PLOS ONE: resultados clínicos para o câncer gástrico seguintes Adjuvante chemoradiation Intensity Modulated Utilizando contra tridimensional conformada Radiotherapy

Abstract

Purpose /Objetivo (s)

Para determinar se a terapia de radiação de intensidade modulada ( IMRT) no período pós-operatório de câncer gástrico foi associado com toxicidade reduzida em comparação com radioterapia conformada 3D (3DCRT).

Materiais /Métodos

Este estudo retrospectivo inclui 24 pacientes com estágio IB câncer gástrico -IIIB tratados consecutivamente 2001-2010. Todos foram submetidos à cirurgia seguida de quimioradioterapia adjuvante. quimioterapia concomitante consistiu de 5-FU /leucovorina (N = 21), epirrubicina /cisplatina /5FU (N = 1), ou nenhum (N = 2). IMRT foi utilizado em 12 doentes e 12 doentes no 3DCRT. Para ambos os grupos, o volume de destino incluiu o leito tumoral, a anastomose, coto gástrico e linfáticos regionais.

Resultados

O acompanhamento médio para toda a coorte foi de 19 meses (intervalo de 0,4-8,5 anos) e 49 meses (0.5-8.5 anos) em doentes sobreviventes. O grupo 3DCRT receberam uma dose média de 45 Gy, eo grupo IMRT receberam uma dose média de 50,4 Gy (p = 0,0004). Por toda a coorte, a sobrevida global de 3 anos (OS) foi de 40% e de 3 anos sobrevida livre de doença (DFS) foi de 41%. OS e DFS não diferiram significativamente entre os grupos. A toxicidade aguda foi semelhante. Entre os grupos 3DCRT e IMRT, durante a radioterapia, a mediana do peso perdido (3,2 vs 3,3 kg, respectivamente; p = 0,47) e a perda de peso por cento mediana foram similares (5,0% vs. 4,3%, respectivamente; p = 0,43). Toxicidade aguda grau 2 foi experimentada por 8 pacientes que receberam 3DCRT e 11 receberam IMRT (p = 0,32); toxicidade aguda de grau 3 ocorreu em um paciente que recebe 3DCRT e nenhuma receber IMRT (p = 1,0). Nenhum dos pacientes em ambos os coorte de Grau 3 de toxicidade tardia, incluindo renal ou toxicidade gastrointestinal. No último acompanhamento, o aumento médio da creatinina foi de 0,1 mg /dL no grupo de IMRT e 0,1 mg /dL no grupo 3DCRT (p = 0,78).

Conclusão

Este estudo demonstra que chemoradiation adjuvante para câncer gástrico com IMRT para 50,4 Gy foi bem tolerada e comparados de forma semelhante em toxicidade com 3DCRT a 45 Gy

Citation:. Liu G-FF, Bair RJ, Bair e, Liauw SL, Koshy M (2014) resultados clínicos para o câncer gástrico seguintes adjuvante chemoradiation Intensidade Utilizando modulada contra Three-Dimensional Conformal radioterapia. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10.1371 /journal.pone.0082642

editor: Ramon Andrade de Mello, da Universidade de Algarve, Portugal |

Recebido: 11 de junho de 2013; Aceito: 25 de outubro de 2013; Publicação: 09 de janeiro de 2014

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Competir interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes .

Introdução

O câncer gástrico (GC) é responsável por 738,000 mortes no mundo e 10% do total de mortes por câncer anuais [1]. Aproximadamente 20.000 americanos serão diagnosticados com GC este ano, metade dos quais são esperados para morrer da doença [2]. Assim, o desenvolvimento de tratamentos eficazes com toxicidade limitada continua a ser uma área de interesse ativo.

Em 2001, o estudo randomizado Intergrupo 0116 demonstrou um benefício livre de recidiva e sobrevida global (OS) para a adição de quimioradioterapia pós-operatória sobre a cirurgia por si só [3]. No entanto, o benefício da radioterapia (RT) é temperada por seus efeitos agudos e tardios na órgãos vitais adjacentes, destacando a importância do desenvolvimento de técnicas capazes de poupar tecidos normais [4].

Uma dessas técnicas é de intensidade modulada radiação terapia (IMRT), que utiliza "beamlets" de intensidade modulada para se conformar a dose de distância a partir de órgãos vitais e mais perto em direcção do tumor. Em comparação, radioterapia conformada tridimensional (3DCRT) utiliza raios de intensidade uniforme, oferecendo menos liberdade na dose de escultura em torno do tumor. estudos de dosimetria anteriores em GC sugerem a conformalidade superior de IMRT podem reduzir as doses de radiação fígado e rim [5], [6]. No entanto, se essas vantagens dosimetria traduzir em melhoria clínica significativa é uma área de investigação em curso.

O objetivo deste estudo é identificar os pacientes com GC submetidos a quimioradioterapia adjuvante e relatar os resultados comparativos do que aqueles tratados com IMRT contra 3DCRT.

Materiais e Métodos

o nosso estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucionais da Universidade de Chicago Medical Center, Universidade de Illinois em Chicago Medical Center, ea Unversity de Illinois em Chicago Cancer Centro. Todos os dados foram tornados anónimos e consentimento do paciente indivíduo não era necessária como uma renúncia para a necessidade de consentimento informado por escrito foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada instituição participante.

Os pacientes

De outubro de 2001 a Janeiro de 2011, 24 pacientes consecutivos com câncer em estágio IB-IIIC GC ou junção gastroesofágico foram tratados com RT adjuvante na Universidade de Chicago (UCMC) e da Universidade de Illinois em Chicago Medical Center (UIMC).

Tratamento

Todos os pacientes foram submetidos a ressecção cirúrgica. A cirurgia consistiu de gastrectomia subtotal em 12 pacientes, gastrectomia total em 10 pacientes, e esofagogastrectomia em 2 pacientes. A maioria de pacientes receberam um ciclo de 5-fluorouracilo (5FU) e leucovorina, seguido por concomitante de 5-FU /leucovorina com radiação.

A radiação foi administrada utilizando IMRT em 12 pacientes e 3DCRT em 12 pacientes. Para ambos os grupos, o volume de destino de planejamento (PTV) incluiu o leito tumoral, a anastomose, coto gástrico e linfáticos regionais. Em pacientes que receberam 3DCRT, a dose total prescrita foi de 45 Gy em fracções diárias de 1,8 Gy. Em pacientes submetidos a IMRT, quatro pacientes receberam uma dose de 45 Gy, sete pacientes receberam 50,4 Gy e um pacientes receberam 54 Gy, devido à presença de uma margem positiva cirúrgica. planos de radiação foram desenvolvidas com Eclipse (Varian, Palo Alto, EUA) para 14 pacientes, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Holanda) por 5 pacientes, e CORVUS (Nomos, Pittsburgh, EUA) por 5 pacientes. planos 3DCRT foram entregues usando 3 ou mais domínios. Os pacientes foram classificados de acordo ao Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) 7th Edition 2010 tumor-nódulo-metástase (TNM) Classificação [7].

Recolha de Dados

Maximal grau de toxicidade aguda e tardia foi pontuados de acordo com critérios RTOG aguda Morbidity pontuação e critérios de toxicidade e RTOG /EORTC tarde Radiation Morbidity Scoring esquema, respectivamente, com toxicidade tardia definidas como nenhuma toxicidade ocorrendo superior a 3 meses após o término do tratamento [8]. toxicidades agudas foram registrados principalmente de notas visita ao tratamento, enquanto toxicidades tardias foram coletados através notas de seguimento departamentais.

Os pacientes foram vistos pelo menos uma vez por semana durante a recepção RT, em que ponto eles foram avaliados quanto à toxicidade aguda . Os pacientes foram então visto 4-6 semanas após o término do tratamento. Em seguida, foram acompanhados a cada 3-6 meses para os primeiros 2 anos, e cada 6-12 meses para os próximos 3 anos. Imaging and bloodwork foram tiradas em intervalos semelhantes.

Estatísticas

As variáveis ​​clínicas-patológica dos 2 grupos foram analisados ​​estatisticamente usando JMP versão 9 (SAS Institute). Todos os testes de significância estatística foram em frente e verso, e significado foi definido como um valor de p Art < 0,05. O teste de log rank foi utilizado para comparar a toxicidade entre IMRT e 3DCRT. estimativas de sobrevivência foram obtidas pelo método de Kaplan-Meier. parâmetros de resultados foram definidos como: OS: tempo de cirurgia a hora da morte ou último conhecido follow-up; sobrevida livre de doença (DFS). Todos os eventos foram calculados usando métodos de tabela de vida padrão e as diferenças foram comparados com modelos de regressão de Cox.

Para estimar o poder de detectar uma associação usando um modelo de riscos proporcionais de Cox, foram gerados dois conjuntos de dados simulados de tamanho 12 . O primeiro conjunto de dados simulado foi distribuído exponencialmente com o parâmetro taxa de 1, eo segundo conjunto de dados simulado foi distribuído exponencialmente com log parâmetro da taxa (HR), onde RH é a taxa de risco-alvo. Censoring vezes também foram gerados como variáveis ​​aleatórias exponenciais tais que aproximadamente 50% dos pontos de dados foram censurados. Este processo foi repetido 10.000 vezes para cada razão de risco objectivo. Para cada um dos conjuntos de dados simulados 10.000, um modelo de risco proporcional de Cox foi utilizado para testar a hipótese nula de não diferença entre os dois grupos. A potência foi estimada para ser o número de vezes que o valor p associado a esta hipótese nula foi inferior a 0,05

Resultados

seguimento mediano para toda a coorte foi de 19 meses (intervalo de 0,4. -8.5 anos) e 49 meses (0.5-8.5 anos) em doentes sobreviventes. Mediano de acompanhamento foi semelhante naqueles que receberam IMRT vs. 3DCRT (24,3 vs. 16,0 meses, p = 0,63).

A Tabela 1 descreve paciente e do tumor características. Não houve diferenças estatisticamente significativas na média de idade, distribuição por sexo, o grau do tumor, e TNM ou estágio AJCC geral.

A Tabela 2 descreve as características de tratamento. O grupo 3DCRT receberam uma dose média de 45 Gy, eo grupo IMRT receberam uma dose média de 50,4 Gy (p = 0,0004). Caso contrário, os dois grupos partilharam uma distribuição estatisticamente semelhante de tipo de cirurgia recebido, status da margem cirúrgica, a extensão da dissecção do nódulo, tipo de quimioterapia concomitante.

Para toda a coorte, de 3 anos DFS foi de 40,6% (Figura 1 ) e 3-OS ano foi de 40,0% (Figura 2). OS e DFS foram semelhantes entre o IMRT e grupos 3DCRT.

A Tabela 3 descreve RT-relacionadas de toxicidade aguda e tardia. Em relação à toxicidade aguda, a mediana do peso perdido a partir da primeira para a última semana de RT foi de 3,2 kg no grupo 3DCRT e 3,3 kg no grupo IMRT (p = 0,47). A perda de peso média por cento sobre o mesmo período também foi semelhante (5,0% no grupo 3DCRT e 4,3% no grupo de IMRT, p = 0,43). Havia dois toxicidades de grau 3 aguda. Um paciente que recebeu 3DCRT se tornou dependente alimentando-tubo, e um paciente que recebeu IMRT necessária dilatação do esôfago 1 mês após completar RT. toxicidades de tecido normal agudas são detalhados na Tabela 4.

Em relação à toxicidade de longo prazo, não havia pacientes em cada coorte, que experimentou o grau 3 de toxicidade renal a longo prazo. Finalmente seguem-se, o aumento médio no soro Cr foi de 0,1 mg /dL no grupo IMRT e 0,1 mg /dl no grupo 3DCRT (p = 0,78). Não houve toxicidades de grau 3 tardias gastrointestinais em ambos os grupos. Final toxicidade dos tecidos normais são detalhadas na Tabela 5.

Discussão

Este estudo compara os resultados de pacientes com GC tratados com IMRT pós-operatório versus uma coorte semelhante tratado com 3DCRT pós-operatório. , as taxas globais de toxicidade foram comparáveis ​​entre os grupos, embora os pacientes que receberam IMRT receberam uma dose média mais elevada. Não houve diferenças entre os grupos em relação ao sistema operacional ou DFS.

séries anteriores sugerem um papel potencial para IMRT no tratamento adjuvante do GC. Em 2009, pesquisadores da Alemanha informou os resultados de duas coortes GC sequencialmente tratada, com 27 pacientes tratados com 3DCRT 2001-2005, e 33 pacientes tratados com IMRT 2002-2007; a maioria de ambos os grupos 3DCRT e IMRT receberam 45 Gy (68% vs 91%, respectivamente, p = NS) [9]. OS mediana (18 meses vs. não chegou, p = 0,0492) e DFS (13 meses vs. não chegou, p = 0,0216) favoreceu a coorte IMRT. Actuarial 2-ano OS também estatisticamente favorecido o grupo IMRT (67% vs 37%, p = 0,0492). parâmetros de dosimetria sugerem que este benefício pode ser atribuída a IMRT permitindo PTVs maiores (média de 1,397 vs 1,768 cm ^{3, p = 0,0368), enquanto se mantém parâmetros V30 mais baixos para a esquerda (média 26,8% versus 19,5%, P = 0,0015) e os rins direito (média de 11,6 vs 15,6%, p = 0,0170). irradiação renal reduzida foi estatisticamente associada a menor creatinina 6 semanas pós-RT para o grupo IMRT (média de 0,71 vs. 0,84 mmol /L, p = 0,0210). No entanto, os valores de creatinina foram semelhantes no último acompanhamento e nenhum atraso grau de toxicidade renal 3-4 (scale-SOMA QUARESMA) foi observada em qualquer grupo. De nota, os resultados deste estudo são complicados por os dois grupos de regimes de quimioterapia variaram recebidos, com 96% do grupo 3DCRT receber ácido 5FU /folínico e 70% do grupo IMRT receber oxaliplatina /capecitabina (p < 0,0001).}

uma série mais recente da Universidade de Stanford também demonstrou IMRT para ter um perfil de toxicidade mais favorável [10]. Em 26 pacientes que receberam 3DCRT contra 31 pacientes que receberam IMRT, mais pacientes que receberam 3DCRT necessária uma pausa de tratamento (3 dias vs. 0, nenhum p-valor relatado). Em relação à toxicidade tardia, em um período de acompanhamento médio de 1,4 anos, a creatinina sérica mediana manteve-se inalterada em pacientes tratados com IMRT (0,80 mg /dL), enquanto que tinha aumentado de 0,20 mg /dL nos que receberam 3DCRT (0,80 a 1,0 mg /dL; p = 0,02). No entanto, IMRT não foi associado com uma vantagem clara dosimetria, como o V20 renal médio era estatisticamente semelhante entre a IMRT e grupos 3D CRT (17,5% versus 22%, respectivamente, p = 0,17). Como em nossa série, as diferenças de hepatotoxicidade entre aqueles que receberam 3DCRT contra IMRT não foram detectados, embora V30 fígado mediana foi reduzida no grupo IMRT (16,1 e 28%, p < 0,001). Em contraste com o anteriormente discutido série da Alemanha, a evolução das doenças entre os grupos 3DCRT e IMRT foram semelhantes; SO 2-ano (51 vs. 65%, p = 0,5), DFS (60% vs 54%, p = 0,8), e de controlo local (83% vs 81%, p = 0,9), respectivamente.

neste estudo, não houve diferenças detectadas em toxicidade ou controle da doença apesar da coorte IMRT ter recebido uma dose média mais elevada (50,4 Gy e 45 Gy, p = 0,0004) do que o coorte 3DCRT. Esta dose também é maior do que a recebida pelos coortes IMRT dos dois estudos discutidos anteriormente. Potencialmente, se toda a nossa coorte 3DCRT foi prescrito 50,4 Gy, então de fato taxas de toxicidade pode ter sido diferente. Isto é sugerido pela nossa análise dosimetria anterior, em que os pacientes foram planejadas para receber 50,4 Gy usando dois ou três campos 3DCRT contra IMRT [6]. Comparado com o plano de três campos, IMRT dosagem significativamente reduzida V30 fígado (63,6% versus 18,9%, P = 0,010), bem como a dose certa rim V20 (20,9% versus 11,6%, p = 0,027).
estudos

dosimétricos analisar a viabilidade de IMRT vs. 3DCRT em GC sugerem que nem a modalidade é categoricamente superior, mas que a anatomia individual do paciente deve ditar a escolha. Em um estudo da Universidade de Toronto, onde ambos 3DCRT 5-campo e planos IMRT foram criados e avaliados por radiação oncologistas gastrointestinais, IMRT foi preferida em 17 de 19 casos (89%) [11]. Da mesma forma, enquanto IMRT foi dosimetrically classificado superior para sparing renal em 69% das avaliações dos revisores, ao contrário de 31% considerada 3DCRT mais capazes de poupar os rins. Portanto, é lógico que a decisão entre as duas modalidades provavelmente deve ser individualizada. As Figuras 3A e 3B pictoricamente realçar as características de dosimetria de 3DCRT e IMRT, respectivamente, em dois pacientes tratados adjuvantly para GC. Enquanto 3DCRT geralmente se espalha radiação de baixa dose em um volume corporal menor, IMRT melhor conforma doses elevadas de radiação no sentido de tumor e longe de tecidos normais.

Quando nem modalidade é dosimetrically superior, 3DCRT deve ser incentivada, uma vez que detém outras vantagens sobre IMRT. 3DCRT tipicamente irradia um menor volume de tecido normal por sua distribuição da dose pelo menos vigas, tem dose de dispersão menos intercaladas, e utiliza menos unidades monitorados. Além disso, 3DCRT também podem melhores tumores tratar sujeitos a intrafraction movimento. A localização sub-diafragmática da cama gástrica submete ao movimento respiratório, e os investigadores da Universidade de Fudan informou recentemente um intrafraction superiores-inferior movimento respiratória média de 11,1 mm em 22 pacientes tratados com RT pós-operatória para GC [12]. Porque IMRT fornece a dose através de pequenas aberturas de feixe, existe um risco aumentado de intrafraction falta para pacientes cujos tumores mover significativamente. Finalmente, existem substanciais economias de custos médicos ao usar 3DCRT sobre IMRT. Essas diferenças devem encorajar a avaliação individualizada de ambas as modalidades.

O nosso estudo é limitado por preconceitos inerentes a qualquer revisão retrospectiva. No entanto, em contraste com a série anterior, a população do estudo foi não tratada preferencialmente com IMRT apesar da sua disponibilidade. Em vez disso, os pacientes foram tratados com IMRT e 3DCRT contemporaneamente, com 8 dos 12 pacientes tratados com 3DCRT após 2006, potencialmente eliminando os vícios associados com o tratamento através de diferentes eras. Outra limitação do estudo é que uma gama de tumores estágios /notas foram incluídos na nossa população de pacientes, porém não houve diferença estatística entre os grupos.

Além disso, foi realizada uma análise retrospectiva de energia, determinando o nosso tamanho do estudo tem um poder de 0,12 para detectar uma taxa de risco de pelo menos 1,5 em relação à sobrevivência global. Assim, nosso estudo não é alimentado para revelar diferenças significativas entre os grupos em relação à evolução das doenças. No entanto, acreditamos que nossos resultados continuam a ser vantajoso, pois eles quantificar ainda mais a magnitude clínica de nefrotoxicidade pós-RT, concordando com a série antes que os aumentos de creatinina medianos são pequenos, uma consideração importante para a população de pacientes que podem necessitar de terapia sistêmica no futuro. Além disso, nossos resultados reiterar que deve IMRT reduzir a nefrotoxicidade, essa vantagem pode também ser pequeno; na série de Stanford, creatinina aumentou 0,0 mg /dL para IMRT versus 0,2 mg /dL para 3DCRT (p = 0,02), e na série de Germany, não houve diferença estatística na creatinina em 1 ano ou pelo seguimento última -até entre modalidades RT. Em nossa série, ambos os grupos experimentaram um aumento de creatinina média de 0,1 mg /dL (p = 0,78). Além disso, enquanto os rins não respondem de forma aguda à radiação, acreditamos que nosso seguimento médio de 19 meses deve capturar nefropatia radiação, como essas mudanças têm sido detectados em 6 meses [4]. Por fim, acreditamos que nossos resultados são notáveis, como eles concordam com estudos de dosimetria disponíveis. Como observado na série de relatórios Stanford níveis de creatinina reduzidos com IMRT, V20 e média doses de radiação nos rins não foram estatisticamente reduzido com IMRT. Em vez disso, IMRT foi associada com um aumento significativo na média dose certa de rim (11,9 Gy vs 10,54 Gy, p = 0,04). Finalmente, dado o declínio da incidência GC e que menos de metade dos pacientes elegíveis são actualmente designado por RT adjuvante [13], futuro série retrospectiva sobre este tema provavelmente vai apresentam pequeno número de pacientes também.

Em conclusão esta análise revelou que os pacientes tratados com IMRT para uma dose total de 50,4 Gy tolerada seu tratamento bem e teve os resultados a longo prazo são similares a uma coorte tratada com 3DCRT a 45 Gy. A decisão entre IMRT e 3DCRT irá variar de acordo com a anatomia do paciente, para que os planos individuais de comparação deve ser considerada.

• PLOS ONE: Segmentação Caderina-17 inactiva Ras /Raf /MEK /ERK sinalização e inibe a proliferação celular no câncer gástrico
• PLOS ONE: significado prognóstico da MET amplificação e expressão no câncer gástrico: uma revisão sistemática com meta-análise