymfeklier is een van de meest belangrijke prognostische factoren voor maagkanker [6]. De geïdentificeerde aantal metastatische lymfeknopen afhankelijk van het aantal lymfeklieren verwijderd en onderzocht. Als het aantal ontleed en onderzocht lymfklieren kleine neerwaartse migratie van pN stadium optreden, en omgekeerd, als het aantal grote, upmigration van pN stadium optreden, die ook wordt aangeduid als stadiummigratie in sommige referenties [7 ], [8]. Het verschijnsel van "stadiummigratie" werd waargenomen bij 10% tot 15% van de gevallen [9], [10]. Zo is de huidige UICC TNM classificatie suggereert dat ten minste 16 lymfklieren voor een nauwkeurige evaluatie van de pN fase [11] moeten worden onderzocht. Recent is het concept van de lymfeklier ratio (LNR), dat het aandeel van metastatische onderzochte lymfeknopen, is voorgesteld als een prognostische factor bij maagkanker patiënten [12]. Deze factor lijkt de problemen ondervangen staging over- of onder-staging inherent aan het huidige TNM systeem [13]. Veel studies gesuggereerd dat de LNR werd beschouwd als een betere prognostische factor bij patiënten met maagkanker dan aantal metastatische lymfeknopen omdat het probleem van pN staging voorspanning [14] overwonnen. Echter, de klinische betekenis van LNR is onduidelijk bij patiënten met stadium III maagkanker behandeld door radicale chirurgie. Ook de vraag of de LNR stadium systeem van de lymfeklier indeling is een meer nauwkeurige prognostische instrument dan de 7 ^{e editie UICC pathologische N (PN) fase in fase III maagkanker patiënten is nog onbekend.}

Daarom het doel van dit onderzoek was om de prognostische impact van de LNR voor fase III maagkanker te beoordelen en te onderzoeken of de huidige pN staging-systeem geschikt voor fase III maagkanker is en als LNR een voorspeller van overleving kan zijn.

patiënten en methoden

patiënten en behandeling

van januari 2002 tot december 2008 in totaal 365 patiënten met een histologisch bevestigde primaire adenocarcinoom werden met stadium III maagkanker volgens nieuw gediagnosticeerde 7 ^{e editie TNM classificatie van Tianjin Medical University Kanker Instituut en Ziekenhuis werden aanvankelijk gescreend voor inschrijving in deze studie. Alle gevallen onderging een totale of subtotale gastrectomie met D2 lymphadenectomy, R0 resectie, en de analyse van meer dan 15 lymfeklieren. D2 lymfadenectomie werd uitgevoerd door ervaren chirurgen volgens de richtlijnen JRSGC [15]. Alle patiënten kregen postoperatieve adjuvante chemotherapie op basis van Platinum agenten en fluorouracil voor 6 tot 8 cycli.}

De klinische en pathologische gegevens van de patiënten werden prospectief verzameld en opgeslagen in een computer database. De database onder meer de volgende gegevens: naam, geslacht, leeftijd, tumor locatie, tumorgrootte, Borrmann indeling, differentiatie waardering (ongedifferentieerde en gedifferentieerde), TNM enscenering, type operatie ondergaan, en de follow-up omstandigheden. Alle patiënten werden elke 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar elke 6 maanden voor de volgende 3 jaar en ieder jaar daarna. Alle patiënten kregen ten minste 5 jaar follow-up, of tot de dood. In het kader van deze studie werd de laatste follow-up uitgevoerd op 31 juli 2013.

Ethics statement

Het onderzoek werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van Tianjin Medical University Kanker Instituut en Hospital, China. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten voor deelname aan het onderzoek.

Statistical methods

Pearson correlatiecoëfficiënt werd gebruikt om de verhoudingen tussen positieve lymfeknopen en opgehaald lymfeknopen en LNR en opgehaald bestuderen lymfeklieren en LNR en positieve lymfeklieren tellen. De totale overleving (OS) werd berekend vanaf de datum van de operatie tot de dood of tot de datum van de laatste keer dat de patiënt bekend was om te leven als de patiënt niet bekend was gestorven. Het LNR werd gecategoriseerd door cutoffs bepaald met behulp van cut point survival analyse [16]. Overlevingscurven en univariate analyse werden berekend volgens de Kaplan-Meier-methode, de log-rank test werd gebruikt om statistisch significante verschillen tussen de twee groepen te evalueren. Cox regressie-analyse werd gebruikt in de multivariate analyse van prognostische factoren. Statistische significantie werd gedefinieerd als P Restaurant < 0,05. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS voor Windows versie 17.0 software (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Resultaten

klinisch-pathologische parameters van de patiënten

Alle patiënten met maagkanker waren in fase III in termen van de UICC TNM classificatie (7 ^{e editie). Tot de klinische parameters patiënten zijn samengevat in Tabel 1. Er waren 249 mannetjes en 116 vrouwtjes bij de leeftijd van 26-85 jaar (60,1 ± 11,7). De tumor diameter was 6,1 ± 2,8 cm. In totaal zijn 76 patiënten (20,8%) werden in fase IIIA, 114 patiënten (31,2%) in fase IIIB, en 175 patiënten (48,0%) in de derde fase IIIC. De mediane follow-up na de operatie was 28,2 maanden (range, 1,5-96,7) voor alle patiënten. Het mediane aantal lymfklieren verwijderd per patiënt was 22,0 (range, 16-72). Het mediane aantal positieve lymfeklieren was 7.0 (range, 1-67). De mediane LNR was 31,3% (bereik, 2,6% -100,0%).}

Correlatie tussen LNR en lymfklierdissectie

Pearson's correlatie test toonde aan dat het aantal metastatische lymfeklieren was nauw gecorreleerd met het totale aantal geoogste lymfeklieren ( r
= 0,372, P Restaurant < 0,001, figuur 1), de LNR was significant gerelateerd aan het aantal van metastatische lymfeklieren ( r
= 0,817, P Restaurant < 0,001, figuur 2), maar de LNR was niet gerelateerd aan het totaal aantal geoogste lymfeklieren ( r
= -0,087, P
= 0,099, figuur 3).

Onderzoek de indeling van LNR

Om de beste cutoff van LNR detectie, schatten we de overlevingskansen van 5 jaar (5-YSR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen in verband met metastatische lymfeknoop ratio interval van 5%. Figuur 3 toonde aan dat de juiste cutoff van LNR verificatie statistisch significante verschillen tussen overleving verkregen subgroep waren 25% en 50% (figuur 4). We scheiden de bevolking in drie subgroepen met opmerkelijk verschillende overlevingskansen. De cutoff waarden van de LNR werden ingesteld op LNR1 (0,01-0,25), LNR2 (0,26-0,50), en LNR3 (> 0,50). Berekend werd dat 158 ​​patiënten (43,3%) werden in restaged LNR1 werden 95 patiënten (26,0%) restaged in LNR2 en 112 patiënten (30,7%) werden in restaged LNR3 volgens de metastatische lymfeknopen verhouding indeling.

Prognose analyse op basis van verschillende N staging

We onderzochten ook de impact van het aantal lymfeklieren teruggevonden op OS tarieven afhankelijk van verschillende N enscenering systemen. Er werden 239 en 126 patiënten hadden 16-25 en meer dan 25 lymfeklieren respectievelijk geoogst. De mediane overlevingstijden waren 26,8 en 29,9 maanden (p = 0,199). De resultaten zijn weergegeven in figuur 5. Zoals getoond in tabel 2, we gestratificeerd patiënten in twee groepen op basis van het aantal onderzochte lymfklieren (kleiner of groter dan 25). Verschillen tussen de overlevingskansen van deze twee groepen patiënten was niet statistisch significant in zowel de PN en LNR staging-systeem.

Univariate en multivariate survival analyse

De mediane overleving tijd voor alle 365 patiënten werd 27,5 maanden en 5-YSR OS was 29,7%. De 5-YSR van pN1, pN2 en pN3 patiënten was 43,2%, 35,6% en 22,3%, respectievelijk (figuur 6); De 5-YSR van LNR1, LNR2 en LNR3 patiënten waren 43,9%, 25,8% en 10,2%, respectievelijk (figuur 7). De klinische en pathologische variabelen getest in univariate analyse zijn weergegeven in tabel 3. We vonden dat de leeftijd, de grootte van de tumor, T staging, pN enscenering en LNR staging (alle p < 0,05) had statistisch significante associaties met OS van de fase III maagkankerpatienten na curatieve chirurgie, terwijl geslacht, histologische type Borrmann classificatie en type gastrectomie waren niet invloedrijk OS (p > 0,05). Al deze mogelijke belangrijke factoren die in univariate analyse werden opgenomen in een multivariate Cox-model voor analyse (Tabel 4). Diepte van de tumor invasie en LNR werden geïdentificeerd als de aanzienlijk onafhankelijke prognostische factoren voor OS van alle patiënten.

analyse Correlatie tussen pN classificatie en LNR indeling

In onze studie hebben we onderzocht 5-jaars overleving tarieven op basis van pN grond van het LNR graderingsysteem. Zoals getoond in Tabel 5, voor patiënten in iedere LNR classificatie, prognose was zeer homoloog tussen de verschillende classificaties pN. Echter, voor patiënten in elke pN classificaties, significante verschillen in overleving kon altijd worden waargenomen bij patiënten in verschillende LNR classificaties. Deze vondst geeft aan dat de LNR indeling is meer geschikt dan pN classificatie voor categorisatie van metastatische lymfeklieren voor het evalueren van het besturingssysteem van de derde fase III maagkanker patiënten na curatieve chirurgie.

Discussie

Onder prognostische factoren voorspellen verbeterde overleving wordt lymfeklier bekend als een van de belangrijkste prognostische factoren bij maagkanker is. Accurate pN staging is van groot belang voor het bepalen van de prognose en therapie van patiënten met maagkanker. De TNM-classificatie is uitgegroeid tot wereldwijd geaccepteerd als de belangrijkste referentie voor de planning van de behandeling in de klinische oncologie en de prognose voorspelling voor maagkanker [3]. In UICC /AJCC systeem wordt de klierstatus ingedeeld volgens het aantal metastatische lymfeknopen pN0 geen lymfeknoop metastase; pN1, 1-2 metastatische lymfeknopen; pN2, 3-6 metastatische lymfeknopen; pN3a, 7-15 metastatische lymfeknopen; pN3b, > 15 metastatische lymfeklieren [4]. Om stadiummigratie voorkomen, de UICC /AJCC indeling aanbevolen dat 15 of meer lymfklieren moeten worden gecontroleerd op de juiste organisatie van maagkanker [11]. Uit recente gegevens blijkt dat het totale aantal lymfklieren geoogste een onafhankelijke prognostische factor voor maagkanker uitkomst [17], [18]. Om deze beperkingen te verhelpen, hebben verschillende studies gesuggereerd dat de LNR, gedefinieerd als de verhouding van het aantal metastatische lymfeknopen en het totale aantal knooppunten geoogst, kan een betrouwbare en nauwkeurige prognostische indicator is dan het aantal metastatische lymfeklieren alleen [11] - [14]. In deze studie, ingedeeld we patiënten volgens in LNR kwartielen en vastberaden cutoff niveaus die onderscheid tussen oncologische resultaten. Bovendien hebben we de prognostische waarde van het LNR gradering systeem in stadium III maagkanker patiënten die curatieve resectie. Om het stadium migratie van pN een minimum te beperken, moeten alle patiënten in deze studie histopathologisch onderzoek van meer dan 15 lymfeklieren ondergaan (gemiddeld 22,0, range, 16-72).

Volgens Pearson's correlatie test van alle patiënten de LNR significant toe met het aantal van metastatische lymfeknopen, terwijl er geen correlatie bestaat tussen de LNR en het totale aantal geoogste lymfklieren. Deze studie is in overeenstemming met de gegevens van Huang et al [19] .Het bevinding dat hoe meer het aantal metastatische lymfeknoop is, hoe hoger de LNR, wat inhoudt dat maagkanker patiënten met groter LNR een groter risico dood na operatie en kortere overlevingstijd en LNR had een oncologische effect als het aantal metastatische lymfeknopen. Bovendien toonden de resultaten dat LNR kan worden gebruikt als een krachtige voorspeller van overleving voor fase III maagkankerpatienten ongeacht het aantal lymfklieren geoogst.

De beste cut-off van LNR staging nog in debat. Er worden verschillende afkapwaarde gemeld in eerdere studies [9] - [14], [19] - [20], waarin verschillen in patiëntnummer zouden kunnen doen, het percentage vroeg vergevorderd stadium, de mate van lymfeklier dissectie, of verschillen in de histopathologische werkwijzen lymfeknoopma- onderzoek. Al deze onderzoeken bevestigen LNR als een belangrijke prognostische factor. In deze studie, met het oog op het vinden van de optimale cut-off waarde van LNR, we in eerste instantie gecategoriseerd de patiënten door elke 0,05 interval van LNR, werd LNR bepaald door de beste cutoff aanpak in termen van de lange-rank test. De beste afkappunten waren 0,25 en 0,50, vergelijkbaar Inoue studie [20]. En de patiënten in ons onderzoek worden ingedeeld in drie groepen van 0 < LNR≤0.25, 0,25 < LNR≤0.50 en LNR > 0,50, het verschil in OS tussen deze drie groepen waren significant. De LNR hoger bij patiënten met stadium III maagkanker dan bij patiënten met stadium I of II ziekte. Of dit LNR indeling is geschikt voor alle stadium maagkanker patiënten moeten nog verder in een grote prospectieve gerandomiseerde klinische trial worden geëvalueerd. Dus de moeite om de optimale cutoff voorbeeld moeten de algemene gebruik van het systeem LNR populariseren.

In univariate analyse, leeftijd, de grootte van de tumor, de diepte van tumorinvasie, pN staging en LNR staging bleken statistisch significant verband met OS van de fase III maagkanker patiënten. In een multivariate Cox Hazard model, maar de diepte van tumorinvasie ( p
= 0,001) en (LNR p
= 0,000) waren de belangrijkste onafhankelijke prognostische factoren voor OS evalutaion maar niet het aantal metastatische lymfeklieren (pN) ( p
= 0.730). In deze studie werd de LNR bleek een van de meest significante prognostische indicatoren in stadium III maagkanker patiënten. Onze bevinding is consistent met vele studies die de LNR voorzien van een betere classificatie van de patiënten 'prognostisch risicoprofiel dan de PN-classificatiesysteem.

Zoals beschreven in eerdere verslagen, meer dan 15 lymfeklieren zijn vereist voor de goedkeuring van de huidige UICC /TNM pN staging-systeem [11]. Echter, Kong et al [9] een retrospectieve overlevingsanalyse van 8949 maagkanker patiënten die curatieve geopereerd uitgevoerd, wezen de resultaten erop dat, omdat de verhouding van geavanceerde pN stadium gevallen aanzienlijk toeneemt naarmate het aantal lymfklieren toeneemt, het minimum aantal 15 lymfklieren vereist voor "accurate staging" werd eerder gesuggereerd kan niet genoeg voor een nauwkeurige enscenering zijn. We vonden dat de prognose van patiënten met 16-25 geoogst lymfeknopen was niet significant verschillend van die met meer dan 25 lymfeklieren geoogst. Wij geloven dat de pN en LNR stageringssysteem nauwkeurig zou worden wanneer 15 lymfeklieren onderzocht. Onze oprichting is vergelijkbaar met de aanbeveling van de AJCC dat minimaal 15 lymfeklieren voldoende staging worden geoogst. Onze studie resultaat gaf aan dat het aantal metastatische lymfeknopen geïdentificeerd kan worden beïnvloed door het totale aantal onderzochte lymfklieren, waardoor de waarschijnlijkheid van stadiummigratie verhogen. Echter, het aantal lymfklieren die afhangt van de chirurgische en pathologische procedures, en er zou waren lymfeklieren metastase in fase III maagkankerpatienten dan stadium I of II. Zo, de patiënten onderging standaard chirurgie en de pathologen maken inspanning te vinden van alle mogelijke lymfeklieren die nodig zijn voor een nauwkeurige pN staging zijn. Deze resultaten impliceren beperkingen van de bestaande UICC /pN TNM staging systeem, die afhangt van alleen het aantal metastatische lymfeknopen en suggereren de noodzaak van een prognostische indeling op basis van LNR weerspiegelt het aantal verzamelde lymfeknopen.

Vele studies hebben aangetoond dat de klinische betekenis van de LNR geen verband hield met het nummer van de geoogste lymfklieren bij maagkanker [11], [21], maar er waren nog andere strijdige resultaten [22], [23 toonde ]. Volgens een studie van Xu et al. [21] Het LNR een onafhankelijke prognostische factor na D2 resectie, ongeacht het aantal onderzochte lymfklieren, en studie van Chen et al. [11] Voor patiënten die met een klein aantal geoogste lymfklieren, de LNR kon overleven beter dan TNM pN stadiëringssysteem voorspellen. In deze studie, alle patiënten met een aantal verzamelde lymfklieren van meer dan 15 en Pearson correlaties test toonde aan dat de LNR geen verband hield met het aantal totale geoogste lymfeklieren en deze bevinding was vergelijkbaar met Xu studie [21]. Verder is in de huidige studie, vergeleken we de overlevingskansen van patiënten ingedeeld naar LNR categorie of per pN categorie, vonden we dat een significant verschil werd waargenomen in overlevingskansen tussen lymfe-node fasen ingedeeld naar de categorie LNR, maar geen significant verschil was gevonden in overlevingskansen tussen elke LNR fasen ingedeeld naar de pN fasen. Dit impliceert dat patiënten met identieke LNR, zelfs met een ander aantal gedetecteerde metastatische knopen, een vergelijkbaar resultaat hebben. Omgekeerd, bij patiënten met hetzelfde aantal metastatische knopen, die met een hogere LNR zal een ongunstige uitkomst. Dit gaf aan dat de UICC /TNM pN classificatie stadium migratie en heterogene stratificatie voor de ziekte-specifieke overleving kan aantonen, en de LNR kwalificatie had de betere prognostische homogeniteit dan pN classificatie. Ueno et al [24] Aanbevolen wordt de homogeniteit binnen subgroepen (kleine verschillen in overleving bij patiënten met dezelfde stap) een belangrijk kenmerk van een betere graderingsysteem. Zo vinden wij het LNR classificatie is superieur aan de pN classificaties en kan bijdragen tot de nauwkeurigheid van prognostische evaluatie.

Deze gegevens werden verzameld prospectief Deze studie heeft beperkingen verbonden aan de terugwerkende kracht van het ontwerp. Dit kan een selectie vertekening hebben ingevoerd. Een andere beperking is dat de patiënten die geen chemotherapie ontvingen van deze studie uitgesloten. Zelfs met deze beperkingen, maar we geloven dat onze steekproef ontwerp geschikt voor de beoordeling van het nut van-ratio op basis LNR enscenering zijn.

Tot slot, ons resultaat toonde aan dat LNR superieur is aan N-fase in het voorspellen van fase III maagkankerpatiënten 'uitkomst, en de indeling volgens LNR kan voorkomen dat de fase migratie verschijnsel in relatie tot de UICC /TNM-classificatie, in het bijzonder wanneer een radicale resectie is uitgevoerd en voldoende lymfeklieren werd opgehaald. We stellen voor dat een nieuw algoritme waarin de LNR kan worden toegevoegd aan de 7e UICC /TNM-classificatie. Verder LNR een waarde van 25%, 50% zou een ideale cutoff punt. Echter, de kleine steekproef beperkt de conclusie van deze studie, om de werkelijke prognostische waarde van de LNR verduidelijken en beste grenswaarde van LNR verder verschillende centra studies met een grote populatie nodig identificeren.

• PLoS ONE: Activering van mesenchymale stamcellen door macrofagen aanwijzingen Human maagkanker Groei door NF-KB Pathway
• PLoS ONE: Relatie tussen P53 Status en respons op chemotherapie bij patiënten met maagkanker: A Meta-Analysis