PLOS ONE: E-cadhérine Comptes Déstabilisation de la pathogénicité des mutations faux-sens dans Hereditary Cancer Diffuse gastrique

Résumé

E-cadhérine est essentiel pour le maintien de l'architecture des tissus en raison de son rôle dans l'adhésion cellule-cellule. mutations cadhérine E-sont la cause génétique de Héréditaire Diffuse cancer gastrique (de HDGC) et des mutations faux-sens représentent une charge clinique, en raison de l'incertitude de leur rôle pathogène. In vitro et in vivo, la plupart des mutations conduisent à une perte de fonction, bien que le facteur causal est inconnu pour la majorité. Nous avons supposé que la déstabilisation pourrait expliquer la pathogénicité de E-cadhérine mutations faux-sens dans HDGC et testé notre hypothèse en utilisant in silico et in vitro des outils. FoldX algorithme a été utilisé pour calculer l'impact de chaque mutation dans E-cadhérine la stabilité à l'état natif, et l'analyse a été complétée par la conservation de l'évolution, par EIPD. Fait intéressant, les patients HDGC hébergeant germinale E-cadhérine mutants déstabilisantes présentent un plus jeune âge au moment du diagnostic ou de la mort, ce qui suggère que la perte de la stabilité à l'état natif des comptes E-cadhérine pour le phénotype de la maladie. Pour élucider la pertinence biologique de la E-cadhérine déstabilisation HDGC, nous avons étudié un groupe de mutations nouvellement identifiées HDGC associées (E185V, S232C et L583R), dont L583R est prévu pour être déstabilisante. Nous montrons que cette mutation est non fonctionnelle in vitro, présente une demi-vie plus courte et ne parvient pas à maturité, en raison de protéasome dépendante de la dégradation prématurée, un phénotype de stabilisation est revenu à la mutation L583I artificielle (structurellement tolérée). Nous rapportons ici E-cadhérine modèles structurels appropriés pour prédire l'impact de la majorité des mutations faux-sens associés au cancer et nous montrons que la E-cadhérine déstabilisation conduit à la perte de fonction in vitro et augmentation de la pathogénicité in vivo.

Citation: Simões-Correia J, Figueiredo J, Lopes R, Stricher F, Oliveira C, Serrano L, et al. (2012) E-cadhérine Comptes Déstabilisation de la pathogénicité des mutations faux-sens dans Hereditary Diffuse cancer gastrique. PLoS ONE 7 (3): e33783. doi: 10.1371 /journal.pone.0033783

Editeur: Masaru Katoh, National Cancer Center, le Japon

Reçu: 9 Novembre 2011; Accepté le 17 Février 2012; Publié le 21 Mars, 2012

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