PLOS ONE: résultats cliniques pour le cancer gastrique suivants Adjuvant chimioradiothérapie Intensité Utilisant Modulée par rapport à trois dimensions radiothérapie conformationnelle

Résumé

But /Objectif (s)

Pour déterminer si la thérapie intensité de rayonnement modulée (IMRT) dans le cadre post-opératoire pour le cancer gastrique a été associé à une toxicité réduite par rapport à conformationnelle 3D radiothérapie (3DCRT).

Matériaux /Méthodes

Cette étude rétrospective comprend 24 patients atteints de cancer gastrique stade IB-IIIB consécutivement traités 2001-2010. Tous subi une intervention chirurgicale suivie par radiochimiothérapie adjuvante. chimiothérapie concomitante est composée de 5-FU /leucovorine (n = 21), l'épirubicine /cisplatine /5-FU (n = 1) ou pas (n = 2). IMRT a été utilisé chez 12 patients et 3DCRT chez 12 patients. Pour les deux groupes, le volume cible inclus lit de la tumeur, anastomose, moignon gastrique et lymphatiques régionaux.

Résultats

Le suivi médian pour l'ensemble de la cohorte était de 19 mois (intervalle de 0,4 à 8,5 ans) et 49 mois (0.5-8.5 ans) chez les patients survivants. Le groupe 3DCRT a reçu une dose médiane de 45 Gy, et le groupe IMRT a reçu une dose médiane de 50,4 Gy (p = 0,0004). Pour l'ensemble de la cohorte, la survie globale à 3 ans (OS) était de 40% et la survie sans maladie à 3 ans (DFS) était de 41%. OS et DFS ne diffèrent pas significativement entre les groupes. La toxicité aiguë a été similaire. Entre les groupes 3DCRT et IMRT, pendant la radiothérapie, le poids médian perdu (3,2 vs 3,3 kg, respectivement; p = 0,47) et la médiane de perte de poids pour cent étaient similaires (5,0% vs 4,3%, respectivement; p = 0,43). Aiguë toxicité de grade 2 a été vécue par 8 patients recevant 3DCRT et 11 recevant IMRT (p = 0,32); aiguë toxicité de grade 3 est survenue chez 1 patient recevant 3DCRT et aucune réception IMRT (p = 1,0). Aucun patient soit cohorte a connu la fin de toxicité de grade 3, y compris rénale ou de la toxicité gastro-intestinale. Enfin le suivi, l'augmentation médiane de la créatinine était de 0,1 mg /dL dans le groupe IMRT et 0,1 mg /dL dans le groupe 3DCRT (p = 0,78).

Conclusion

Cette étude démontre que l'adjuvant radiochimiothérapie pour le cancer gastrique avec IMRT à 50,4 Gy a été bien toléré et comparé de la même toxicité avec 3DCRT à 45 Gy

Citation:. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshy M (2014) les résultats cliniques pour le cancer gastrique suivants adjuvant chimioradiothérapie Intensité Utilisant modulée par rapport à trois dimensions radiothérapie conformationnelle. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10.1371 /journal.pone.0082642

Editeur: Ramon Andrade de Mello, Université de l'Algarve, Portugal

Reçu: Juin 11, 2013; Accepté le 25 Octobre 2013; Publié 9 Janvier, 2014

Ceci est un article en accès libre, libre de tout droit d'auteur, et peut être librement reproduit, distribué, transmis, modifié, construit sur, ou autrement utilisé par quiconque à des fins licites. Le travail est mis à disposition dans le domaine public Creative Commons CC0 dévouement

Financement:.. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré qu'il n'y a pas des intérêts divergents existent .

introduction

Le cancer gastrique (GC) représente 738.000 décès dans le monde et 10% du total des décès par cancer annuels [1]. Environ 20.000 Américains seront diagnostiqués avec GC cette année, dont la moitié sont censés mourir de la maladie [2]. Ainsi, le développement de traitements efficaces avec une toxicité limitée reste une zone d'intérêt actif.

En 2001, l'essai randomisé Intergroupe 0116 a démontré à la fois un avantage sans rechute et la survie globale (OS) pour l'ajout d'une radiochimiothérapie postopératoire sur la chirurgie seule [3]. Toutefois, le bénéfice de la radiothérapie (RT) est tempérée par ses effets aigus et tardifs sur les organes vitaux adjacents, en soulignant l'importance de développer des techniques capables d'épargner les tissus normaux [4].

Une telle technique est modulée en intensité de rayonnement Therapy (IMRT), qui utilise "beamlets" d'intensité modulée pour se conformer dose loin des organes vitaux et plus étroitement vers la tumeur. En comparaison, la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (3DCRT) utilise des faisceaux d'intensité uniforme, offrant moins de liberté à la dose de sculpture autour de la tumeur. Des études dosimétriques antérieurs en GC suggèrent la conformalité supérieure de IMRT peut réduire les doses foie et les reins rayonnement [5], [6]. Toutefois, si ces avantages dosimétriques se traduisent par une amélioration clinique significative est un domaine de recherche en cours.

Le but de cette étude est d'identifier les patients atteints de GC qui ont subi une radiochimiothérapie adjuvante et rapporter les résultats comparatifs de ceux traités avec IMRT par rapport 3DCRT.

Matériel et méthodes

Notre étude a été approuvée par les conseils d'examen institutionnels de l'Université de Chicago Medical Center, Université de l'Illinois à Chicago Medical Center, et l'Unversité de l'Illinois à Chicago Cancer Centre. Toutes les données ont été anonymisées et le consentement du patient n'a pas été nécessaire comme une renonciation de la nécessité d'un consentement éclairé écrit a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de chaque institution participante.

Patients

De Octobre 2001 à janvier 2011, 24 patients consécutifs de stade IB-IIIC GC ou gastroesophageal jonction cancer ont été traités avec la radiothérapie adjuvante à l'Université de Chicago (UCMC) et de l'Université de l'Illinois à Chicago Medical Center (UIMC).

Traitement

Tous les patients ont subi une résection chirurgicale. La chirurgie est composée de gastrectomie subtotale chez 12 patients, une gastrectomie totale chez 10 patients, et esophagogastrectomy chez 2 patients. La majorité des patients ont reçu 1 cycle de 5-fluorouracile (5FU) et la leucovorine suivie simultanée 5FU /leucovorine avec le rayonnement.

Radiation a été livré en utilisant IMRT chez 12 patients et 3DCRT chez 12 patients. Pour les deux groupes, le volume cible de planification (PTV) inclus lit de la tumeur, anastomose, moignon gastrique et lymphatiques régionaux. Chez les patients qui ont reçu 3DCRT, la dose totale prescrite était de 45 Gy en 1,8 Gy fractions quotidiennes. Chez les patients qui ont subi une IMRT, quatre patients ont reçu une dose de 45 Gy, sept patients ont reçu 50,4 Gy et un patient a reçu 54 Gy en raison de la présence d'une marge chirurgicale positive. plans de rayonnement ont été développés sur Eclipse (Varian, Palo Alto, U.S.A.) pour 14 patients, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Pays-Bas) pour 5 patients, et CORVUS (Nomos, Pittsburgh, U.S.A.) pour 5 patients. plans 3DCRT ont été livrés avec 3 ou plusieurs champs. Les patients ont été organisés selon American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ème Edition 2010 tumeur-node-métastases (TNM) Classification [7].

Collection
données

Maximal de grade de toxicité aiguë et tardive était marqué selon les critères RTOG aiguë morbidité notation et critères de toxicité et RTOG /EORTC Late Radiation morbidité Scoring Schema, respectivement, avec la toxicité tardive définies comme toute toxicité survenant plus de 3 mois après la fin du traitement [8]. toxicités aiguës ont été enregistrées principalement des notes sur le traitement visite, tandis que les toxicités tardives ont été recueillies dans des notes de suivi du Ministère.

Les patients ont été vus au moins une fois par semaine tout en recevant RT, à quel point ils ont été évalués pour la toxicité aiguë . Les patients ont ensuite été vus 4-6 semaines après la fin du traitement. Ensuite, ils ont été suivis tous les 3-6 mois pour les 2 premières années, et tous les 6-12 mois pour les 3 prochaines années. Imagerie et bloodwork ont ​​été prélevés à des intervalles semblables.

Les variables cliniques-pathologique de Statistiques des 2 cohortes ont été analysées statistiquement en utilisant JMP version 9 (SAS Institute). Tous les tests de signification statistique étaient à deux faces, et la signification a été définie comme une valeur de p
< 0,05. Le test du log-rank a été utilisé pour comparer les toxicités entre IMRT et 3DCRT. Les estimations de survie ont été obtenus en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. paramètres de résultats ont été définis comme suit: OS: moment de la chirurgie au moment de la mort ou le dernier connu suivi; la survie sans maladie (DFS). Tous les événements ont été calculées en utilisant des méthodes de table de vie standard, et les différences ont été comparées en utilisant des modèles de régression de Cox.

Pour estimer le pouvoir de détecter une association en utilisant un modèle de Cox proportionnel, deux ensembles de données simulées de taille 12 ont été générées . La première série de données simulées a été exponentielle distribué avec paramètre de débit 1, et le second ensemble de données simulé a été exponentielle distribué avec journal de paramètre de débit (HR), où HR est le rapport de risque cible. fois censurant ont également été générés comme des variables aléatoires exponentielles telles que près de 50% des points de données ont été censurés. Ce processus a été répété 10.000 fois pour chaque rapport de risque cible. Pour chacun des 10.000 ensembles de données simulées, un modèle de Cox proportionnel a été utilisé pour tester l'hypothèse nulle d'absence de différence entre les deux groupes. La puissance a été estimée à être le nombre de fois que la p-valeur associée à cette hypothèse nulle était inférieure à 0,05.

suivi médian pour l'ensemble de la cohorte était de 19 mois

Résultats (compris entre 0,4 -8.5 ans) et 49 mois (0.5-8.5 ans) chez les patients survivants. Le suivi médian était similaire chez ceux recevant IMRT vs. 3DCRT (24,3 vs 16,0 mois, p = 0,63).

Le tableau 1 décrit les caractéristiques du patient et de la tumeur. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans l'âge moyen, la répartition par sexe, grade tumoral, et le stade TNM de l'AJCC globale.

Le tableau 2 décrit les caractéristiques de traitement. Le groupe 3DCRT a reçu une dose médiane de 45 Gy, et le groupe IMRT a reçu une dose médiane de 50,4 Gy (p = 0,0004). Dans le cas contraire, les deux groupes partagent une distribution statistiquement similaire de type de chirurgie reçu, le statut de marge chirurgicale, l'étendue de dissection des ganglions, le type de chimiothérapie concomitante.

Pour l'ensemble de la cohorte, 3 ans DFS était de 40,6% (Figure 1 ) et 3 ans d'exploitation était de 40,0% (figure 2). OS et DFS étaient similaires entre les IMRT et les groupes 3DCRT.

Le tableau 3 décrit RT-lié toxicité aiguë et tardive. En ce qui concerne la toxicité aiguë, le poids médian perdu de la première à la dernière semaine de RT était de 3,2 kg dans le groupe 3DCRT et 3,3 kg dans le groupe IMRT (p = 0,47). La perte de poids médian pour cent au cours de la même période a également été similaire (5,0% dans le groupe 3DCRT et 4,3% dans le groupe IMRT, p = 0,43). Il y avait deux aiguë de grade 3 toxicités. Un patient qui a reçu 3DCRT est devenue dépendante-tube d'alimentation, et un patient qui a reçu IMRT nécessaire dilatation œsophagienne 1 mois après l'achèvement RT. toxicités de tissus normaux aigus sont détaillés dans le tableau 4.

En ce qui concerne la toxicité à long terme, il n'y avait pas de patients dans les deux cohortes, qui ont connu de grade 3 toxicité rénale à long terme. Enfin le suivi, l'augmentation médiane dans le sérum Cr était de 0,1 mg /dL dans le groupe IMRT et 0,1 mg /dL dans le groupe 3DCRT (p = 0,78). Il n'y avait pas de grade 3 toxicités gastro fin dans les deux groupes. toxicités tissulaires normales tardives sont détaillées dans le tableau 5.

Discussion

Cette étude compare les résultats des patients avec GC traités par IMRT postopératoire par rapport à une même cohorte traitée avec postopératoires 3DCRT. ensemble, les taux de toxicité étaient comparables entre les cohortes, bien que les patients recevant IMRT ont reçu une dose médiane plus élevée. Il n'y avait pas de différences entre les cohortes en ce qui concerne OS ou DFS.

série antérieures ont suggéré un rôle potentiel de IMRT dans le traitement adjuvant du GC. En 2009, les enquêteurs de l'Allemagne ont rapporté les résultats de deux cohortes GC séquentiellement traitées, avec 27 patients traités par 3DCRT 2001-2005 et à partir de 33 patients traités par IMRT 2002-2007; la majorité des deux groupes et 3DCRT IMRT a reçu 45 Gy (68% contre 91%, respectivement, p = NS) [9]. OS médian (18 mois vs pas atteint, p = 0,0492) et DFS (13 mois vs pas atteint, p = 0,0216) favorisaient la cohorte IMRT. Actuariat 2 ans OS statistiquement en faveur du groupe de IMRT (67% vs 37%, p = 0,0492). paramètres dosimétriques ont suggéré que cet avantage peut être attribué à IMRT permettant de plus grandes PTVs (moyenne 1397 par rapport à 1,768 cm ^{3, p = 0,0368), tout en conservant les paramètres V30 inférieurs pour la gauche (moyenne de 26,8% contre 19,5%, p = 0,0015) et les reins droite (moyenne 11,6 vs 15,6%, p = 0,0170). irradiation rénale réduite a été associée à la créatinine inférieure statistiquement 6 semaines post-RT pour le groupe IMRT (moyenne 0,71 vs. 0,84 pmol /L, p = 0,0210). Cependant, les valeurs de créatinine étaient similaires au dernier suivi et aucune fin rénale de grade de toxicité 3-4 (échelle de LENT-SOMA) a été observée dans les deux cohortes. À noter que les résultats de cette étude sont compliquées par les deux groupes ayant des régimes de chimiothérapie ont varié reçues, avec 96% du groupe 3DCRT recevant le 5FU /acide folinique et 70% du groupe IMRT recevant oxaliplatine /capécitabine (p < 0,0001).}

une série plus récente de l'Université de Stanford a également démontré IMRT d'avoir un profil de toxicité plus favorable [10]. Dans 26 patients qui ont reçu 3DCRT contre 31 patients qui ont reçu IMRT, plus de patients recevant 3DCRT nécessaire une pause de traitement (3 jours contre 0, sans p-valeur déclarée). En ce qui concerne la toxicité tardive, à un suivi médian de 1,4 ans, le taux de créatinine sérique médian est demeuré inchangé pour les patients traités par IMRT (0,80 mg /dL), alors qu'il avait augmenté de 0,20 mg /dL chez ceux recevant 3DCRT (0,80 à 1,0 mg /dl, p = 0,02). Cependant, IMRT n'a pas été associée à un avantage dosimétrique clair, comme le rein V20 médian était statistiquement similaire entre les IMRT et les groupes 3D CRT (17,5% contre 22%, respectivement, p = 0,17). Comme dans notre série, les différences de hépatotoxicité entre ceux recevant 3DCRT contre IMRT ne sont pas détectés, mais la médiane V30 du foie a été réduit dans le groupe IMRT (16,1 et 28%, p < 0,001). Contrairement à la série déjà discuté de l'Allemagne, les résultats des maladies entre les groupes 3DCRT et IMRT étaient similaires; 2 ans OS (51 vs 65%, p = 0,5), DFS (60% contre 54%, p = 0,8), et le contrôle local (83% contre 81%, p = 0,9), respectivement.

dans cette étude, il n'y avait pas de différences détectées dans la toxicité ou le contrôle de la maladie, malgré la cohorte IMRT ayant reçu une dose médiane plus élevée (50,4 Gy contre 45 Gy, p = 0,0004) que la cohorte 3DCRT. Cette dose est également supérieure à celle reçue par les cohortes IMRT des deux études précédemment discutés. Potentiellement, si l'ensemble de notre cohorte 3DCRT a été prescrit 50,4 Gy, alors en effet les taux de toxicité ont peut-être été différent. Ceci est suggéré par notre analyse dosimétrique avant, dans laquelle les patients ont été prévus pour recevoir 50,4 Gy en utilisant soit deux ou trois champs 3DCRT contre IMRT [6]. Par rapport au plan de trois champs, dose significativement réduite V30 du foie IMRT (63,6% contre 18,9%, p = 0,010), ainsi que la bonne dose de V20 rénale (20,9% vs 11,6%, p = 0,027).
études

dosimétriques analysant la faisabilité de IMRT vs. 3DCRT en GC suggèrent que ni la modalité est catégoriquement supérieure, mais que l'anatomie de chaque patient doit dicter le choix. Dans une étude de l'Université de Toronto, où les deux 3DCRT 5-champ et les plans IMRT ont été créés et évalués par des radio-oncologues gastro-intestinaux, IMRT a été préféré dans 17 des 19 cas (89%) [11]. De même en IMRT a dosimetrically une note supérieure pour les reins économes dans 69% des évaluations des examinateurs, à l'inverse 31% considèrent 3DCRT mieux en mesure d'épargner les reins. Par conséquent, il va de soi que la décision entre les deux modalités devrait probablement être individualisé. Les figures 3A et 3B mettent en évidence picturalement les caractéristiques dosimétriques des 3DCRT et IMRT, respectivement, chez deux patients traités adjuvante pour GC. Alors que 3DCRT se propage généralement un rayonnement à faible dose dans un volume de corps plus petit, mieux IMRT est conforme rayonnement à haute dose vers la tumeur et loin des tissus normaux.

Lorsque ni modalité est dosimetrically supérieure, 3DCRT devrait être encouragée, car elle détient d'autres avantages par rapport à l'IMRT. 3DCRT irradie généralement un plus petit volume de tissu normal en distribuant sa dose par moins de faisceaux, a dose de dispersion moins interleaf, et utilise moins d'unités surveillées. En outre, 3DCRT peut également mieux les tumeurs traiter soumis à intrafraction motion. L'emplacement de sous-diaphragmatique du lit gastrique soumet à mouvement respiratoire, et des chercheurs de l'Université de Fudan a récemment rapporté un intrafraction supérieur-inférieur mouvement respiratoire moyenne de 11,1 mm chez 22 patients traités par radiothérapie postopératoire pour GC [12]. Parce que IMRT délivre la dose à travers les petites ouvertures de faisceau, il y a un risque accru de intrafraction ratée de patients dont les tumeurs se déplacer de manière significative. Enfin, il existe d'importantes économies de coûts médicaux lors de l'utilisation 3DCRT sur IMRT. Ces différences devraient encourager l'évaluation individualisée des deux modalités.

Notre étude est limitée par les biais inhérents à toute étude rétrospective. Cependant, contrairement à la série précédente, la population étudiée n'a pas été traitée avec de préférence IMRT malgré sa disponibilité. Au contraire, les patients ont été traités avec IMRT et 3DCRT simultanément, avec 8 des 12 patients traités par 3DCRT après 2006, ce qui élimine potentiellement biais associés au traitement à travers différentes époques. Une autre limite de l'étude est que toute une gamme de tumeurs étapes /grades ont été inclus dans notre population de patients, bien qu'il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes.

En outre, nous avons effectué une analyse de puissance rétrospective, la détermination de la taille de notre étude a une puissance de 0,12 pour détecter un risque relatif d'au moins 1,5 en ce qui concerne la survie globale. Ainsi, notre étude est pas alimenté pour révéler des différences significatives entre les groupes en ce qui concerne les résultats des maladies. Cependant, nous croyons que nos résultats restent valables, car ils quantifient davantage l'ampleur clinique de néphrotoxicité post-RT, en accord avec la série avant que la créatinine médiane augmente sont de petite taille, une considération importante pour une population de patients qui peuvent nécessiter un traitement systémique à l'avenir. En outre, nos résultats réaffirment que devrait IMRT réduire la néphrotoxicité, cet avantage peut également être faible; dans la série de Stanford, augmentation de la créatinine de 0,0 mg /dL pour IMRT contre 0,2 mg /dL pour 3DCRT (p = 0,02), et dans la série de l'Allemagne, il n'y avait pas de différence statistique de la créatinine à 1 an ou au dernier suivi -up entre les modalités RT. Dans notre série, les deux groupes ont connu une augmentation de la créatinine médiane de 0,1 mg /dL (p = 0,78). En outre, alors que les reins ne répondent pas intensément à un rayonnement, nous croyons que notre suivi médian de 19 mois devrait capturer néphropathie de rayonnement, que de tels changements ont été détectés à 6 mois [4]. Enfin, nous croyons que nos résultats sont remarquables, car ils sont d'accord avec les études disponibles dosimétriques. Comme indiqué dans la série de rapports Stanford réduit les niveaux de créatinine avec IMRT, V20 et la moyenne des doses de rayonnement de rein ne sont pas statistiquement réduit avec IMRT. Au lieu de cela, IMRT a été associée à une augmentation significative de la moyenne droite dose rénale (11,9 Gy vs 10,54 Gy, p = 0,04). Enfin, compte tenu de la baisse de l'incidence du GC et que moins de la moitié des patients éligibles sont actuellement visés par la radiothérapie adjuvante [13], future série rétrospective sur ce sujet sera probablement en vedette un petit nombre de patients.

En conclusion , cette analyse a révélé que les patients traités par IMRT à une dose totale de 50,4 Gy toléré leur traitement bien et avait des résultats à long terme similaires à une cohorte traitée avec 3DCRT à 45 Gy. La décision entre IMRT et 3DCRT varie en fonction de l'anatomie du patient, pour lesquels des plans de comparaison individuels devraient être considérés.

• PLOS ONE: Ciblage cadhérine-17 Ras inactive /Raf /MEK /ERK Signalisation et Inhibe la prolifération cellulaire dans gastrique Cancer
• PLOS ONE: Importance Prognostic du MET Amplification et expression dans le cancer gastrique: Une revue systématique avec méta-Analysis