PLoS ONE: išraiška EGF Šeima skrandžio vėžiu: downregulation iš HER4 ir jos aktyvinimas ligandas NRG4

Anotacija

Skrandžio vėžys yra pagrindinė priežastis, dėl vėžio susijusių mirčių tiek vyrams, tiek moterims. Epidermio augimo faktoriaus receptorių yra EGFR, HER2, HER3 ir HER4. Iš keturių epidermio augimo faktoriaus receptorių, EGFR ir HER2 yra gerai žinomi Onkogeny dalyvauja skrandžio vėžio. Mažai, tačiau yra žinoma, apie tai, kokį vaidmenį HER3 ir HER4 grojo šios ligos. Mes gautą suporuotas mėginius iš naviko ir gretimuose normaliuose audiniuose iš tos pačios pacientų operuotis dėl skrandžio vėžio. Naudojant RT-qPCR, mes kiekybiškai mRNR išraiška iš keturių receptorių įskaitant HER4 sandūrų izoformų ir visiems ligandų aktyvinančių šiuos receptorius. Naudojant imunohistocheminiu, baltymų išraiška HER4 taip pat buvo įvertintas. Mes nustatėme, kad HER2 iRNR raiška buvo aktyvinama į naviko audinyje lyginant su suderintos normalaus audinio (p = 0.0520). Visi ligandų su afiniteto EGFR buvo aktyvinama, tuo tarpu EGFR ekspresija buvo nepakitusi. Įdomu tai, mes nustatėme, kad iRNR išraišką HER4 (p = 0,0002) ir jo ligando NRG4 (p = 0,0009) turi būti downregulated į naviko audinyje lyginant su suderintos normalaus audinio. HER4 downregulation buvo įrodyta visiems alternatyviai mRNR izoformų šio receptorius. Šie rezultatai patvirtina, kad EGFR ir HER2 dalyvavimą skrandžio vėžio ir pasiūlyti įdomų asociaciją dėl sumažėjusio HER4 išraiškos su plėtra skrandžio vėžio

nurodomoji dalis:. Nielsen, Friis-Hansen L, Poulsen SS, Federspiel B Sorensen LST (2014) išraiška EGF šeima skrandžio vėžiu: downregulation iš HER4 ir jos aktyvinti ligandas NRG4. PLoS ONE 9 (4): e94606. Doi: 10,1371 /journal.pone.0094606

redaktorius: Rupesh Chaturvedi, Vanderbilt universiteto medicinos mokykla, Jungtinės Amerikos Valstijos

Įstojo: Lie 8, 2013 m Priėmė: Kovo 19, 2014 m Paskelbta įnešta 11 balandžio 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Nielsenas ir kt. Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Danijos vėžio visuomenė # R2 A247-09-S2, danų MRC #FSS 09072153. Fundatoriai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų. autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja.

Įvadas

Skrandžio vėžys yra trečioji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirčių vyrų ir penktą pagrindinė priežastis moterims. Skrandžio vėžys sudarė maždaug 990.000 naujų užregistruotų ir 738,000 mirčių visame pasaulyje 2008 metais [1]. Infekcija, Helicobacter pylori
, mityba, rūkymas ir alkoholio vartojimas yra pagrindiniai veiksniai, įtakojantys gauti skrandžio vėžio riziką [2], [3].

epidermio augimo faktorius (EGF) lėšos šeima sudėtingas tinklas tirozino kinazės receptorius ir ligandų sąveikaujančių sukelti įvairias signalines kaskadas. Šeima apima keturis receptorius EGFR (HER1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) ir HER4 (erbB4) [4]. Alternatyvi sandūrų, HER4 yra išreikšta dydžio izoformų skaičius. Į juxtamembraneous plotas HER4, įtraukti arba Exon 15b arba Exon 16 rezultatų BVI ar JMB izoformų, atitinkamai [5] - [7]. BVI izoformos, o ne JMB izoformos gali būti tvarkomi išleisti tirpus HER4 ląstelėje domeną (TLK), kad localizes citoplazmoje, branduolio ir mitochondrijų [8], [9]. Alternatyvus sandūrų į citoplazmos regionas HER4 kyla į CYT1 ir CYT2 izoformų. Pralaidos egzono 26 rezultatų receptoriaus (CYT2) trūksta 16 iš amino rūgščių pilnametražis receptorių (CYT1) [10].

EGF šeimos ligandų yra epidermio augimo faktorius (EGF) lėšas, transformuojantis augimo faktorius-alfa (TGF-alfa), ir amphiregulin (AR), kurios yra specifinis EGFR; heparino privalomas EGF panašaus augimo faktoriaus (HB-EGF), betacellulin (BTC) ir epiregulin (EPR), kad jungiasi tiek EGFR ir HER4; neuregulin 1 (NRG1) ir NRG2 kad jungiasi tiek HER3 ir HER4; ir pagaliau NRG3 ir NRG4 kad yra specifiniai HER4 [11]. Kai privalomas aktyvuojanti ligando, receptoriai, kad homo- ir įvairiatarpiams dimerų. Iš Dimeryzacja partnerių ir įjungimas ligandų kompozicija nustato signalas, kuris bus transdukuotus viduje ląstelės [12], [13]. EGFR šeima vaidina įvairius vaidmenis augimo ir priežiūros daugybės audinių, be kita ko, reguliuojant ląstelių dalijimąsi, apoptozę, diferenciacija, ir migracija. Dereguliavimas signalizacijos nuo šios sistemos yra prijungtas prie vystymosi ir augimo vėžio [14] - [17]

EGFR ir HER2 yra gerai žinomi Onkogeny skrandžio vėžio [18], [19].. HER2 slopina antikūnų trastuzumabu sėkmingai pagerina prognozę, kai pridedama prie chemoterapijos pacientams su HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu [20]. Klinikinių tyrimų skaičius taip pat buvo atliekami siekiant patikrinti EGFR inhibitorių patogumą skrandžio vėžio [21], [22]. HER3 ir HER4 potencialiai taip pat gali būti svarbus skrandžio vėžio etiologija; Tačiau informacijos apie jų vaidmenis šios ligos yra nedaug. Iš tiesų, mažai žinoma apie išraiška modelio visą EGF sistema. Dėl interaktyvaus pobūdžio EGF receptorių ir ligandų, išaiškinti Reglamento EGF šeimos nariams poreikius atsižvelgiant į visus receptorius ir jų ligandų kartu mechanizmus.

Ištirti išraiška modelio EGF receptorių ir ligandų skrandžio vėžio, mes gauti audinį nuo naviko ir gretimuose normaliuose audiniuose iš tos pačios pacientų operuotis dėl skrandžio vėžio. Naudojome suporuotas audinio mėginiai, siekiant užtikrinti prieš tai egzistuoja pradine išraiškos EGF sistemai individualių variacijų. Naudojant RT-qPCR, mes kiekybiškai mRNR išraiška keturių EGF receptorių, įskaitant HER4 sandūrų izoformų ir ligandų aktyvinančių šiuos receptorius.

Medžiagos ir metodai

Ligonių atranka ir rinkimas biopsijų

šiame kohortos tyrimo duomenimis, 38 pacientai, kuriems atliekama operacija dėl adenokarcinoma skrandžio, stemplės ar skrandžio sankryžos buvo iš eilės įtraukiamos nuo 2008 liepos iki lapkričio 2009. Visos asmenys, jeigu kompetentingą rašytinį sutikimą. Rinkimas biopsijų buvo patvirtintas regioninių mokslo etikos komitetų Zelandija, Danija (žurnalas skaičius O-B-2008-049), o iš biobanków sukūrimas buvo patvirtinta Danijos duomenų apsaugos agentūros (žurnalo numerį 2008-41-2138). Biopsijos buvo paimti iš tiek naviko audinio ir gretimuose normaliuose audiniuose. Visi biopsijomis peržiūrėjo patyrusio patologo patvirtinti diagnozę. Teminės klinikiniai duomenys buvo paimti iš medicinos diagramas ir patologija ataskaitas. Klinikiniai charakteristikos pacientų yra pateiktos 1 lentelėje

RNR gavybos

biopsijos buvo dedamas į RNR vėliau
(Life Technologies ", Karlovi Varai, CA, JAV) iš karto po pašalinimas. RNR , vėliau
buvo pašalinti prieš RNR išskyrimo ir buvo įtraukta Trizol (Life Technologies ", Karlovi Varai, CA, JAV). Audinių mėginiai buvo homogenizuoti ant Tissuelyser (Qiagen, Chatsworth, CA, JAV). RNR iš audinio buvo izoliuotas pagal gamybos protokole dėl Trizol RNR išskyrimo (Life Technologies, Carlsbad, CA, JAV). RNR koncentracija buvo matuojama NanoDrop ND-1000 spektrometras. RNR kokybė buvo išbandytas ant 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, JAV) pagal gamybos protokole.

atvirkštinės transkripcijos kiekybinis polimerazės grandininę reakciją (RT-Q-PCR)

kDNR buvo sintetinamas iš 1 ug visos RNR naudojant High Capacity kDNR atvirkštinės transkripcijos rinkinys (LIFE TECHNOLOGIES, Carlsbad, CA, JAV). Galutinis reakcija buvo skiedžiamas iki bendro tūrio 200 UL

1 įxL kDNR buvo naudojamas qPCR naudojant SYBR žalia pagrindinį mišinį (Roche, Bazelis, Šveicarija) ant Roche LIGHTCYCLER 480. 95 ° C temperatūroje, 10 min; 50 ciklų, susidedančių 95 ° C temperatūroje 10 sek, konkretaus atkaitinimo temperatūroje 10 sek, 72 ° C temperatūroje 5 sek; 99 ° C temperatūroje 1 sek; 59 ° C temperatūroje 15 sekundžių; 95 ° C temperatūroje 1 sek; Atšaldžius iki 40 ° C temperatūroje. Gruntas sekas ir atkaitinimo temperatūra yra pateikti 2 lentelėje

geną geriausiai tinka normalizuoti buvo nustatoma taikant Normfinder algoritmą [23], kad kiekybinių koncentracijos GAPDH, beta-aktino, YWHAZ, SDHA ir HMBS , SDHA pasirodė esąs geriausias iš penkių. Du mėginiai buvo pašalinti iš analizės ne dėl mRNR aptikti nuo bet atskaitos genuose.

imunodažymu

Parafinas įterptųjų audiniai nustatyta 4% buferiniame paraformaldehido nuo 13 atstovybių pacientų buvo tiriamos imunohistocheminis naudojant c-erbB-4 /JOS-4, triušių polikloninis antikūnas atskiesti 1/50 kaip pagrindinis antikūnų (RB-9045-P1, Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA). Antigeno Priėmimo skyrių buvo virti mikro bangų krosnelėje 10 mM citrato buferiu, kurio pH 6,0. Imuninė reakcija buvo regimos biotinilinta ožkos anti-triušio antikūnai praskiesto 1/200 (BA-1000, Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornija, JAV), po to, atliekamų avidino ir biotinilintu krienų peroksidazės stambiamolekulinį kompleksas (ABC) skiedžiamas 1/100 (Kodas nr. PK-4000, Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornija, JAV). Reakcija buvo sukurta 3,3 -diaminobenzidine naudoti ir counterstaining buvo atliktas su Mayer Hemalum. Kaip neigiamos kontrolės, ta pati procedūra buvo atlikta be jokio pirminio antikūno.

Su Image Pro Plus (MediaCybernetics) Dažymo intensyvumą tipinių vaizdų naviko, palyginti su aplinkinių gleivinės audinys buvo įvertinta. Du vaizdai auglio mėginį ir du vaizdai aplinkinių gleivinės buvo renkami iš kiekvienos audinių mėginio ir iš dviejų verčių vidurkis buvo apskaičiuotas ir naudojami statistinei analizei ir braižymo. Jau keletą pavyzdžių, tik naviko audinio ar tik normalus gleivinė buvo pateikti ir nėra HER4 raiškos palyginimas buvo įmanoma šių audinių. Suporuotas T-testas buvo naudojamas siekiant nustatyti, ar naviko audiniuose intensyvumas skyrėsi nuo gleivinės audiniuose intensyvumas.

Rezultatai

iRNR raiška EGF receptorių skrandžio vėžio

RNR išgauti iš 38 auglių ir suderinti pavyzdžius iš gretimuose normaliuose audiniuose iš pacientų, kuriems buvo atlikta operacija dėl skrandžio vėžys buvo naudojamas RT-qPCR kiekybinių. MRNR išraiška iš keturių EGF šeimos receptorių EGFR, HER2, HER3, ir HER4 yra pavaizduota 1 paveiksle Įdomu tai, kad HER4 receptoriaus buvo atliktas downregulation į vėžinių audinių, lyginant su normalių audinių (p = 0,0004). Dėl HER2, pamatėme šio receptoriaus ląstelę į vėžinių audinių, kad buvo labai arti yra reikšmingas (p = 0,0520). EGFR ir HER3 iRNR raiška JT pasikeitė navikų, lyginant su normalių audinių.

HER4 egzistuoja kaip skirtingų alternatyviai mRNR izoformų. Juxtamembranous regionas gali būti sudarytas iš BVI ar JMB ir citoplazmos regionas gali būti sudarytas iš CYT1 ar CYT2. Downregulation stebimas viso HER4 iRNR išraiškos vėžinių audinių kreipėsi į visų keturių variantų receptoriaus (2 paveikslas).

Kad geriau iliustruoja HER4 downregulation dydį į naviko audinyje, mes brėžiamas HER4 Down arba ląstelę kiekvienam atskiram pacientui. HER4 iRNR raiška naviko audinyje minus HER4 iRNR išraiškos suderintos normalaus audinio (ΔHER4) yra pavaizduota 3 paveiksle vertė, žemiau 0 atstovauja downregulation. Šis skaičius aiškiai rodo, kad HER4 downregulation yra labai bendro pobūdžio mechanizmas, kuris vyksta pacientų dauguma ir nepriklausomai nuo naviko lokalizacijos.

iRNR raiška EGF šeimos ligandų skrandžio vėžio

TGF -α, amphiregulin ir "EGF specialiai įpareigoti EGFR. Nežymus iRNR raiška lygis buvo aptikta EGF tiek naviko ir normalaus audinio, todėl tai ligandas nebuvo laikomas tolesnei analizei. TGF-α ir amphiregulin abu buvo aktyvinama į vėžinių audinių, lyginant su normalių audinių (fig.4A ir b). HB-EGF betacellulin ir epiregulin turi afinitetą EGFR ir HER4 ir visų šių ligandų taip pat buvo aktyvinama į vėžinių audinių (4 pav C, D ir E). Kartu paėmus, tai rodo, kad visi EGFR įsijungiantis ligandų yra aktyvinama per navikų.

Iš neuregulins, NRG1 ir NRG2 įpareigoti tiek HER3 ir HER4. Mes nepastebėta, išraiškos arba tos alfa ar beta variantų NRG1 ir NRG2 (duomenys 4F, G, H ir I) kaita. NRG3 ir NRG4 privalomi tik HER4. NRG3 nebuvo atlikta jokio išraiškos pokytis nuo normalu vėžinių audinių (4J pav). Tačiau NRG4 buvo downregulated į vėžinių audinių palyginti su normalaus audinio (p = 0.0009) (4k pav). Tai rodo, kad tiek HER4 ir jos specialiųjų ligandas NRG4 yra žemyn reguliuoja skrandžio vėžio.

Kad geriau iliustruoja NRG4 downregulation į naviko audinio dydį, mes atidedamos į NRG4 Down arba ląstelę kiekvienam atskiram pacientui. NRG4 iRNR raiška naviko audinyje minus NRG4 iRNR išraiškos suderintos normalaus audinio (ΔNRG4) yra pavaizduota 5 paveiksle

Atsižvelgiant į visus pacientų, kurių downregulation viso HER4 savo naviko audinio, 82% iš jų NRG4 taip pat buvo downregulation ir 86% vienoje arba daugiau iš EGFR bendr ligandų (HB-EGF epiregulin, betacellulin) buvo aktyvinama. 36% pacientų, kurių bendras HER4 downregulation, visi EGFR pasidalino ligandų trys buvo aktyvinama.

Baltymai išraiška JAI imunohistocheminiu

Kadangi po transkripcijos taisykles, iRNR raiškos modelius nustatomas pagal RT-qPCR gali neatspindėti baltymo ekspresija modelis. Siekiant užtikrinti, kad stebimas sumažėjimas HER4 iRNR raiškos vėžinių audinių pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, taip pat atsispindi ant proteino lygį, atlikome imunohistocheminės dėmių ant formalino fiksuoto parafiną įdėta audinių iš visų įtrauktų pacientų tyrime.

teikiamą HER4 dažymo intensyvumo veiklos sritis iš tumor- ir aplinkinių audinių kiekybinio, mes nustatėme, kad auglio audinį turi žymiai mažiau HER4 raiškos intensyvumas, palyginti su aplinkinių normalus gleivinės (p = 0,0029) (6 paveikslas) .

atstovybės mikrofotografijos į stainings pateikti 7 paveiksle normalus skrandžio gleivinės ten buvo stiprus HER4 imuninė reakcija (7 pav a). Ypač bazinio dalis citoplazmoms ir šoninio ląstelės membranos paviršiaus epitelio ląstelių buvo stipriai imunoreaktyvi už HER4 (5 Pav b). Taip pat parietalinės ląstelės parodė labai stiprų HER4 reaktyvumas (7 pav C ir D). Į submucosa ir raumenų sluoksniai buvo neigiami. Per liaukų struktūrų ypač parietalinės ląstelės parodė labai stiprų HER4 reaktyvumas (7 paveikslai C ir D). Neigiami kontrolės, kuri atliekama be jokio pirminio antikūno lėmė jokiu dėmių.

skrandžio vėžio tik nedideli plotai su naviko ląstelių turėjo teigiamą imuninė reakcija į HER4 ir neigiamą naviko audinį tvirtai kontrastuoja su tamsintas normalus gleivinės ribojasi su navikas (7 pav.) Be centrinių dalių naviko audinyje beveik visos ląstelės buvo visiškai neigiamas, išskyrus mažų grupių ląstelių, kurios galėjo atskirą membranos nusidažo.

Diskusijos

"EGF šeima susideda iš sąveikaujančių tinklas receptorių ir ligandų, kad reikia nagrinėti kaip visumą suprasti signalizacijos EGF šeimos reguliavimą. Mes nustatė reguliavimo modelio EGF šeimos auglio audinių iš pacientų su skrandžio vėžio, taip pat suderinta gretimuose normaliuose audiniuose iš tos pačios pacientų.

mes Nustatyta, kad signalizavimo potencialas EGFR būti aktyvinama auglio audinių per ląstelę visų EGFR aktyvinančių ligandų, ir mes taip pat nustatė ląstelę HER2 auglio audinio, kuris buvo labai arti yra reikšmingas (p = 0,0520). Tai gerai sutampa su esamomis duomenų, kurie rodo, kad tiek EGFR ir HER2 yra susiję su blogos prognozės skrandžio vėžio [19]. HER2 svarba skrandžio vėžio rodo, kad HER2 slopina antikūnų Herceptin tik patvirtino agentas tikslingai gydyti skrandžio vėžio [24].

HER3, mes nesilaikė jokios Išsiskiriantis reglamentą dėl lygis mRNR. Tačiau keli tyrimai HER3 skrandžio vėžio priskirta vaidmenį, HER3 skrandžio vėžio. HER3 buvo susijęs su prasta išlikimui, ir teigiamas HER3 baltymo ekspresija buvo aptiktas imunohistocheminiu 18,6% skrandžio vėžio mėginių, palyginti su vos 2,0% nuo nontumorous pavyzdžių [25] - [27]. Neradome didesnę HER3 išraišką skrandžio vėžiu, palyginti su normalaus audinio mūsų tyrime. Tačiau skirtumas naudojamų metodų tyrimuose (imunohistocheminiu vs RT-qPCR) gali atsiskaityti už kai kuriuos rezultatus neatitikimų. Be to, mes galėjo apibūdinti reguliavimo modelį kiekvieno paciento, o ne vienu vėžiu sergančių pacientų baseinu ir kontrolės asmenų baseinas, ir tai taip pat galėtų sudaryti dėl skirtumo rezultatais, gautais iš dviejų tyrimų.

nustatė žymų downregulation tiek HER4 ir jos sužadinančią ligando NRG4 auglio audinio. Mūsų rezultatai sustiprino tai, kad mes taip pat rado downregulation kai mes naudojamas papildomus tyrimus, atliekamus siekiant įvertinti konkrečius izoformų iš HER4. Naudojant imunohistocheminis, mes patvirtino, kad normalus skrandžio audinio yra teigiamas HER4, o vėžiniai audiniai turi labai mažai arba jokio HER4 dažymo.

sumažėjo išraiška HER4 iRNR raiškos naviko audinyje gali būti priskirta prie to, kad sumažėjo skaičius ekspresuojančių ląstelių, HER4 arba į jį HER4 išraiškos sumažėjusios visų HER4, ekspresuojančių ląstelių. Nuo mūsų Imunohistocheminiais stainings pastebime, kad skrandžio vėžio tik nedidelių grupių, kurių vėžinių ląstelių turėjo teigiamą imuninė reakcija į HER4, o didžioji dauguma vėžinių ląstelių buvo visiškai neigiamas. Tai rodo, kad jis yra iš ląstelių skaičius, kad išreiškia HER4, kad yra sumažėjo navikų. Skirtingai nuo naviko audinyje, normalus audinys turėjo labai stiprius immunoreactions į HER4. Įdomu tai, kad ji yra ypač gleivių gamybos elementai ir vandenilio chlorido rūgštis gaminančių Išorinis ląstelių, kad išreikšti HER4 baltymų.

iš HER4 vaidmuo vėžinių ligų yra prieštaringas. Šlapimo pūslės vėžio RT-qPCR kiekybinis HER4 ir jos ligandų rodo, kad HER4 yra susijęs su geresniu išlikimui. Visų pirma, bendrai išraiška HER4 kartu su savo specifine ligando, NRG4, yra labai susijęs su geriau išlikimo [28]. Be to, HER4 yra susijęs su geresniu bendru ir ligų Išgyvenamumas be gimdos kaklelio vėžio [29]. Į gerklų suragėjusių ląstelių karcinoma, HER4 yra prarastas į vėlai navikų [30], ir HER4 yra daugiausia šalyse mažo pakopų ir nemetastazavusį ksenografiniuose navikų kasos vėžio [31].

Iš kitos pusės, HER4 baltymo ekspresija, kaip nustatyta imunohistocheminiu buvo susijęs su distalinio metastazių ir sumažėjo tikimybė per burnos suragėjusių ląstelių karcinomos [32]. Be tiesiosios žarnos vėžio, kuriame baltymo ekspresija modelis taip pat buvo nustatyta imunohistocheminiu tyrime jaunesniųjų pacientai turėjo mažesnį procentą HER4 raiškos nei vėlyvos stadijos pacientų [33]. Į piktybinių navikų centrinės nervų sistemos, HER4 taip pat turi auglį-skatinti vaidmenį [34], [35].

Nedaug žinoma apie HER4 vaidmens skrandžio vėžio. Nėra HER4 iRNR raiška buvo aptikta dviejų skrandžio vėžio ląstelių linijų [36]. HER4 baltymo ekspresiją, kaip nustatėme, imunohistocheminiu buvo nustatyta, kad jie koreliuoja su anksti, žemesnį, ir nesant limfmazgių metastazių skrandžio vėžio [25]. Tai labai gerai sutampa su kito tyrimo, kad tirtos genų ekspresijos profilius ilgalaikių maitintojo iš skrandžio vėžiui gydomi chemoterapija, kurioje autoriai nurodė galimą vaidmenį HER4 ląstelę į [37] Šių pacientų. Kartu su savo esamais rezultatais, šie duomenys toliau rodo, kad HER4 signalizacijos turi apsauginę funkciją nuo kancerogenezės skrandžio regione. Vienas tyrimas nustatė, kad HER4 genas būti dažnai sustiprina skrandžio vėžio [38]. Tačiau, mūsų tyrimų rezultatai rodo, kad tai nėra išversti į HER4 ekspresijos lygį, nes mes rado HER4 mRNR ir baltymų raiškos downregulation o ne ląstelę.

Nors mes neradote EAFR būti reguliuojama, signalizavimo potencialas per šį receptoriaus padidėjo visų jos ligandais ląstelę. Tai apima ligandų dalijamasi su HER4: HB-EGF betacellulin ir epiregulin. Be autokrino EGFR aktyvavimo, ląstelę šių ligandų potencialiai rezultatų padidėti veiklos HER4. Aktyvinimas EGFR keliu iš tikrųjų yra būdas ląstelės tampa vis kancerogeniniai. Tačiau, atsižvelgiant į HER4 turėti antikancerogenas funkcijas, kartu su juo aktyvacijos šio receptoriaus būtų sustabdyti dauginimosi pranašumą EGFR aktyvacijos. Galima spėlioti, kad šis potencialas aktyvavimo HER4 išvengiama kartu downregulation receptoriaus ir jos konkretaus ligandų NRG4.

Pacientams, sergantiems šlapimo pūslės vėžio, bendra HER4 /NRG4 signalizacijos blokas gali būti augimo slopinimas ir bendro išraiška HER4 kartu su NRG4 yra labai artimos geriau išgyventi, jei du baltymai veikti kartu, o ne atskirai [28].

Mes taip pat atliko analizę, palyginti su HER4 išraišką į paciento išlikimo. Mes padarėme stebėti tendencija aukštos HER4 išraiška yra susijęs geriau išlikimo (rezultatai nerodomas), tačiau dėl to, kad į pacientų skaičiaus apribojimu įtraukti į tyrimą, šis rezultatas nebuvo nustatyta, kad didelė ir tolesni tyrimai turės išsiaiškinti, ar koreliacija tarp HER4 saviraiškos ir išlikimo galima rasti skrandžio vėžio. A lygio Greitosios EGF receptorių į limfinių metastazių limfmazgiuose buvimą ir naviko invazijos koreliacija parodė tik HER2 į atvirkščiai koreliuoja su šiais parametrais o ne koreliacija likusiam EGF šeimos buvo nustatyta (nerodomas rezultatai).

Taigi, mūsų rezultatai rodo naują vaidmenį HER4 skrandžio vėžio. Įdomu tai, mes nustatėme, tiek HER4 ir jos specialiųjų ligandas NRG4 būti downregulated į vėžinių audinių. Tai lydi padidėjusi signalizacijos potencialo EGFR per ląstelę visų jos ligandų ir HER2 ląstelę.

• PLoS ONE: MicroRNA-338 Slopina augimo, invazija ir metastazių skrandžio vėžio nukreipiant NRP1 raiškos
• PLoS ONE: Bendro Pristatymas doksorubicino ir SATB1 shRNR iki šilumai magnetinio katijoninių liposomos skrandžio vėžio gydymo