E-cadherin er kritisk for opretholdelsen af væv arkitektur på grund af dets rolle i celle-celle adhæsion. E-cadherin mutationer er den genetiske årsag til arvelig Diffus Gastric Cancer (HDGC) og missense mutationer udgør et klinisk byrde, på grund af usikkerheden om deres patogene rolle. In vitro og in vivo, de fleste mutationer føre til tab af funktion, selvom den kausale faktor er ukendt for de fleste. Vi antager, at destabilisering kunne redegøre for patogeniciteten af E-cadherin missense mutationer i HDGC, og afprøvet vores hypotese brug i silico og in vitro værktøjer. FoldX algoritme blev anvendt til at beregne effekten af hver mutation i E-cadherin native-state stabilitet, og analysen blev suppleret med evolutionær bevarelse, ved SIFT. Interessant HDGC patienter huser kimlinie E-cadherin destabiliserende mutanter præsentere en yngre alder ved diagnose eller død, hvilket antyder, at tabet af native-state stabilitet E-cadherin regnskab for sygdomsfænotypen. For at belyse den biologiske relevans af E-cadherin destabilisering i HDGC, vi undersøgte en gruppe af nyligt identificerede HDGC-associerede mutationer (E185V, S232C og L583R), hvoraf L583R forventes at være destabiliserende. Vi viser, at denne mutation er ikke funktionelt in vitro, udviser kortere halveringstid og er ikke i stand til at modne, grund af for tidlig proteasom-afhængige nedbrydning, en fænotype reverterede ved stabilisering med den kunstige mutation L583I (strukturelt tolereres). Heri rapporterer vi E-cadherin strukturelle modeller er egnede til at forudsige effekten af størstedelen af cancer-associerede missense mutationer, og vi viser, at E-cadherin destabilisering fører til tab af funktion in vitro og øget patogenicitet in vivo.
Henvisning: Simões-Correia J, Figueiredo J, Lopes R, Stricher F, Oliveira C, Serrano L, et al. (2012) E-cadherin destabilisering Regnskab for Patogenicitet af missense mutationer i Arvelig Diffuse Gastric Cancer. PLoS ONE 7 (3): e33783. doi: 10,1371 /journal.pone.0033783
Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan
Modtaget: November 9, 2011; Accepteret: 17 februar 2012; Udgivet MT: 21. marts, 2012
Ny beregningsmodelleringsmetode forudsiger, hvordan tarmmikrober ændrer sig over tid
Mikrobiom kan hjælpe med at identificere risiko før kræft hos kvinder med HPV
Antioxidanter i kosten kan øge risikoen for tarmkræft,
Er DNA-baserede kostvaner og personlige medicinske fødevarer fremtiden for vægttab?
Nyt værktøj registrerer og sporer mikrobiomvækst
Plantebaseret kost forbedrer hjertesundheden via tarmmikrobiomet
Ny strategi kan styrke tarm-hjerne-kommunikation
Kommunikationssystemet mellem tarmen og hjernen er kendt som tarm-hjerne-aksen og er veletableret. Nu, forskere har udviklet en strategi, der øger mængden af tarm-kropskommunikation, baner vejen for
Tarmmikrober kan være forbundet med depression
Den menneskelige tarm indeholder billioner af bakterier, der danner tarmens mikrobiom eller mikrobiota. En ny forskning har knyttet sammensætningen af dette tarmmikrobiom og depressiv lidelse. Under
Cryptosporidiose forværres af almindeligt anvendt probiotikum
Forskere har fundet ud af, at infektion med tarmparasitten Cryptosporidium parvum forværres hos mus, der har fået et probiotikum. Billedkredit:Alpha Tauri 3D Graphics / Shutterstock S