PLoS ONE: клинические исходы для рака желудка после адъювантной химиолучевой Использующ с модуляцией интенсивности по сравнению с Трехмерная конформная Radiotherapy

Абстрактный

Цель /цель (цели)
<р> Для того, чтобы определить, является ли модуляцией интенсивности лучевой терапии ( IMRT) в послеоперационный обстановке для рака желудка была связана с пониженной токсичностью по сравнению с 3D-конформной лучевой терапии (3DCRT).

материалы /Методы
<р> Это ретроспективное исследование включает 24 пациентов со стадией IB -IIIB рак желудка последовательно обрабатывают от 2001-2010. Все была сделана операция с последующей адъювантной химиолучевой. Одновременная химиотерапия состояла из 5-ФУ /лейковорин (n = 21), эпирубицин /цисплатин /5ФУ (п = 1) или нет (п = 2). IMRT был использован у 12 больных и 3DCRT у 12 больных. Для обеих групп, целевой объем включал ложа опухоли, анастомоза, культи желудка, а также региональные лимфатические сосуды.

Результаты
<р> Медиана наблюдения за всей когорте было 19 месяцев (диапазон 0.4-8.5 лет) и 49 месяцев (0.5-8.5 лет) у выживших пациентов. Группа 3DCRT получила медианный дозу 45 Гр, а группа ЛТМИ получил средняя доза 50,4 Гр (р = 0,0004). Для всей когорты, 3-летняя общая выживаемость (OS) составила 40% и 3-летней выживаемости без признаков заболевания (ДФС) составила 41%. ОС и DFS существенно не отличались между группами. Острая токсичность была одинаковой. Между 3DCRT и IMRT групп, во время лучевой терапии, средний потерянный вес (3,2 по сравнению с 3,3 кг, соответственно; р = 0,47), а средняя потеря веса процента были сходными (5,0% против 4,3% соответственно; р = 0,43). Острая токсичность 2 степени испытывали 8 пациентов, получавших 3DCRT и 11, получающих IMRT (р = 0,32); острая токсичность 3 степени имели место в 1 пациента, получающего 3DCRT и никто не получая IMRT (р = 1,0). в каждой группе Ни один из пациентов не наблюдалось поздно токсичности степени 3, в том числе почек или желудочно-кишечной токсичности. Наконец следить, средний рост креатинина составил 0,1 мг /дл в группе IMRT и 0,1 мг /дл в группе 3DCRT (р = 0,78).

Заключение
<р> Это исследование показывает, что адъювантная химиолучевая для рака желудка с IMRT до 50,4 Гр хорошо переносился и по сравнению аналогичным токсичности с 3DCRT до 45 Гр
<р> Цитирование:. Лю G-FF, Баир RJ, Баир E, Liauw SL, Koshy M (2014) клинические исходы для рака желудка после адъювантной химиолучевой Использующ с модуляцией интенсивности по сравнению с трехмерной конформной лучевой терапии. PLoS ONE 9 (1): e82642. DOI: 10.1371 /journal.pone.0082642
<р> Редактор: Рамон Андраде де Мелло, университет Алгарве, Португалия
<р> Поступило: 11 июня 2013 года; Принято: 25 октября, 2013 года; Опубликовано: 9 января 2014
<р> Это статья с открытым доступом, свободной от всех авторских прав, и могут быть свободно воспроизведены, распространять, передавать, изменять, построен на, или иным образом использоваться кем-либо для любой законной цели. Работа доступна под общественное достояние Creative Commons cc0
<р> Финансирование:.. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> Конфликт интересов: Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов .

Введение
<р> рак желудка (GC) составляет 738,000 смертей во всем мире и 10% от общего числа ежегодных случаев смерти от рака [1]. Приблизительно 20 000 американцев будут диагностированы с GC в этом году, половина из которых, как ожидается, умирают от этой болезни [2]. Таким образом, разработка эффективных методов лечения с ограниченной токсичности остается областью активного интереса.
<Р> В 2001 году Intergroup 0116 рандомизированное исследование продемонстрировало как в безрецидивной и общей выживаемости (ОВ) польза для добавления послеоперационной химиолучевой над только хирургическим лечением [3]. Тем не менее, польза от лучевой терапии (RT) смягчается его острых и поздних эффектов на соседних жизненно важных органов, что подчеркивает важность разработки методов, способных избавить нормальных тканей [4].
<Р> Один из таких методов является интенсивность модулированного излучения терапия (IMRT), который использует модулированный по интенсивности "бимлетов" тесно соответствует дозе от жизненно важных органов и больше к опухоли. Для сравнения, трехмерная конформная лучевая терапия (3DCRT) использует пучки равномерной интенсивности, предлагая меньше свободы в скульптурной дозе вокруг опухоли. До дозиметрических исследований в ГК предполагают, что превосходит конформность IMRT может привести к снижению печени и почек, дозы облучения [5], [6]. Тем не менее, являются ли эти дозиметрические преимущества переводят в содержательную клиническое улучшение является областью продолжающихся исследований.
<Р> Целью данного исследования является выявление больных с GC, которым была проведена адъювантная химиолучевая и сообщать сравнительные результаты у пациентов, получавших IMRT по сравнению с 3DCRT.

материалы и методы
<р> Наше исследование было одобрено институциональными советами университета Чикаго медицинский центр, университет штата Иллинойс в Чикаго медицинский центр, а также Unversity штата Иллинойс в Чикаго Рак Центр. Все данные были анонимными и согласия конкретного пациента не требуется в качестве отказа в необходимости письменного информированного согласия был одобрен этическими комитетами каждого участвующего учебного заведения.

Пациенты
<р> С октября 2001 года января 2011 года, 24 последовательных пациентов со стадией IB-IIIC GC или гастроэзофагеальной соединения рака были обработаны с адъювантной RT в университете Чикаго (UCMC) и университета штата Иллинойс в Чикаго медицинском центре (UIMC).

Лечение <бр>

Всем пациентам была выполнена хирургическая резекция. Операция состояла из субтотальной резекции желудка у 12 больных, тотальной гастрэктомии у 10 больных, а также в 2-х резекция пищевода и проксимального отдела желудка пациентов. Большинство пациентов получили 1 цикл 5-фторурацил (5ФУ) и лейковорина с последующим одновременным 5ФУ /лейковорина с излучением.
<Р> Излучение было поставлено с использованием IMRT у 12 больных и 3DCRT у 12 больных. Для обеих групп, целевое планирование объема (PTV) включали ложа опухоли, анастомоза, культи желудка, а также региональные лимфатические сосуды. У пациентов, получавших 3DCRT, общая доза предписывается составляла 45 Гр в 1,8 Гр ежедневных фракций. У пациентов, перенесших IMRT, четыре пациента получили дозу 45 Гр, семь пациентов получили 50.4 Гр и один пациент получил 54 Гр в связи с наличием положительного хирургического края. планы радиации были разработаны на Eclipse (Varian, Palo Alto, США) для 14 пациентов, Pinnacle (Philips, Амстердам, Нидерланды) на 5 пациентов, и CORVUS (Номос, Питтсбург, США) в течение 5 пациентов. планы 3DCRT были доставлены с использованием 3 или более полей. Пациенты были поставлены в соответствии с американским Объединенным комитетом рака (AJCC) 7-е издание 2010 опухолевого узла-метастаз (TNM) Классификация [7].

Сбор данных
<р> Максимальная оценка острой и поздней токсичности было забил в соответствии с RTOG Острый Болезненность Scoring Критерии и критериям токсичности и RTOG /EORTC Late излучения Scoring схемы заболеваемости, соответственно, с поздней токсичности определяется как любая токсичность, произошедшим больше, чем через 3 месяца после окончания лечения [8]. Острые токсические были записаны в основном из во время лечения посещения нот, в то время как поздние токсические были собраны по ведомственным последующих нот.
<Р> Пациенты были замечены по крайней мере один раз в неделю во время приема RT, после чего они были оценены для острой токсичностью , Пациенты были затем видели 4-6 недель после завершения лечения. После этого они следуют через каждые 3-6 месяцев в течение первых 2-х лет, и каждые 6-12 месяцев в течение следующих 3-х лет. Работа с изображениями и анализ крови были взяты через одинаковые интервалы.

Статистика
<р> Клинические-патологическое переменные 2 когорт были статистически проанализированы с использованием JMP версии 9 (SAS Institute). Все испытания статистической значимости были двусторонними, и значение было определено в качестве значения р
&л; 0,05. Тест журнала ранг был использован для сравнения токсичностью между IMRT и 3DCRT. оценки выживаемости были получены с использованием метода Каплана-Мейера. Параметры результата были определены как: ОС: время операции по времени смерти или последнего известного последующей деятельности; безрецидивной выживаемости (БРВ). Все события были рассчитаны с использованием стандартных методов таблицы смертности, а также различия по сравнению с использованием модели регрессии Кокса.
<Р> Для оценки мощности для обнаружения ассоциацию с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, были созданы два смоделированных наборов данных размером 12 , Первый моделируемый набор данных распределены экспоненциально с параметром скорости 1, а второй моделируемый набор данных распределены экспоненциально с лог параметров сокращений (ЧСС), где HR является целевой коэффициент опасности. раз цензурирования были также генерируются экспоненциальных случайных величин таких, что примерно 50% точек данных были подвергнуты цензуре. Этот процесс повторяли 10000 раз для каждой целевой коэффициент опасности. Для каждого из 10000 гипотетических наборов данных, Кокса модель была использована для проверки нулевой гипотезы об отсутствии различий между двумя группами. Мощность была оценена в число раз, р-значение, связанное с этой нулевой гипотезы было меньше, чем 0,05.

Результаты
<р> медиане наблюдения для всей группы составил 19 месяцев (диапазон 0,4 -8.5 лет) и 49 месяцев (0.5-8.5 лет) у выживших пациентов. Медиана периода наблюдения была сходной у пациентов, получавших IMRT против 3DCRT (24,3 против 16,0 месяцев, р = 0,63).
<Р> Таблица 1 описывает характеристики больных и опухолей. Там не было статистически значимых различий в среднем возрасте, гендерное распределение, степень злокачественности и TNM или общей AJCC стадии.
<Р> В таблице 2 описаны характеристики лечения. Группа 3DCRT получила медианный дозу 45 Гр, а группа ЛТМИ получил средняя доза 50,4 Гр (р = 0,0004). В противном случае, обе группы разделяют статистически одинаковое распределение типа хирургии получил, статус хирургического края, степень диссекции, типа одновременной химиотерапии.
<Р> Для всей когорты, 3-летняя БРВ была 40,6% (Рисунок 1 ) и 3-летней ОС была 40,0% (рисунок 2). ОС и DFS были сходны между IMRT и 3DCRT групп.
<Р> Таблица 3 описывает RT связанные с острой и поздней токсичности. Что касается острой токсичностью, средний вес потерял от первой до последней недели РТ составила 3,2 кг в группе 3DCRT и 3,3 кг в IMRT группе (р = 0,47). Потеря веса Медиана процента за тот же период также была сходной (5,0% в группе 3DCRT и 4,3% в группе IMRT, р = 0,43). Были два острой токсичностью 3-й степени. Один пациент, который получил 3DCRT стала зависимой кормления трубки, и один пациент, который получил IMRT требуется к пищеводу дилатации через 1 месяц после завершения RT. Острые токсические нормальные ткани подробно описаны в таблице 4.

Что касается долгосрочных токсичностью, не было ни у одного пациента в каждой группе, испытавшего 3 степени Долговременная токсичность почек. Наконец следить, средний прирост в сыворотке Cr составляло 0,1 мг /дл в группе IMRT и 0,1 мг /дл в группе 3DCRT (р = 0,78). Там не было конца класса 3 желудочно-кишечного тракта токсические в обеих группах. Поздние токсические нормальные ткани подробно описаны в таблице 5.

Обсуждение
<р> Это исследование сравнивает результаты пациентов с GC лечение с послеоперационной IMRT по сравнению с аналогичной когорте обработанной с послеоперационной 3DCRT. В целом показатели токсичности были сопоставимы между когорт, хотя пациенты, получающие IMRT получили более высокую дозу медиана. Там не было никаких различий между когорт в отношении ОС или DFS.
<Р> Предыдущие серии предложили потенциальную роль IMRT в адъювантной терапии GC. В 2009 году исследователи из Германии сообщили результаты двух последовательно обрабатывают GC когорт, причем 27 пациентов с 3DCRT в 2001-2005 годах, и 33 пациентов с IMRT от 2002-2007; большинство обоих 3DCRT и IMRT групп получили 45 Гр (68% против 91%, соответственно, р = NS) [9]. Медиана OS (18 месяцев по сравнению с не достигается, р = 0,0492) и ДФС (13 месяцев по сравнению с не достигается, р = 0,0216) выступает за когорту IMRT. Актуарная 2-летняя выживаемость также статистически благоприятствовало IMRT группу (67% против 37%, p = 0.0492). Дозиметрические параметры предположили, что это преимущество может быть связано с IMRT позволяет для более крупных PTVs (средний 1,397 vs. 1768 см ^{3, р = 0,0368), сохраняя при этом более низкие показатели V30 для левого (в среднем 26,8% против 19,5%, p = 0,0015) и правой почки (в среднем 11,6 по сравнению с 15,6%, р = 0,0170). Снижение почечного облучение было связано с более низкой статистически креатинин через 6 недель после RT для группы IMRT (в среднем 0,71 против 0,84 мкмоль /л, p = 0.0210). Тем не менее, значения креатинина были похожи на последнем наблюдении и не поздно класса нефротоксичность 3-4 (ПОСТ-SOMA шкала) не наблюдалось ни в когорте. Следует отметить, что результаты этого исследования осложняются двумя группами, получив варьировали режимы химиотерапии, с 96% в группе 3DCRT приемном 5ФУ /фолиновой кислоты и 70% группы IMRT приема оксалиплатина /капецитабина (р &лт; 0,0001).}

более поздняя серия из Стэнфордского университета также продемонстрировали IMRT иметь более благоприятный профиль токсичности [10]. В 26 пациентов, получавших 3DCRT по сравнению с 31 пациентов, получавших IMRT, больше пациентов, получавших 3DCRT требуется перерыв лечения (3 дня против 0, не зарегистрировано ни одного р-значение). Что касается поздней токсичности, при среднем сроке наблюдения 1,4 лет, средний уровень креатинина сыворотки был неизменным для пациентов с IMRT (0,80 мг /дл), в то время как она увеличилась на 0,20 мг /дл у пациентов, получавших 3DCRT (от 0,80 до 1,0 мг /дл, р = 0,02). Однако IMRT не было связано с четким дозиметрического преимуществом, так как медиана V20 почки была статистически похожи между IMRT и группами 3D CRT (17,5% против 22%, соответственно, р = 0,17). Как и в нашей серии, различия в гепатотоксичности между пациентов, получавших 3DCRT по сравнению с IMRT не были обнаружены, хотя средний показатель V30 печени была снижена в IMRT группе (16,1 и 28%, р &л; 0,001). В отличие от ранее обсуждавшихся серии из Германии, исходы заболевания между 3DCRT и IMRT групп были одинаковыми; 2-летний ОС (51 против 65%, р = 0,5), ДФС (60% против 54%, р = 0,8), а локальный контроль (83% против 81%, р = 0,9), соответственно.

В этом исследовании не было не обнаружено различий в токсичности или борьбы с болезнями, несмотря на когорты IMRT, получив более высокую медиану дозу (50,4 Гр vs. 45 Гр, р = 0,0004), чем когорте 3DCRT. Эта доза также выше, чем полученная когорт IMRT двух ранее рассмотренных исследований. Потенциально, если вся наша когорта 3DCRT назначали 50,4 Гр, тогда действительно ставки токсичности могут быть различными. Об этом свидетельствует нашего предварительного дозиметрического анализа, в котором были запланированы пациентам получать 50,4 Гр с использованием либо двух- или трехпольная 3DCRT по сравнению с IMRT [6]. По сравнению с планом трехполья, ЛТМИ значительно снижается V30 печени доза (63,6% против 18,9%, р = 0,010), а также правую почку V20 доза (20,9% против 11,6%, р = 0,027).
исследования

дозиметрические анализирующих возможности IMRT против 3DCRT в GC предположить, что ни один модальность категорически превосходит, но что индивидуальная анатомии пациент должен диктовать выбор. В исследовании, проведенном в Университете Торонто, где были созданы и 5-поле 3DCRT и планы IMRT и оценены желудочно-кишечных онкологов излучения, IMRT предпочтение было отдано у 17 из 19 случаев (89%) [11]. Точно так же в то время как IMRT был dosimetrically рейтингом выше почки скуп в 69% оценок рецензентов, наоборот 31% считали 3DCRT лучше способны избавить почки. Поэтому, само собой разумеется, что решение между этими двумя условиями должен вероятно быть индивидуализирован. Фигуры 3А и 3В изобразительно выделить дозиметрических характеристик 3DCRT и IMRT, соответственно, у двух пациентов, получавших adjuvantly для GC. В то время как 3DCRT правило распространяется низкие дозы радиации через меньший объем тела, IMRT лучше соответствует высокие дозы радиации по отношению к опухоли и от нормальных тканей.
<Р> Когда ни модальность dosimetrically начальника, 3DCRT следует поощрять, как это имеет место другие преимущества по сравнению с IMRT. 3DCRT обычно облучает меньший объем нормальной ткани путем распределения его дозы через меньшее количество лучей, имеет меньше МНОГОСЛОЙНОЕ дозу разброса, и использует меньше отслеживаемые единиц. Кроме того, 3DCRT может также лучше опухоли лечить при условии соблюдения intrafraction движения. Суб-диафрагмальная расположение желудка постели подвергает его дыхательное движение, и исследователи из университета Фудань недавно сообщили, средний превосходящий неполноценными intrafraction дыхательное движение 11,1 мм в 22 пациентов, получавших лечение с послеоперационной ЛТ для GC [12]. Поскольку IMRT обеспечивает дозу через меньшие отверстия пучка, существует повышенный риск intrafraction промаха для пациентов, чьи опухоли значительно двигаться. Наконец, есть существенная экономия медицинских расходов при использовании 3DCRT над IMRT. Эти различия должны поощрять индивидуализированную оценку обоих методов.
<Р> Наше исследование ограничивается пристрастий, присущих любой ретроспективе. Тем не менее, в отличие от предыдущего ряда, наше исследование население было преимущественно не обрабатывали IMRT, несмотря на его доступность. Скорее всего, пациенты обращаются с IMRT и 3DCRT одновременно, с 8 из 12 пациентов, получавших 3DCRT после 2006 года, потенциально устраняя смещение, связанное с лечением разных эпох. Другое исследование ограничение заключается в том, что целый ряд опухолевых этапов /классов были включены в нашей популяции пациентов, хотя и не было статистически значимых различий между группами.
<Р> Кроме того, мы провели ретроспективный анализ мощности, определения размера нашего исследования имеет мощность 0,12 для выявления отношения рисков, по меньшей мере, 1,5 в отношении общей выживаемости. Таким образом, наше исследование не подается питание, чтобы выявить существенных различий между группами в отношении исходов заболевания. Тем не менее, мы считаем, что наши результаты остаются стоит, так как они в дальнейшем количественно клиническую величину нефротоксичности после РТ, согласившись с предварительным серии, что средний рост креатинина малы, является важным фактором для популяции пациентов, которые могут потребовать системной терапии в будущем. Кроме того, наши результаты должны подтвердить, что IMRT уменьшить нефротоксичность, это преимущество может быть небольшим; в серии из Стэнфорда, креатинин увеличилась на 0,0 мг /дл для IMRT против 0,2 мг /дл для 3DCRT (р = 0,02), а в серии из Германии, не было никакой статистической разницы в креатинин в течение 1 года или последнего наблюдения -до между условиями RT. В нашей серии, обе группы испытали средний рост креатинина 0,1 мг /дл (р = 0,78). Кроме того, в то время как почки у остро не реагируют на излучение, мы считаем, что наш средний период наблюдения до 19 месяцев должны захватить радиационный нефропатию, поскольку такие изменения были обнаружены в 6 месяцев [4]. И, наконец, мы считаем, что наши результаты заслуживают внимания, так как они согласуются с имеющимися исследованиями дозиметрических. Как было отмечено в серии из Стэнфордского отчетности снижение уровня креатинина с IMRT, V20 и средней почек дозы облучения не были статистически понижена с IMRT. Вместо этого IMRT было связано со значительным увеличением в правой средней дозы почек (11,9 Гр против 10,54 Гр, р = 0,04). Наконец, учитывая снижение GC заболеваемости и что менее половины пациентов, имеющих право в настоящее время называют адъювантной RT [13], в будущем ретроспективном по этой теме, скорее всего, имеют небольшое число пациентов, а также.

В заключение этот анализ показал, что у пациентов, получавших IMRT до суммарной дозы 50,4 Гр хорошо переносится их лечение и имели долгосрочные результаты, аналогичные когорте обрабатывали 3DCRT до 45 Гр. Решение между IMRT и 3DCRT будет варьироваться в зависимости от анатомии пациента, для которых следует учитывать индивидуальные планы сравнения.

• PLoS ONE: Ориентация Cadherin-17 инактивирует Ras /Raf /MEK /ERK сигнализации и Угнетает пролиферации клеток рака желудка в
• PLoS ONE: прогностическое значение MET Amplification и экспрессии в рака желудка: систематический обзор с мета-анализ