PLOS ONE: Resultados clínicos para el cáncer gástrico siguientes adyuvante Quimiorradiación utilizan intensidad modulada frente tridimensional conformal Radiotherapy

Extracto

Propósito /Objetivo (s)

Para determinar si radioterapia de intensidad modulada ( IMRT) en el ajuste postoperatorio de cáncer gástrico se asoció con toxicidad reducida en comparación con la radioterapia conformacional 3D (3DCRT).

Materiales /Métodos

Este estudio retrospectivo incluye 24 pacientes con estadio IB cáncer gástrico -IIIB tratado consecutivamente desde 2001-2010. Todos fueron sometidos a cirugía seguida de quimiorradioterapia adyuvante. quimioterapia concurrente consistía en 5-FU /leucovorina (n = 21), epirubicina /cisplatino /5FU (n = 1), o ninguno (n = 2). La IMRT se utilizó en 12 pacientes y 3DCRT en 12 pacientes. Para ambos grupos, el volumen de destino incluido el lecho tumoral, la anastomosis, muñón gástrico, y los linfáticos regionales.

Resultados

La mediana de seguimiento para toda la cohorte fue de 19 meses (rango 0,4 a 8,5 años) y 49 meses (0.5-8.5 años) en los pacientes que sobreviven. El grupo 3DCRT recibió una dosis media de 45 Gy, y el grupo de IMRT recibió una dosis media de 50,4 Gy (p = 0,0004). Para toda la cohorte, la supervivencia global a los 3 años (SG) fue de 40% y la enfermedad de 3 años la supervivencia libre (DFS) fue de 41%. OS y DFS no difirieron significativamente entre los grupos. Toxicidad aguda fue similar. Entre los grupos 3DCRT y IMRT, durante la radioterapia, la mediana del peso perdido (3,2 frente a 3,3 kg, respectivamente; p = 0,47) y el porcentaje de pérdida de peso promedio fueron similares (5,0% vs. 4,3%, respectivamente; p = 0,43). Toxicidad aguda de grado 2 fue experimentada por los pacientes que recibieron 8 3DCRT y 11 recibieron IMRT (p = 0,32); aguda toxicidad de grado 3 ocurrió en 1 paciente que recibe 3DCRT y ninguno recibir IMRT (p = 1,0). Ninguno de los pacientes, ya sea en cohorte experimentaron finales de toxicidad de grado 3, incluyendo renal o toxicidad gastrointestinal. En el último seguimiento, la mediana del aumento de la creatinina era de 0,1 mg /dl en el grupo de IMRT y 0,1 mg /dl en el grupo 3DCRT (p = 0,78).

Conclusión

Este estudio demuestra que quimiorradioterapia adyuvante para el cáncer gástrico con IMRT a 50,4 Gy fue bien tolerado y se compara de manera similar en la toxicidad con 3DCRT a 45 Gy

Visto:. Liu G-FF, Bair RJ, Bair e, Liauw SL, M Koshy (2014) Resultados clínicos para el cáncer gástrico siguientes adyuvante quimiorradiación utilizan intensidad modulada frente tridimensional radioterapia conformacional. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10.1371 /journal.pone.0082642

Editor: Ramón Andrade de Mello, Universidad de Algarve, Portugal

Recibido: 11 Junio, 2013; Aceptado: 25 Octubre 2013; Publicado: 9 Enero, 2014

Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0

Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia .

Introducción

El cáncer gástrico (CG) es responsable de 738.000 muertes en todo el mundo y el 10% del total de muertes por cáncer al año [1]. Aproximadamente 20.000 estadounidenses serán diagnosticados con GC de este año, la mitad de los cuales se espera que se morirán de la enfermedad [2]. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos eficaces con toxicidad limitada sigue siendo un área de interés activa.

En 2001, el ensayo aleatorio Intergroup 0116 demostraron tanto un beneficio libre de recaídas y la supervivencia global (SG) a la suma de la quimiorradioterapia postoperatoria sobre la cirugía sola [3]. Sin embargo, el beneficio de la radioterapia (RT) se ve atenuada por sus efectos agudos y tardíos en los órganos vitales adyacentes, poniendo de relieve la importancia de las técnicas capaces de prescindir de los tejidos normales en desarrollo [4].

Una de estas técnicas es radiación de intensidad modulada (IMRT), que utiliza haces elementales "" intensidad modulada para conformar dosis lejos de órganos vitales y más estrecha hacia el tumor. En comparación, la radioterapia conformada tridimensional (3DCRT) utiliza haces de intensidad uniforme, que ofrece menos libertad en dosis escultura alrededor del tumor. Los estudios dosimétricos previos en GC sugieren la conformalidad superiores de la IMRT puede reducir la dosis de radiación hígado y el riñón [5], [6]. Sin embargo, si estas ventajas dosimétricos se traducen en una mejoría clínica significativa es un área de investigación en curso.

El objetivo de este estudio es identificar los pacientes con GC que se sometieron a quimioterapia adyuvante y reportar los resultados comparativos de los tratados con IMRT frente 3DCRT.

Materiales y Métodos

Nuestro estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de Chicago Medical Center, Universidad de Illinois en Chicago Medical Center, y la Unversidad de Illinois en Chicago cáncer Centrar. Todos los datos fueron anónimos y consentimiento del paciente individual no se requería como una renuncia a la necesidad de consentimiento informado escrito fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada institución participante.

Los pacientes

Desde octubre de 2001 hasta enero de 2011, 24 pacientes consecutivos con estadio IB-IIIC GC o la unión gastroesofágica cáncer fueron tratados con RT adyuvante en la Universidad de Chicago (UCMC) y la Universidad de Illinois en Chicago Medical Center (UIMC).

Tratamiento

Todos los pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica. La cirugía consistió en gastrectomía subtotal en 12 pacientes, gastrectomía total en 10 pacientes, y esofagogastrectomía en 2 pacientes. La mayoría de los pacientes recibieron 1 ciclo de 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina concurrente seguida de 5FU /leucovorina con radiación.

La radiación se suministró la utilización de IMRT en 12 pacientes y 3DCRT en 12 pacientes. Para ambos grupos, el volumen blanco de planificación (PTV) incluido el lecho tumoral, la anastomosis, muñón gástrico, y los linfáticos regionales. En los pacientes que recibieron 3DCRT, la dosis total prescrita fue de 45 Gy en fracciones de 1,8 Gy diarias. En los pacientes que se sometieron a IMRT, cuatro pacientes recibieron una dosis de 45 Gy, siete pacientes recibieron 50,4 Gy y un paciente recibió 54 Gy debido a la presencia de un margen quirúrgico positivo. planes de radiación se han desarrollado en Eclipse (Varian, Palo Alto, EE.UU.) para 14 pacientes, Pinnacle (Philips, Ámsterdam, Países Bajos) en 5 pacientes, y CORVUS (Nomos, Pittsburgh, EE.UU.) en 5 pacientes. planes 3DCRT fueron entregados usando 3 o más campos. Los pacientes se clasifican de acuerdo a American Joint Committee on Cáncer (AJCC) 7ª Edición 2010 tumor-nódulo-metástasis (TNM) [7].

Recogida de datos

Máximo grado de toxicidad aguda y tardía fue marcado de acuerdo con los criterios de la RTOG morbilidad aguda de puntuación y los criterios de toxicidad y RTOG /EORTC morbilidad tardía por radiación alcanzaron el esquema, respectivamente, con la toxicidad tardía se define como cualquier toxicidad se producen más de 3 meses después de la finalización del tratamiento [8]. toxicidades agudas se registraron principalmente de notas visita in tratamiento, mientras que las toxicidades tardías fueron recolectados a través de notas de seguimiento departamentales.

Los pacientes fueron vistos al menos una vez por semana durante la recepción de la temperatura ambiente, momento en el que se evaluó la toxicidad aguda . Los pacientes fueron vistos 4-6 semanas después de la finalización del tratamiento. Posteriormente, fueron seguidos cada 3-6 meses durante los primeros 2 años, y cada 6-12 meses durante los próximos 3 años. Formación de imágenes y análisis de sangre fueron extraídas a intervalos similares.

Estadísticas

Las variables clínicas, patológicas de las 2 cohortes fueron analizados estadísticamente utilizando JMP versión 9 (SAS Institute). Todas las pruebas de significación estadística fueron de dos caras, y la significación se definió como un valor de p Hotel < 0,05. Se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar las toxicidades entre IMRT y 3DCRT. las estimaciones de supervivencia se obtuvieron utilizando el método de Kaplan-Meier. Resultados parámetros fueron definidos como: OS: momento de la cirugía a la hora de la muerte o el último seguimiento conocido; supervivencia libre de enfermedad (DFS). Todos los eventos se calcularon utilizando métodos de tabla de vida estándar y se compararon las diferencias mediante modelos de regresión de Cox.

Para estimar el poder de detectar una asociación con un modelo de riesgos proporcionales de Cox, se han generado dos conjuntos de datos simulados de tamaño 12 . El primer conjunto de datos simulados se distribuyó de manera exponencial con parámetro de velocidad 1, y el segundo conjunto de datos simulados se distribuye exponencialmente con el registro de parámetro de velocidad (HR), donde la hora es la razón de riesgo objetivo. tiempos censurar también se generaron como variables aleatorias exponenciales tales que aproximadamente el 50% de los puntos de datos fueron censurados. Este proceso se repitió 10.000 veces para cada razón de riesgo objetivo. Para cada uno de los 10.000 conjuntos de datos simulados, un modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para probar la hipótesis nula de no diferencia entre los dos grupos. Se estimó que el poder de ser el número de veces que el valor p asociado con esta hipótesis nula es inferior a 0,05.

Resultados

La mediana de seguimiento para toda la cohorte fue de 19 meses (rango 0,4 -8.5 años) y 49 meses (0.5-8.5 años) en los pacientes que sobreviven. El seguimiento medio fue similar en los que recibieron IMRT vs. 3DCRT (24,3 frente a 16,0 meses, p = 0,63).

La Tabla 1 describe las características del paciente y del tumor. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la edad media, la distribución por sexo, el grado del tumor, y TNM o etapa AJCC general.

La Tabla 2 describe las características del tratamiento. El grupo 3DCRT recibió una dosis media de 45 Gy, y el grupo de IMRT recibió una dosis media de 50,4 Gy (p = 0,0004). De lo contrario, ambos grupos comparten una distribución estadísticamente similar de tipo de cirugía recibida, estado de los márgenes quirúrgicos, la extensión de la disección de ganglios, el tipo de quimioterapia concurrente.

Para toda la cohorte, DFS 3 años fue del 40,6% (Figura 1 ) y 3 años de SG fue de 40,0% (Figura 2). OS y DFS fueron similares entre los grupos de IMRT y 3DCRT.

La Tabla 3 describe relacionado RT-toxicidad aguda y tardía. En cuanto a los efectos tóxicos agudos, la mediana del peso perdido de la primera a la última semana de RT fue de 3,2 kg en el grupo 3DCRT y 3,3 kg en el grupo de IMRT (p = 0,47). La pérdida media de peso por ciento durante el mismo período también fue similar (5,0% en el grupo 3DCRT y el 4,3% en el grupo de IMRT, p = 0,43). Había dos aguda grado 3 toxicidades. Un paciente que recibió 3DCRT se convirtió en dependiente de la sonda de alimentación, y un paciente que recibió IMRT requiere dilatación esofágica 1 mes luego de completar RT. Las toxicidades agudas de tejidos normales se detallan en la Tabla 4.

En cuanto a la toxicidad a largo plazo, no hubo pacientes en ninguno de los grupos, que experimentaron toxicidad de grado 3 renal a largo plazo. En el último seguimiento, el aumento medio de la Cr sérica era de 0,1 mg /dl en el grupo de IMRT y 0,1 mg /dl en el grupo 3DCRT (p = 0,78). No hubo finales de grado 3 toxicidades gastrointestinales en ninguno de los grupos. Toxicidades tardías de tejido normal se detallan en la Tabla 5.

Discusión

Este estudio compara los resultados de los pacientes con cáncer gástrico tratados con IMRT postoperatoria frente a una cohorte similar tratado con 3DCRT postoperatorio. , las tasas globales de toxicidad fueron comparables entre las cohortes, aunque los pacientes tratados con IMRT recibieron una dosis media superior. No hubo diferencias entre las cohortes en cuanto a la SG o la SSE.

series anteriores han sugerido un posible papel de la IMRT en el tratamiento adyuvante del GC. En 2009, investigadores de Alemania informó de los resultados de las dos cohortes GC trató secuencialmente, con 27 pacientes tratados con 3DCRT en el período 2001-2005, y 33 pacientes tratados con IMRT período 2002-2007; la mayoría tanto de los grupos 3DCRT y IMRT recibió 45 Gy (68% vs. 91%, respectivamente, p = NS) [9]. La mediana de SG (18 meses frente a no alcanzado, p = 0,0492) y DFS (13 meses frente a no alcanzado, p = 0,0216) a favor de la cohorte de IMRT. Actuarial OS 2-años también favoreció estadísticamente el grupo IMRT (67% vs. 37%, p = 0,0492). parámetros dosimétricos sugirieron que este beneficio puede atribuirse a IMRT permitiendo PTVs más grandes (media 1397 vs. 1.768 cm ^{3, p = 0,0368), mientras que el mantenimiento de los parámetros V30 más bajos para la izquierda (media 26,8% vs. 19,5%, p = 0,0015) y los riñones derecho (media 11,6 vs. 15,6%, p = 0,0170). irradiación renal reducida se asoció con creatinina estadísticamente inferior 6 semanas post-RT para el grupo de IMRT (media 0,71 vs. 0,84 mol /L, p = 0,0210). Sin embargo, los valores de creatinina fueron similares en el último seguimiento y no se observó toxicidad tardía renal de grado 3-4 (escala SOMA CUARESMA) en ninguno de los grupos. Es de destacar que los resultados de este estudio se complican por los dos grupos que tienen regímenes de quimioterapia varió recibidas, con el 96% del grupo 3DCRT recibir 5FU /ácido folínico y el 70% del grupo de IMRT recibir oxaliplatino /capecitabina (p < 0,0001).}

una serie más reciente de la Universidad de Stanford también demostró IMRT tener un perfil de toxicidad más favorable [10]. En 26 pacientes que recibieron 3DCRT frente a 31 pacientes que recibieron IMRT, más pacientes que reciben 3DCRT requiere una interrupción del tratamiento (3 días frente a 0, no informó de p-valor). En cuanto a la toxicidad tardía, con una mediana de seguimiento de 1,4 años, la creatinina sérica media se mantuvo sin cambios en los pacientes tratados con IMRT (0,80 mg /dl), mientras que había aumentado de 0,20 mg /dl en los que recibieron 3DCRT (0,80 a 1,0 mg /dl, p = 0.02). Sin embargo, IMRT no se asoció con una ventaja dosimétrico clara, ya que la V20 del riñón mediana era estadísticamente similar entre el IMRT y grupos 3D CRT (17,5% vs. 22%, respectivamente, p = 0,17). Al igual que en nuestra serie, no se detectaron diferencias en la hepatotoxicidad entre los que recibieron 3DCRT frente IMRT, aunque V30 hepática media se redujo en el grupo de IMRT (16,1 y 28%, p < 0,001). En contraste con la serie discutido previamente de Alemania, resultados de la enfermedad entre los grupos 3DCRT y IMRT fueron similares; OS 2-años (51 vs. 65%, p = 0,5), DFS (60% vs. 54%, p = 0,8), y el control local (83% vs. 81%, p = 0,9), respectivamente.

en este estudio, no hubo diferencias detectadas en la toxicidad o el control de la enfermedad a pesar de la cohorte IMRT haber recibido una dosis media más alta (50,4 Gy o 45 Gy, p = 0,0004) de la cohorte 3DCRT. Esta dosis es también mayor que la recibida por las cohortes de IMRT de los dos estudios previamente discutidos. Potencialmente, si toda nuestra cohorte 3DCRT se le recetó 50,4 Gy, a continuación, de hecho, las tasas de toxicidad pueden haber sido diferentes. Esto es sugerido por nuestro análisis dosimétrico previo, en el que se han previsto los pacientes a recibir 50,4 Gy usando cualquiera de dos o de tres campos 3DCRT frente IMRT [6]. En comparación con el plan de tres campos, IMRT dosis reducida significativamente V30 hígado (63,6% vs. 18,9%, p = 0,010), así como dosis V20 riñón derecho (20,9% vs. 11,6%, p = 0,027).
estudios

dosimétricos analizar la viabilidad de la IMRT vs. 3DCRT en GC sugieren que ni modalidad es categóricamente superior, pero que la anatomía de cada paciente deben dictar la elección. En un estudio realizado por la Universidad de Toronto, donde tanto 3DCRT 5-campo y los planes de IMRT fueron creados y evaluados por los oncólogos de radiación gastrointestinales, IMRT se prefiere en 17 de los 19 casos (89%) [11]. Del mismo modo, mientras que la IMRT se dosimétricamente una clasificación más alta para la preservación del riñón en el 69% de las calificaciones de los revisores, por el contrario el 31% consideró 3DCRT más capaces de prescindir de los riñones. Por lo tanto, es lógico pensar que la decisión entre las dos modalidades probable debe ser individualizada. Las figuras 3A y 3B pictóricamente ponen de relieve las características dosimétricas de 3DCRT e IMRT, respectivamente, en dos pacientes tratados como adyuvantes para GC. Mientras 3DCRT generalmente se propaga a bajas dosis de radiación a través de un menor volumen corporal, IMRT mejor se ajusta altas dosis de radiación hacia el tumor y fuera de los tejidos normales.

Cuando ni modalidad es dosimétricamente superior, 3DCRT debe fomentarse, ya que tiene otras ventajas sobre la IMRT. 3DCRT típicamente irradia un menor volumen de tejido normal mediante la distribución de la dosis a través de un menor número de vigas, tiene dosis de dispersión menos intercalada, y utiliza menos unidades supervisados. Además, 3DCRT puede también mejores tumores tratar sujetos a intrafraction movimiento. La ubicación subdiafragmático de la cama gástrica somete a movimiento respiratorio, y los investigadores de la Universidad de Fudan informó recientemente de un intrafraction superior-inferior media movimiento respiratorio de 11,1 mm en 22 pacientes tratados con RT postoperatoria para GC [12]. Debido IMRT administra la dosis a través de aperturas de haz más pequeños, existe un mayor riesgo de la señorita intrafraction para los pacientes cuyos tumores prácticamente inmóvil. Por último, hay un ahorro sustancial de costos médicos cuando se utiliza 3DCRT sobre la IMRT. Estas diferencias deben fomentar la evaluación individualizada de las dos modalidades.

Nuestro estudio está limitado por los sesgos inherentes a cualquier revisión retrospectiva. Sin embargo, a diferencia de la serie anterior, nuestra población de estudio no fue tratada preferentemente con IMRT a pesar de su disponibilidad. Por el contrario, los pacientes fueron tratados con IMRT y 3DCRT contemporáneamente, con 8 de los 12 pacientes tratados con 3DCRT después de 2006, lo que podría eliminar el sesgo asociado con el tratamiento a través de diferentes épocas. Otra limitación del estudio es que una serie de etapas /tumorales grados se incluyeron en nuestra población de pacientes, aunque no hubo diferencia estadística entre los grupos.

Además, se realizó un análisis retrospectivo de alimentación, determinando el tamaño de nuestro estudio tiene un poder de 0,12 para detectar un riesgo relativo de al menos 1,5 en lo que respecta a la supervivencia global. Por lo tanto, nuestro estudio no se alimenta para revelar diferencias significativas entre los grupos en cuanto a resultados de la enfermedad. Sin embargo, creemos que nuestros resultados siguen siendo la pena, ya que cuantifican aún más la magnitud clínica de nefrotoxicidad post-RT, coincidiendo con la serie antes de que los aumentos de creatinina mediana son pequeñas, una consideración importante para una población de pacientes que pueden requerir tratamiento sistémico en el futuro. Además, nuestros resultados reiteran que debería reducir la nefrotoxicidad IMRT, esta ventaja también puede ser pequeño; en la serie de Stanford, creatinina aumentó en 0,0 mg /dl para IMRT frente a 0,2 mg /dl para 3DCRT (p = 0,02), y en la serie de Alemania, no hubo diferencia estadística en la creatinina en 1 año o en el último seguimiento -up entre modalidades RT. En nuestra serie, ambos grupos experimentaron un aumento medio de creatinina de 0,1 mg /dl (p = 0,78). Por otra parte, mientras que los riñones no responden de forma aguda a la radiación, creemos que nuestro mediana de seguimiento de 19 meses debe capturar la nefropatía radiación, ya que tales cambios se han detectado a los 6 meses [4]. Por último, creemos que nuestros resultados son notables, ya que están de acuerdo con los estudios dosimétricos disponibles. Como se señaló en la serie de informes de Stanford reducción de los niveles de creatinina con IMRT, V20 y la media de las dosis de radiación renales no fueron estadísticamente más baja con IMRT. En su lugar, IMRT se asoció con un aumento significativo en la media derecha dosis renal (11,9 Gy vs 10,54 Gy, p = 0,04). Por último, dada la disminución de la incidencia de GC y que menos de la mitad de los pacientes elegibles se conocen actualmente para la RT adyuvante [13], la futura serie retrospectiva sobre este tema es probable que cuentan con un número pequeño de pacientes.

En conclusión , este análisis reveló que los pacientes tratados con IMRT a una dosis total de 50,4 Gy tolerado su tratamiento bien y tenía los resultados a largo plazo similares a una cohorte tratada con 3DCRT a 45 Gy. La decisión entre IMRT y 3DCRT varía según la anatomía del paciente, para lo cual deben considerarse planes de comparación individuales.

• PLOS ONE: La focalización cadherina-17 inactiva Ras /Raf /MEK /ERK señalización e inhibe la proliferación celular en gástrico Cancer
• PLOS ONE: Significado pronóstico de la expresión y amplificación MET en el cáncer gástrico: una revisión sistemática con meta-análisis