PLoS ONE: Klinische resultaten voor maagkanker volgende Adjuvant Chemoradiatie Gebruik makend intensiteitgemoduleerde versus drie-dimensionale conforme radiotherapie

De abstracte

Doel /Objective (s)

Om te bepalen of intensiteit-gemoduleerde radiotherapie (IMRT) in de postoperatieve setting voor maagkanker werd geassocieerd met een verminderde toxiciteit vergeleken met 3D-conforme radiotherapie (3DCRT).

Materialen /methoden

Deze retrospectieve studie omvat 24 patiënten met stadium IB-IIIB maagkanker achtereenvolgens behandeld 2001-2010. Alle onderging een operatie gevolgd door adjuvante chemoradiatie. Gelijktijdige chemotherapie bestond uit 5-FU /leucovorine (n = 21), epirubicine /cisplatin /5FU (n = 1) of geen (n = 2). IMRT werd gebruikt bij 12 patiënten en 3DCRT bij 12 patiënten. Voor beide groepen, het doelvolume onder meer de tumor bed, anastomose, maag stomp en regionale lymfevaten.

Resultaten

De mediane follow-up voor het gehele cohort was 19 maanden (range 0,4-8,5 jaar), en 49 maanden (0,5-8,5 jaar) overlevende patiënten. De 3DCRT groep kreeg een gemiddelde dosis van 45 Gy, en de IMRT groep kreeg een mediane dosis van 50,4 Gy (p = 0,0004). Voor de gehele cohort, 3-jaars totale overleving (OS) was 40% en 3-jaars ziektevrije overleving (DFS) was 41%. OS en DFS verschilde niet significant tussen de groepen. Acute toxiciteit was vergelijkbaar. Tussen 3DCRT en IMRT groepen, tijdens radiotherapie, mediaan gewicht verloren (3,2 versus 3,3 kg, respectievelijk p = 0,47) en de mediaan procent gewichtsverlies waren vergelijkbaar (5,0% vs. respectievelijk 4,3%, p = 0,43). Acute graad 2 toxiciteit werd ervaren door 8 patiënten die 3DCRT en 11 ontvangen IMRT (p = 0,32); acute graad 3 toxiciteit in 1 patiënt die 3DCRT en niemand ontvangen IMRT (p = 1,0). Geen van de patiënten in beide cohort ervaren late graad 3 toxiciteit, waaronder nier- of gastro-intestinale toxiciteit. Eindelijk follow-up, de mediane toename van creatinine 0,1 mg /dl in de IMRT-groep en 0,1 mg /dl in de 3DCRT groep (p = 0,78).

Conclusie

Deze studie toont aan dat adjuvante chemoradiatie voor maagkanker met IMRT tot 50,4 Gy werd goed verdragen en vergeleken op dezelfde manier in de toxiciteit met 3DCRT tot 45 Gy

Visum:. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshy M (2014) Klinische resultaten voor maagkanker volgende Adjuvant Chemoradiatie Gebruik makend intensiteitgemoduleerde versus drie-dimensionale conforme radiotherapie. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10.1371 /journal.pone.0082642

Editor: Ramon Andrade de Mello, Universiteit van de Algarve, Portugal

Ontvangen: 11 juni 2013; Aanvaard: 25 oktober 2013; Gepubliceerd: 9 januari 2014

Dit is een open-access artikel, vrij van auteursrechten, en mag vrij worden gereproduceerd, gedistribueerd, verzonden, gewijzigd, gebouwd op, of anderszins gebruikt door iedereen voor elk rechtmatig doel. Het werk wordt onder de Creative Commons CC0 publieke domein toewijding ter beschikking gesteld

Financiering:.. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan .

Introductie

Maagkanker (GC) is goed voor 738.000 doden wereldwijd en 10% van de totale jaarlijkse sterfgevallen door kanker [1]. Ongeveer 20.000 Amerikanen zullen worden gediagnosticeerd met GC dit jaar, de helft van hen wordt verwacht dat aan de ziekte te sterven [2]. Zo is de ontwikkeling van effectieve behandelingen met beperkte toxiciteit blijft een gebied van actieve belangstelling.

In 2001, de Intergroup 0116 gerandomiseerde studie toonde zowel een recidief-vrije en de algehele overleving (OS) voordeel voor de toevoeging van postoperatieve chemoradiotherapie meer dan alleen een operatie [3]. Echter, het voordeel van radiotherapie (RT) getemperd door de acute en lange termijn effecten op aangrenzende vitale organen, waarin het belang van het ontwikkelen van technieken, zodat de normale weefsels te sparen [4].

Een dergelijke techniek is intensiteit gemoduleerde straling (IMRT), welke intensiteit gemoduleerde "bundeltjes" gebruikt om dosis voldoen vanaf vitale organen en nauwer richting tumor. In vergelijking, driedimensionale conformele radiotherapie (3DCRT) gebruik stralen van uniforme intensiteit, biedt minder vrijheid in beeldhouwen dosis rond de tumor. Voorafgaand dosimetrische studies in GC suggereren de superieure conformality van IMRT kan lever en nieren stralingsdoses verminderen [5], [6]. Echter, of deze dosimetrische voordelen vertalen in betekenisvolle klinische verbetering is een gebied van lopend onderzoek.

Het doel van deze studie is om patiënten met GC die adjuvante chemoradiotherapie ondergingen identificeren en de vergelijkende resultaten van de patiënten behandeld met IMRT versus 3DCRT.

Materialen en methoden

Ons onderzoek werd goedgekeurd door de institutionele review boards van de Universiteit van Chicago medisch Centrum, Universiteit van Illinois in Chicago Medical Center, en de Unversity van Illinois in Chicago Cancer Centrum. Alle gegevens zijn anoniem en individuele toestemming van de patiënt is niet vereist als een verklaring van afstand voor de noodzaak van een schriftelijke toestemming werd goedgekeurd door de institutionele review board van elke deelnemende instelling.

Patiënten

Van oktober 2001 tot en met januari 2011, 24 opeenvolgende patiënten met stadium IB-IIIC GC of gastro-oesofageale overgang kanker werden behandeld met adjuvant RT aan de Universiteit van Chicago (UCMC) en de Universiteit van Illinois in Chicago Medical Center (UIMC).

Behandeling

Alle patiënten ondergingen een chirurgische resectie. Chirurgie bestond uit subtotaal gastrectomy bij 12 patiënten, in totaal gastrectomy op de 10 patiënten, en esophagogastrectomy in 2 patiënten. De meerderheid van de patiënten kreeg 1 cyclus van 5-fluorouracil (5FU) en leucovorine gevolgd door gelijktijdige 5FU /leucovorin met bestraling.

Straling werd afgeleverd met gebruikmaking IMRT bij 12 patiënten en 3DCRT bij 12 patiënten. Voor beide groepen, de planning doelvolume (PTV) inclusief de tumor bed, anastomose, maag stomp en regionale lymfevaten. Bij patiënten die 3DCRT ontvangen, de totale voorgeschreven dosis was 45 Gy in 1,8 Gy dagelijkse fracties. Bij patiënten die IMRT ondergingen, kregen vier patiënten een dosis van 45 Gy kregen zeven patiënten 50,4 Gy en één patiënt kreeg 54 Gy door de aanwezigheid van een positieve chirurgische marge. Straling plannen ontwikkeld Eclipse (Varian, Palo Alto, USA) voor 14 patiënten Pinnacle (Philips, Amsterdam, Nederland) gedurende 5 patiënten en CORVUS (Nomos, Pittsburgh, USA) gedurende 5 patiënten. 3DCRT plannen werden geleverd met behulp van 3 of meer velden. Patiënten werden opgevoerd volgens de Amerikaanse Joint Committee on Cancer (AJCC) 7 Edition 2010 tumor-node-metastase (TNM) Classification [7].

Data Collection

Maximal acute en late toxiciteit graad was gescoord volgens RTOG Acute morbiditeit Scoring Criteria en Toxicity Criteria en RTOG /EORTC late Radiation morbiditeit scoren schema, respectievelijk met late toxiciteit gedefinieerd als een toxiciteit die zich meer dan 3 maanden na de behandeling voltooiing [8]. Acute toxiciteiten werden voornamelijk opgenomen van ter behandelingsbezoek notes, terwijl late toxiciteit in afdelingen opvolgnotities verzameld.

De patiënten werden ten minste eenmaal per week gezien bij het ontvangen RT, waarna zij werden op acute toxiciteiten . Werden de patiënten waargenomen na 4-6 weken uitbehandeling. Daarna werden ze elke 3-6 maanden gedurende de eerste 2 jaar, en elke 6-12 maanden voor de volgende 3 jaar gevolgd. Imaging en bloedonderzoek werden getrokken op een vergelijkbaar met tussenpozen.

Statistieken

Klinisch-pathologische variabelen van de 2 cohorten werden statistisch geanalyseerd met behulp van JMP versie 9 (SAS Institute). Alle tests van statistische significantie waren tweezijdig en significantie werd gedefinieerd als een waarde van p Restaurant < 0,05. De log rank test werd gebruikt om toxiciteit tussen IMRT en 3DCRT vergelijken. Overlevingsschatting werden verkregen met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Uitkomstmaten werden gedefinieerd als: OS: moment van de operatie om het tijdstip van overlijden of laatste bekende follow-up; ziektevrije overleving (DFS). Alle evenementen werden berekend op basis van het leven tafel methoden, en de verschillen werden vergeleken met behulp van Cox regressie modellen.

Om de bevoegdheid om een ​​vereniging met behulp van een Cox proportionele risico model detecteren schatten, twee gesimuleerde data sets van maat 12 werden gegenereerd . De eerste gesimuleerde data set werd exponentieel verdeeld met rate parameter 1, en de tweede gesimuleerde data set werd exponentieel verdeeld met rate parameter log (HR), waarbij HR is het gevaar doelwit ratio. Censureren tijden werden gegenereerd zoals exponentiële random variabelen zodat bij benadering 50% van de gegevenspunten waren geschrapt. Dit proces werd 10.000 keer herhaald voor elk gevaar doel ratio. Voor elk van de 10.000 gesimuleerde datasets werd een Cox proportional hazards model gebruikt om de nulhypothese geen verschil tussen de twee groepen te testen. Het vermogen werd geschat op het aantal keren dat de p-waarde die aan deze nulhypothese minder dan 0,05 zijn.

Resultaten

De mediane opvolging van het volledige cohort was 19 jaar (bereik 0,4 -8,5 jaar), en 49 maanden (0,5-8,5 jaar) overlevende patiënten. Mediane follow up was vergelijkbaar bij degenen die IMRT versus 3DCRT (24,3 versus 16,0 maanden, p = 0,63).

Tabel 1 beschrijft de patiënt en tumor kenmerken. Er waren geen statistisch significante verschillen in de gemiddelde leeftijd, geslacht distributie, tumor rang, en TNM of algehele AJCC podium.

Tabel 2 beschrijft de behandeling karakteristieken. De 3DCRT groep kreeg een gemiddelde dosis van 45 Gy, en de IMRT groep kreeg een mediane dosis van 50,4 Gy (p = 0,0004). Anders, beide groepen deelden een statistisch gelijke verdeling van de vorm van chirurgie ontvangen, chirurgisch-status marge omvang van knooppunt dissectie, type gelijktijdige chemotherapie.

Voor de gehele cohort, 3-jaars DFS was 40,6% (figuur 1 ) en 3-jaars OS was 40,0% (figuur 2). OS en DFS waren vergelijkbaar tussen de IMRT en 3DCRT groepen.

Tabel 3 beschrijft de RT-gerelateerde acute en late toxiciteit. Met betrekking tot acute toxiciteit, mediane gewicht verloren vanaf de eerste tot de laatste week van RT was 3,2 kg in de 3DCRT groep en 3,3 kg in de IMRT-groep (p = 0,47). De mediane procent gewichtsverlies over dezelfde periode was ook gelijk (5,0% in de 3DCRT groep en 4,3% in de IMRT-groep, p = 0,43). Er waren twee acute graad 3 toxiciteit. Eén patiënt die 3DCRT ontvangen werd voeden-tube afhankelijk zijn, en één patiënt die ontvangen IMRT vereist slokdarmkanker dilatatie 1 maand na het voltooien van RT. Acute normaal weefsel toxiciteit worden gedetailleerd beschreven in Tabel 4.

Wat betreft de lange termijn toxiciteit, er waren geen patiënten in beide cohort, die graad 3 op lange termijn niertoxiciteit meegemaakt. Tenslotte volgen de mediane verhoging van serum Cr was 0,1 mg /dl in de IMRT groep en 0,1 mg /dl in de 3DCRT groep (p = 0,78). Er waren geen late graad 3 gastro-intestinale toxiciteit in beide groepen. Late normaal weefsel toxiciteit worden gedetailleerd beschreven in Tabel 5.

Discussie

Deze studie vergelijkt de resultaten van patiënten met GC behandeld met postoperatief IMRT versus een soortgelijke cohort behandeld met postoperatieve 3DCRT. Over het algemeen toxiciteit tarieven waren vergelijkbaar tussen cohorten, hoewel patiënten die IMRT kregen een hogere gemiddelde dosis. Er waren geen verschillen tussen cohorten met betrekking tot OS of DFS.

Prior-serie hebben een mogelijke rol voor IMRT in de adjuvante behandeling van GC voorgesteld. In 2009, onderzoekers uit Duitsland meldde de uitkomsten van twee achtereenvolgens GC cohorten, met 27 patiënten behandeld met 3DCRT 2001-2005, en 33 patiënten behandeld met IMRT 2002-2007; de meerderheid van zowel de 3DCRT en IMRT groepen ontvingen 45 Gy (68% vs. 91%, respectievelijk, p = NS) [9]. Mediane OS (18 maanden vs. niet bereikt, p = 0,0492) en DFS (13 maanden vs. niet bereikt, p = 0,0216) het voordeel van de IMRT cohort. Actuariële 2-jaars OS ook statistisch voordeel van de IMRT-groep (67% vs. 37%, p = 0,0492). Dosimetrische parameters gesuggereerd dat dit voordeel kan worden toegeschreven aan IMRT waardoor grotere PTVs (gemiddelde 1397 vs. 1768 cm ^{3, p = 0,0368), met behoud lagere V30 parameters voor de linker (gemiddeld 26,8% vs. 19,5%, p = 0,0015) en rechts de nieren (gemiddeld 11,6 versus 15,6%, p = 0,0170). Verminderde renale bestraling werd geassocieerd met statistisch lagere creatinineklaring 6 weken post-RT voor de IMRT-groep (gemiddeld 0,71 versus 0,84 micromol /l, p = 0,0210). Echter, creatinine waarden waren vergelijkbaar bij laatste follow-up en geen late renale toxiciteit graad 3-4 (LENT SOMA-schaal) werd waargenomen in beide cohort. Opmerkelijk zijn de resultaten van deze studie gecompliceerd door de twee groepen hebben ontvangen gevarieerd chemotherapieën, met 96% van de 3DCRT groep die 5-FU /folinezuur en 70% van de IMRT groep die oxaliplatine /capecitabine (p < 0,0001).}

een recente reeks van de Stanford University toonde ook IMRT een gunstiger toxiciteitsprofiel [10] hebben. Bij 26 patiënten die 3DCRT kregen versus 31 patiënten die IMRT kregen, meer patiënten die 3DCRT nodig een behandeling pauze (3 dagen vs. 0, geen p-waarde gerapporteerd). Ten aanzien van late toxiciteit, bij een mediane follow-up van 1,4 jaar, de mediane serum creatinine was onveranderd voor patiënten behandeld met IMRT (0,80 mg /dl), terwijl het in was gestegen 0,20 mg /dL degenen die 3DCRT (0,80 tot 1,0 mg /dl, p = 0,02). Was echter niet geassocieerd IMRT namelijk dosimetrische voordeel, als de mediaan nier V20 was statistisch vergelijkbaar tussen de IMRT en 3D CRT groepen (17,5% vs. 22%, respectievelijk, p = 0,17). Zoals in onze reeks werden verschillen hepatotoxiciteit tussen de ontvangers 3DCRT IMRT versus niet gedetecteerd, hoewel mediane lever V30 werd verminderd in de groep IMRT (16,1 en 28%, p < 0,001). In tegenstelling tot de eerder besproken serie uit Duitsland, ziekte uitkomsten tussen 3DCRT en IMRT waren vergelijkbaar; 2 jaar OS (51 versus 65%, p = 0,5), DFS (60% vs. 54%, p = 0,8) en lokale besturing (83% vs. 81%, p = 0,9), respectievelijk.

in deze studie waren er geen waargenomen verschillen in toxiciteit of bestrijding van de ziekte, ondanks de IMRT cohort met een hogere gemiddelde dosis (50,4 Gy versus 45 Gy, p = 0,0004) dan de 3DCRT cohort ontvangen. Deze dosis is hoger dan die welke de IMRT cohorten van de twee eerder besproken studies ontvingen. Potentieel, als onze hele 3DCRT cohort werd voorgeschreven 50,4 Gy, dan inderdaad toxiciteit bedrag kan anders zijn geweest. Dit wordt gesuggereerd door onze voorafgaande dosimetrische analyse, waarbij patiënten werden gepland om 50,4 Gy ontvangen met behulp van twee- of drie-veld 3DCRT versus IMRT [6]. Vergeleken met de drie-veld plan IMRT dosis aanzienlijk verminderd lever V30 (63,6% vs. 18,9%, p = 0,010), en rechter nier V20 dosis (20,9% vs. 11,6%, p = 0,027).

Dosimetrische studies analyse van de haalbaarheid van IMRT versus 3DCRT in GC suggereren dat geen van beide modaliteit is categorisch superieur, maar dat individuele anatomie van de patiënt moet de keuze bepalen. In een studie van de Universiteit van Toronto, waar zowel de 5-veld 3DCRT en IMRT plannen zijn gemaakt en geëvalueerd door gastro-intestinale radiotherapeuten, werd IMRT voorkeur in 17 van de 19 gevallen (89%) [11]. Op dezelfde manier terwijl IMRT dosimetrically hoger voor nier spaarde werd gewaardeerd op 69% van de ratings van de reviewers 'omgekeerd 31% beschouwd 3DCRT beter in staat om de nieren te sparen. Daarom is het logisch dat de beslissing tussen de twee modaliteiten waarschijnlijk moet worden geïndividualiseerd. Figuren 3A en 3B pictorially wijzen op de dosimetrische karakteristieken van 3DCRT en IMRT, respectievelijk in twee patiënten adjuvant behandeld voor GC. Terwijl 3DCRT algemeen verspreidt een lage dosis straling over een kleinere body volume, IMRT beter voldoet een hoge dosis straling in de richting van de tumor en van normale weefsels.

Wanneer geen van beide modaliteit is dosimetrically superieur, 3DCRT moet worden aangemoedigd, want het houdt andere voordelen ten opzichte van IMRT. 3DCRT bestraalt typisch een kleiner volume van normaal weefsel door het verdelen van de dosis door middel van minder balken, heeft minder tussenblad scatter dosis, en maakt gebruik van minder gecontroleerde units. Daarnaast 3DCRT kan ook een betere behandeling van tumoren onderworpen aan beweging intrafraction. De sub-middenrif locatie van het maag-bed onderwerpt haar aan de luchtwegen beweging, en onderzoekers van Fudan University meldde onlangs een gemiddelde superior-inferior intrafraction respiratoire beweging van 11,1 mm in 22 patiënten behandeld met postoperatieve RT voor GC [12]. Omdat IMRT levert dosis door middel van kleinere straal openingen, is er een verhoogd risico op intrafraction miss voor patiënten bij wie de tumoren significant te verplaatsen. Ten slotte zijn er aanzienlijke medische kosten te besparen bij het gebruik van 3DCRT dan IMRT. Deze verschillen moeten de geïndividualiseerde evaluatie van beide modaliteiten te stimuleren.

Onze studie is beperkt door vooroordelen die inherent zijn aan elke retrospectieve beoordeling. In tegenstelling tot eerdere serie studiepopulatie niet preferentieel behandeld met IMRT ondanks de beschikbaarheid. In plaats daarvan werden de patiënten behandeld met IMRT en 3DCRT gelijktijdig met 8 van de 12 patiënten die werden behandeld met 3DCRT na 2006, mogelijk elimineren van vertekening in verband met de behandeling in verschillende tijdperken. Een andere beperking onderzoek is dat een bereik van tumor stadia /rangen werden opgenomen in onze patiëntenpopulatie, al was er geen statistisch verschil tussen de groepen.

Verder hebben we een retrospectieve analyse van de macht, het bepalen van onze studie omvang heeft een vermogen van 0,12 tot een hazard ratio van ten minste 1,5 met betrekking tot totale overleving detecteren. Zo is onze studie niet opgezet om significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot uitkomsten ziekte te onthullen. Echter, wij geloven dat onze resultaten blijven de moeite waard, omdat ze verder de klinische omvang van nefrotoxiciteit post-RT te kwantificeren, eens met eerdere series dat de mediane creatinine verhogingen zijn klein, een belangrijke overweging voor een patiëntenpopulatie die systemische therapie in de toekomst nodig heeft. Bovendien, onze resultaten herhalen dat moet IMRT nefrotoxiciteit te verminderen, dit voordeel kan ook klein zijn; in de reeks van Stanford, creatinine verhoogd met 0,0 mg /dl voor IMRT versus 0,2 mg /dl voor 3DCRT (p = 0,02) en in de reeks van Duitsland, was er geen statistisch verschil in creatinine na 1 jaar of laatste follow -up tussen RT modaliteiten. In onze reeks, beide groepen ondervonden een gemiddelde verhoging van creatinine 0,1 mg /dl (p = 0,78). Bovendien, terwijl de nieren niet acuut reageren op straling, geloven wij onze mediane follow-up van 19 maanden moet straling nefropathie vast te leggen, aangezien die veranderingen hebben op 6 maanden [4] geconstateerd. Tot slot geloven wij dat onze resultaten zijn opmerkelijk, omdat ze het eens zijn met de beschikbare dosimetrische studies. Zoals opgemerkt in de serie van de Stanford rapportage verminderde creatinine niveaus met IMRT, V20 en de gemiddelde nier stralingsdoses werden niet statistisch verlaagd met IMRT. In plaats daarvan IMRT werd geassocieerd met een significante verhoging van de gemiddelde dosis rechter nier (11,9 Gy Gy vs 10,54, p = 0,04). Tot slot, gezien de daling van GC incidentie en dat minder dan de helft van de patiënten in aanmerking komen zijn momenteel verwezen voor adjuvante RT [13], de toekomstige retrospectieve serie over dit onderwerp zal waarschijnlijk beschikken over kleine aantallen patiënten ook.

Tot slot deze analyse onthulde dat patiënten behandeld met IMRT tot een totale dosis van 50,4 Gy verdragen de behandeling goed en had lange termijn resultaten vergelijkbaar met een cohort behandeld met 3DCRT tot 45 Gy. De beslissing tussen IMRT en 3DCRT zal verschillen per anatomie van de patiënt, waarbij de individuele vergelijking plannen moeten worden beschouwd.

• PLoS ONE: Targeting cadherine-17 inactiveert Ras /Raf /MEK /ERK Signalering en remt de cel Proliferatie in Gastric Cancer
• PLoS ONE: prognostische betekenis van BMO Amplification en Expression bij maagkanker: een systematische review met meta-Analysis