Plos ONE: Klinični izidi za Rak želodca naslednje adjuvantno Chemoradiation Uporaben Intenzivnost modulacijo primerjavi tridimenzionalne Conformal Radiotherapy

Povzetek

Namen /cilj (i)

Če želite ugotoviti intenzivnost modulirano obsevanje ( IMRT) v pooperativne nastavitev za rakom želodca je bila povezana z zmanjšano toksičnostjo primerjavi s 3D terapijo konformna sevanja (3DCRT).

materiali /Metode

v retrospektivno raziskavo vključuje 24 bolnikov z odpovedjo IB -IIIB rak želodca zaporedoma obravnavajo od 2001-2010. Vse operiranih sledi adjuvantno chemoradiation. Hkratno kemoterapijo sestavljena iz 5-FU /levkovorina (n = 21), epirubicina /cisplatin /5FU (n = 1) ali nič (n = 2). IMRT je bil uporabljen pri 12 bolnikih in 3DCRT pri 12 bolnikih. Pri obeh skupinah je cilj obseg vključenih posteljo tumorja, anastomozo, želodca panj in regionalne limfatičen.

Rezultati

je bila mediana spremljanje za celotno kohorto 19 mesecev (razpon 0,4-8,5 let) in 49 mesecev (0.5-8.5 let) v preživelih bolnikov. Skupina 3DCRT prejel srednji odmerek 45 Gy, in IMRT skupina prejela srednji odmerek 50,4 Gy (p = 0,0004). Za celotno kohorto, je 3-letno skupno preživetje (OS) 40% in 3 leta brez bolezni (DFS) je bilo 41%. OS in DFS ni bistveno razlikujejo med skupinami. Akutna toksičnost je bila podobna. Med 3DCRT in IMRT skupin, med obsevanjem, srednja teža izgubil (3,2 v primerjavi z 3,3 kg, v tem zaporedju; p = 0,47) in mediano izguba odstotkov teže je bila podobna (5,0% v primerjavi z 4,3%, v tem zaporedju; p = 0,43). Akutna razred 2 toksičnost je doživela 8 bolnikih, ki so prejemali 3DCRT in 11, ki so prejemali IMRT (p = 0,32); akutna 3. stopnje toksičnosti je prišlo pri 1 bolniku, ki prejema 3DCRT in nihče prejema IMRT (p = 1,0). Noben bolnik ni v obeh kohorti doživela pozno stopnje 3 toksičnost, vključno z ledvično ali gastrointestinalne toksičnosti. Na zadnji spremljanje, mediana zvišanje kreatinina je bila 0,1 mg /dl v skupini IMRT in 0,1 mg /dl v skupini 3DCRT (p = 0,78).

Zaključek

Ta študija kaže da adjuvans chemoradiation za raka želodca z IMRT za 50,4 Gy je dobro prenaša in je v primerjavi podobno toksičnost z 3DCRT do 45 Gy

Navedba. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshy M (2014) Klinični izidi za rak želodca naslednje adjuvantno Chemoradiation Uporaben Intenzivnost modulacijo v primerjavi s tridimenzionalno Conformal radioterapiji. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10,1371 /journal.pone.0082642

Urednik: Ramon Andrade de Mello, Univerza v Algarve, Portugalska

Prejeto: 11. junij, 2013; Sprejeto: 25. oktober 2013; Objavljeno: 9. januar 2014

To je odprtega dostopa člena se brez vseh avtorskih pravic, in se lahko prosto reproducirati, distribuirati, prenašati, spreminjati, nadgrajevati, ali kako drugače uporablja vsakdo za vse zakonite namene. Delo je na voljo pod Creative Commons CC0 javni domeni predanost

Financiranje:.. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

Konkurenca interesov: Avtorji so poročali, da ne obstajajo konkurenčni interesi .

Uvod

rak želodca (GC) znaša 738,000 smrti po vsem svetu in 10% letnih smrti zaradi vseh rakavih [1]. Približno 20.000 Američani bodo diagnosticirali GC letos, od katerih polovica se pričakuje, da umrejo zaradi bolezni [2]. Tako je razvoj učinkovitega zdravljenja z omejeno toksičnosti ostaja področje aktivnega interesa.

Leta 2001 je medskupine 0116 randomizirana raziskava je pokazala, tako koristi ponovne uporabe brez in celokupno preživetje (OS) za dodajanje pooperativne kemoradioterapija več kot samo operacijo [3]. Vendar pa je prednost radioterapijo (RT) brzdati svojih akutnih in poznih učinkov na sosednje vitalnih organov, ki poudarja pomen razvoja tehnike, ki lahko za rezervne normalnih tkiv [4].

Eden takšnih tehnika je Intenzivnost moduliran sevanjem terapija (IMRT), ki se uporablja, intenzivnosti moduliranih "beamlets", da natančno ustreza odmerek od vitalnih organov in bolj proti tumorjem. Za primerjavo, tridimenzionalna konformna radioterapija (3DCRT) uporablja žarke enotne intenzivnosti, ki ponuja manj svobode v kiparsko odmerku okoli tumorja. Predhodne izvajalci dozimetrije študije v GC kažejo nadrejeni conformality z IMRT lahko zmanjša odmerke jetra in ledvice sevanja [5], [6]. Vendar, ali je to za dozimetrijo prednosti prevesti v smiselne kliničnega izboljšanja, je področje stalnih raziskav.

Namen te študije je identificirati bolnikov z GC, ki so bili v adjuvans kemoradioterapija in poroča primerjalne rezultate pri bolnikih, zdravljenih z IMRT v primerjavi 3DCRT.

materiali in metode

Naša raziskava je bila odobrena s strani institucionalnih revizijskih svetov Univerze v Chicagu Medical Center, University of Illinois v Chicagu Medical Center, in Unversity Illinois v Chicagu raku center. Vsi podatki so anonimni in soglasje posameznega bolnika ni bilo potrebno, saj je opustitev za potrebe po pisnem zavestne privolitve je odobril Institutional Review Board vsake sodelujoče institucije.

Bolniki

Od oktobra 2001 do januarja 2011 je bilo 24 zaporednih bolnikov z Stage IB-IIIC GC ali gastroezofagealnem prehodu raka zdravijo z adjuvantno RT na Univerzi v Chicagu (UCMC) in University of Illinois v Chicagu Medical Center (UIMC).

Zdravljenje

Vsi bolniki so opravili kirurško resekcijo. Operacija je sestavljalo Vmesni seštevek želodca pri 12 bolnikih, celotnega želodca pri 10 bolnikih, in esophagogastrectomy pri 2 bolnikih. Večina bolnikov je prejela 1 cikel 5-fluorouracil (5-FU) in levkovorinom sledi ob sočasnem 5-FU /levkovorinom z obsevanjem.

Sevanje je bila izdana z uporabo IMRT pri 12 bolnikih in 3DCRT pri 12 bolnikih. Pri obeh skupinah se je obseg ciljno načrtovanje (PTV) vsebuje posteljo tumorja, anastomozo, želodca panj in regionalne limfatičen. Pri bolnikih, ki so prejemali 3DCRT, je bil celoten predpisani odmerek 45 Gy v 1,8 dnevnih frakcij GY. Pri bolnikih, ki so IMRT, štirje bolniki so prejeli odmerek 45 Gy, sedem bolnikov prejelo 50,4 Gy in en pacient je prejel 54 Gy zaradi prisotnosti pozitivne kirurškega roba. Načrti sevanja, so bili razviti na Eclipse (Varian Palo Alto, ZDA) pri 14 bolnikih, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Nizozemska), 5 bolnikov in CORVUS (Nomos, Pittsburgh, ZDA), 5 bolnikov. 3DCRT načrti so bili izvajajo z uporabo 3 ali več polj. Bolniki so potekali po skupnem odboru ameriškega raka (AJCC) 7. Edition 2010 tumor-node-metastaze (TNM) Razvrstitev [7].

Data Collection

Največja razred akutna in pozno toksičnost je bila dosegel po RTOG Akutna obolevnost sedaj meril in kriterijev toksičnosti in RTOG /EORTC pozne sevanji obolevnosti Scoring Schema, v tem zaporedju, s pozno toksičnosti, opredeljenih kot toksičnosti se zgodi več kot 3 mesece po zaključku zdravljenja [8]. Akutni toksični učinki so zabeležili predvsem iz zapiskov obisku v času zdravljenja, medtem ko so bili pozni toksičnosti, zbrani po oddelčnih nadaljnjih pojasnilih.

Bolniki so opazili vsaj enkrat na teden, medtem ko prejema RT, na kateri točki so bile ocenjene pri akutnih toksičnih . Bolniki so nato opazili 4-6 tednov po zaključku zdravljenja. Zatem so sledili vsakih 3-6 mesecev za prvi 2 leti, in vsakih 6-12 mesecev, za naslednjih 3 letih. Slikanje in bloodwork so bili pripravljeni v podobnih intervalih.

STATISTIKA

Klinična-patološki spremenljivke na 2 generacijah smo statistično analizirali z JMP različico 9 (SAS Institute). Vsi preizkusi statistične značilnosti so dvostranski in pomen je opredeljen kot vrednost p
< 0,05. Test Dnevnik Stopnja je bila uporabljena za primerjavo toksičnosti, med IMRT in 3DCRT. Ocene preživetja so bili pridobljeni po metodi Kaplan-Meier. Parametri izida so bili opredeljeni kot: OS: čas operacijo za čas smrti ali zadnje znane spremljanju; brez bolezni (DFS). Vsi dogodki so bili izračunani z uporabo standardnih metod življenje tabel in razlike so bile v primerjavi z uporabo Cox regresijskih modelov.

Za oceno moči za odkrivanje združenje z uporabo Cox sorazmernih tveganj modela, smo ustvarili dva simulirani podatkovni nizi velikosti 12 . Prvi Simulirana nabor podatkov je eksponentno porazdeljena s parametrom tečaja 1 in drugi simulirana niz podatkov je eksponentno porazdeljena z dnevnikom parametrov stopnja (HR), kjer je VP razmerje tarča nevarnosti. Cenzurira časi so bili ustvarjeni tudi eksponentno naključnih spremenljivk takih, ki so bili cenzurirani približno 50% vseh podatkovnih točk. Ta postopek ponovimo 10.000-krat za vsako razmerje tarča nevarnosti. Za vsako od 10.000 simuliranih naborov podatkov je bila Cox sorazmernih tveganj model, uporabljen za testiranje ničelno hipotezo ni razlik med obema skupinama. Moč je bila ocenjena na kolikokrat p-vrednosti, povezane s tem ničelno hipotezo je bilo manj kot 0,05.

Rezultati

Mediana spremljanja za celotno kohorto je bila 19 mesecev (razpon 0,4 -8.5 let) in 49 mesecev (0.5-8.5 let) v preživelih bolnikov. Mediana spremljanja je bila podobna kot pri tistih, ki prejemajo IMRT vs. 3DCRT (24,3 v primerjavi z 16,0 meseca, p = 0,63).

Tabela 1 opisuje značilnosti bolnika in tumorjev. Ni bilo statistično značilnih razlik v povprečni starosti, distribucijo spolov, tumorja razred, in TNM ali skupni AJCC fazi.

Tabela 2 opisuje značilnosti zdravljenja. Skupina 3DCRT prejel srednji odmerek 45 Gy, in IMRT skupina prejela srednji odmerek 50,4 Gy (p = 0,0004). Sicer sta obe skupini v skupni rabi statistično podobno porazdelitev vrsto operacije prejela, status kirurški marže, obsega vozlišča seciranje, vrste sočasno kemoterapijo.

Za celotno kohorto, je 3-letno DFS 40,6% (Slika 1 ) in 3-letno OS je bila 40,0% (slika 2). OS in DFS so bili podobni med IMRT in 3DCRT skupin.

Tabela 3 opisuje RT-povezane akutne in pozno toksičnost. O akutnih toksičnih, je srednja teža izgubil od prvega do zadnjega tedna RT 3,2 kg v skupini 3DCRT in 3,3 kg v skupini IMRT (p = 0,47). Izguba povprečna masna odstotka več kot v enakem obdobju je bila podobna tudi (5,0% v skupini 3DCRT in 4,3% v skupini z IMRT, p = 0,43). Obstajali sta dve akutne stopnje 3 toksičnosti. En bolnik, ki je prejel 3DCRT postal odvisen hranjenje-cev, in en bolnik, ki je prejel IMRT potrebno požiralnika dilatacija 1 mesec po končanem RT. Akutni normalne toksičnosti tkiva so podrobno opisani v tabeli 4.

Kar zadeva dolgoročnih toksične učinke, je bilo v obeh kohorti, ki ima izkušnje razred 3 dolgoročne neželene učinke na ledvice noben bolnik. Na zadnji spremljanje, mediana povečanje v serumu Kr 0,1 mg /dl v skupini IMRT in 0,1 mg /dl v skupini 3DCRT (p = 0,78). Ni bilo pozne stopnje 3 gastrointestinalne toksičnosti v nobeni skupini. Pozna običajne toksičnosti tkiva so podrobno opisani v tabeli 5.

Pogovor

Ta študija primerja rezultate bolnikov z GC, zdravljenih s pooperativno IMRT v primerjavi s podobnim kohorte, zdravljenih s pooperativno 3DCRT. Na splošno, stopnje toksičnosti, so bile med kohorte, čeprav bolniki, ki prejemajo IMRT prejeli višjo srednjo dozo. Bilo je med kohorte v zvezi z OS ali DFS ni razlik.

Prior seriji so predlagali morebitno vlogo IMRT v adjuvantno zdravljenje GC. V letu 2009 so raziskovalci iz Nemčije poročajo o rezultatih dveh zaporedno zdravljenih GC kohort, s 27 bolnikov, zdravljenih s 3DCRT od 2001-2005, in 33 bolnikov, zdravljenih z IMRT od 2002-2007; večina tako 3DCRT in IMRT skupin prejela 45 Gy (68% vs 91%, p = NS) [9]. Mediana OS (18 mesecev v primerjavi z ne doseže, p = 0,0492) in DFS (13 mesecev v primerjavi z ne doseže, p = 0,0216) je podpiral IMRT kohorto. Aktuarska 2-letno OS statistično prednost skupino IMRT (67% vs 37%, p = 0.0492). Dozimetrijo parametri, je predlagal, da se ta ugodnost lahko pripišemo IMRT omogočajo večje PTVs (povprečno 1.397 vs 1.768 cm ^{3, p = 0.0368), hkrati pa ohranja nižje parametre V30 za levo (pomeni 26,8% v primerjavi z 19,5%, p = 0,0015) in desno ledvice (povprečno 11,6 v primerjavi s 15,6%, p = 0,0170). Zmanjšana ledvična obsevanje je bila povezana s statistično nižjo kreatinina 6 tednov po RT za skupino IMRT (pomeni 0,71 v primerjavi z 0,84 mol /L, p = 0.0210). Vendar pa so bile vrednosti kreatinina v podobni v zadnjem spremljanju in ne pozna ledvic stopnjo toksičnosti 3-4 (LENT-SOMA lestvica) so opazili pri obeh kohorti. Pomembno je omeniti, so rezultati te študije zapletena zaradi dveh skupin, ki so prejeli razlikovali kemoterapiji, z 96% v skupini 3DCRT prejme 5-FU /folinske kisline in 70% v skupini IMRT prejema oksaliplatin /kapecitabina (p < 0,0001).}

novejša serija na Univerzi Stanford je pokazala tudi IMRT, da imajo bolj ugodno profila toksičnosti [10]. Pri 26 bolnikih, ki so prejemali 3DCRT v primerjavi z 31 bolnikov, ki so prejemali IMRT, več bolnikov, ki so prejemali 3DCRT zahteva prekinitev zdravljenja (3 dni v primerjavi z 0, ne poroča p-vrednost). Glede pozno toksičnost, na mediano spremljanje 1,4 leta, je bila mediana kreatinina v serumu nespremenjena pri bolnikih, zdravljenih z IMRT (0,80 mg /dl), medtem ko se je povečal 0,20 mg /dl pri tistih, ki prejemajo 3DCRT (0,80 do 1,0 mg /dl, p = 0,02). Vendar IMRT ni bila povezana z jasno dozimetrijo prednost, saj je bila mediana ledvice V20 statistično podobna med IMRT in 3D CRT skupinah (17,5% proti 22%, p = 0,17). Kot je v naši seriji, niso bili odkriti razlike v hepatotoksičnost med tistimi, ki prejemajo 3DCRT primerjavi z IMRT, čeprav je bila mediana jeter V30 zmanjšala v skupini IMRT (16,1 in 28%, p < 0,001). V nasprotju s prej omenjene serije iz Nemčije, rezultati bolezni med 3DCRT in IMRT skupin so bili podobni; 2-letno OS (51 proti 65%, p = 0,5), DFS (60% proti 54%, p = 0,8), in lokalni nadzor (83% proti 81%, p = 0,9), v tem zaporedju.

v tej študiji ni bilo ugotovljene razlike v toksičnosti ali nadzor bolezni kljub IMRT kohorta, ki so prejeli višjo srednji odmerek (50,4 Gy in 45 Gy, p = 0,0004), kot je 3DCRT kohorte. Ta odmerek je tudi višja od tiste, ki jo kohort IMRT obeh prej obravnavanih študijah je prejela. Potencialno, če je bila naša celotna 3DCRT kohorta predpisano 50,4 Gy, potem se prav stopnje strupenosti lahko bilo drugače. To je predlagal našega predhodnega dozimetrijo analizo, v kateri je bilo načrtovano bolniki prejeli 50,4 Gy uporabo bodisi dvo- ali tri-field 3DCRT primerjavi z IMRT [6]. V primerjavi z načrtom tri polja IMRT bistveno zmanjšalo jeter V30 odmerek (63,6% v primerjavi z 18,9%, p = 0,010), kot tudi zgodilo ledvic V20 odmerek (20,9% v primerjavi z 11,6%, p = 0,027).
študije

Dozimetrični analiziranje izvedljivost IMRT vs. 3DCRT v GC kažejo, da je niti modalnost odločno boljši, ampak da posameznik anatomija bolnik naj narekujejo izbiro. V študiji na Univerzi v Torontu, kjer so ustvarili in ovrednotenih tako 5-field 3DCRT in IMRT načrte, ki jih prebavil onkologe sevanja, je IMRT raje v 17 od 19 primerov (89%) [11]. Prav tako pa je bila IMRT dosimetrically višja za ledvice varčujejo ocenjeno na 69% ocen recenzentov, nasprotno 31% v obravnavanem 3DCRT lahko bolje rezervni ledvice. Zato je razumljivo, da mora biti odločitev med načini verjetno treba prilagoditi. Sliki 3A in 3B slikovno poudarjajo dozimetrije značilnosti 3DCRT in IMRT, v tem zaporedju, pri dveh bolnikih, zdravljenih adjuvantly za GC. Medtem ko 3DCRT splošno širi nizke odmerke sevanja preko manjšega obsega telesa, IMRT bolje izpolnjuje visoke odmerke sevanja do tumorja in stran od normalnih tkivih.

Ko je niti modalnost dosimetrically nadrejenega, je treba spodbujati 3DCRT, saj ima druge prednosti pred IMRT. 3DCRT običajno irradiates manjši obseg normalnega tkiva, ki ga distribuirajo svoj odmerek z manj žarkov, ima manj interleaf odmerek razpršeni, in uporablja manj opazovane enote. Poleg tega, 3DCRT lahko tudi boljše zdravljenje tumorjev predmet intrafraction gibanja. Sub-preponska lokacija želodca posteljo ga izpostavi dihalni dolžnosti, in preiskovalci iz Fudan univerzi pred kratkim poročali srednjo nadrejenega slabše intrafraction dihalno gibanje 11.1 mm pri 22 bolnikih, zdravljenih s pooperativno RT GC [12]. Ker IMRT prinaša odmerka skozi manjše odprtine sunki, obstaja povečano tveganje za intrafraction pogrešam pri bolnikih, pri katerih tumorji bistveno premikati. Končno, obstajajo precejšnje prihranke medicinske stroškov pri uporabi 3DCRT nad IMRT. Te razlike je treba spodbujati individualizirano oceno obeh načinov.

Naša raziskava je omejena z pristranskosti, povezanih v katerem koli naknadnem pregledu. Vendar pa za razliko od predhodnega niza, naši raziskavi populacija ni bila prednostno obdelamo z IMRT kljub razpoložljivosti. Namesto tega so bili bolniki zdravljeni z IMRT in 3DCRT istočasno, z 8 od 12 bolnikov, zdravljenih s 3DCRT po letu 2006, lahko odpravi predsodkov, povezanih z obdelavo v različnih obdobjih. Druga omejitev študija je, da je bilo območje tumorskih faze /razredi vključeni v naši skupini bolnikov, čeprav ni bilo statistično značilne razlike med skupinami.

Poleg tega smo izvedli retrospektivno analizo moči, ki določajo našo velikost Študija ima moč od 0,12 odkriti razmerje ogroženosti vsaj 1,5 v zvezi s splošnim preživetje. Tako je naša raziskava ne napaja razkrila velike razlike med skupinami glede izidov bolezni. Vendar pa menimo, da naši rezultati še vedno vredno, saj še dodatno ovrednotiti klinično obseg nefrotoksičnost post-RT, strinja s predhodno serijo, da so povečanje mediane vrednosti kreatinina v majhni, pomemben dejavnik za skupino bolnikov, ki lahko zahteva sistemsko zdravljenje v prihodnosti. Poleg tega naši rezultati ponovil, da je treba IMRT zmanjšati nefrotoksičnosti, ta prednost lahko tudi majhna; v seriji iz Stanford, kreatinin povečala za 0,0 mg /dl pri IMRT v primerjavi z 0,2 mg /dl za 3DCRT (p = 0,02), in v seriji iz Nemčije, ni bilo statistično značilne razlike v kreatinin na 1 leto ali na zadnji sledi -do med načini RT. V naši seriji, obe skupini doživela srednji povečanje kreatinina od 0,1 mg /dl (p = 0,78). Poleg tega, čeprav se ledvice ne akutno odzivajo na sevanja, verjamemo, da naše mediano spremljanje 19 mesecev, mora ujeti sevanja nefropatijo, saj so bile te spremembe odkrijejo po 6 mesecih [4]. Končno, menimo, da so naši rezultati so omeniti, saj se strinjam z razpoložljivimi študijami dozimetrijo. Kot je navedeno v seriji od poročanja Stanford zmanjšane koncentracije kreatinina z IMRT, V20 in pomeni doze sevanja ledvicami niso bile statistično znižali z IMRT. Namesto tega je bila IMRT povezana z znatnim povečanjem v desno pomeni odmerek ledvic (11,9 Gy vs 10.54 Gy, p = 0,04). Nazadnje, glede na upad incidence GC in da je manj kot polovica pacientov upravičenih so trenutno navedene za adjuvantno RT [13], v prihodnosti retrospektivni seriji na to temo bo verjetno imajo majhno število bolnikov, kot tudi.

Na koncu ta analiza je pokazala, da pri bolnikih, ki se zdravijo z IMRT v skupnem odmerku 50,4 Gy dobro prenaša njihovo zdravljenje in je imela dolgoročne rezultate, podobne kohorte, zdravljenih z 3DCRT do 45 Gy. Odločitev med IMRT in 3DCRT se razlikuje glede anatomije bolnika, za katerega je treba pretehtati posamezne načrte primerjava.

• Plos ONE: ciljanje kadherina-17 onesposobi Ras /Raf /MEK /ERK signalizacijo in zavira proliferacijo celic, želodčnega raka
• Plos ONE: prognostični Pomen Amplification MET in izražanja želodčnega raka: sistematični pregled z Meta-analize