PLOS ONE: E-cadherin destabilisering konton för sjukdomsalstrande missensmutationer i ärftlig Diffus Gastric Cancer

Abstrakt

E-cadherin är avgörande för upprätthållandet av vävnad arkitektur på grund av sin roll i cell-celladhesion. E-cadherin mutationer är den genetiska orsaken till ärftlig Diffus ventrikelcancer (HDGC) och missense mutationer utgör ett kliniskt börda på grund av osäkerheten i deras patogen roll. In vitro och in vivo, de flesta mutationer leder till förlust-av-funktion, även om den kausala faktorn är okänd för de flesta. Vi antar att destabilisering kunde redogöra för patogeniciteten av E-cadherin missense mutationer i HDGC och testade vår hypotes att använda in silico och in vitro verktyg. FoldX algoritm användes för att beräkna effekterna av varje mutation i E-cadherin infödda tillstånd stabilitet, och analysen kompletterades med evolutionär konservering, av Sålla. Intressant HDGC patienter hyser nedärvda E-cadherin destabiliserande mutanter presentera en yngre ålder vid diagnos eller död, vilket tyder på att förlusten av infödda tillstånd stabilitet E-cadherin står för sjukdomen fenotyp. Att belysa den biologiska betydelsen av E-cadherin destabilisering i HDGC undersökte vi en grupp av nyligen identifierade HDGC-associerade mutationer (E185V, S232C och L583R), varav L583R förutspås vara destabiliserande. Vi visar att denna mutation är inte funktionell in vitro, uppvisar kortare halveringstid och är inte mogna, på grund av för tidig proteasom-beroende nedbrytning, en fenotyp återgick av stabilisering med artificiell mutation L583I (strukturellt tolereras). Häri rapporterar vi E-cadherin strukturella modeller som lämpar sig för att förutsäga effekterna av majoriteten av cancerassocierade missense mutationer och vi visar att E-cadherin destabilisering leder till förlust av funktions in vitro och ökad patogenicitet in vivo.

Citation: Simões-Correia J, Figueiredo J, Lopes R, Stricher F, Oliveira C, Serrano L, et al. (2012) E-cadherin destabilisering konton för sjukdomsalstrande missensmutationer i ärftlig Diffus magcancer. PLoS ONE 7 (3): e33783. doi: 10.1371 /journal.pone.0033783

Redaktör: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Mottagna: 9 november 2011. Accepteras: 17 februari 2012, Publicerad: 21 mars 2012

• PLOS ONE: Integrering av DNA-kopieantal Ändringar och transkriptions Expression Analys i Human Gastric Cancer
• PLOS ONE: fermenterad mjölk från Propionibacterium freudenreichii inducerar apoptos av HGT-1 Human Gastric Cancer Cells