tiivistelmä
Background
parantamiseksi tulos kärsivien potilaiden mahasyöpä, joka on ymmärtää paremmin taustalla geneettisiä ja epigeneettiset tapahtumat tähän maligniteetti vaaditaan. Vaikka CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP) ja mikrosatelliittien epävakaus (MSI) on osoitettu pelata keskeisiä rooleja mahasyövän synnyssä, kliinistä merkitystä näiden tapahtumien eloonjäämiseen tuloksia potilailla, joilla on mahalaukun syöpä on edelleen tuntematon.
Tähän tutkimukseen osallistui potilaan kohortin jossa patologisesti vahvistettu mahasyöpä oli kirurgisen resektion. Kohortin 68 mahasyövistä analysoitiin. CIMP ja MSI tilat määritettiin analysoimalla promoottori CpG-saarekkeen metylaatiostatuksen 28 geenien /loci ja perimän epävakaisuuden 10 mikrosatelliittimarkkerin, vastaavasti. Coxin verrannollisten riskien mallia suoritettiin Monimuuttuja-analyysissä kuten ikä, vaiheessa kasvain eriyttäminen, KRAS tulokset monimuuttuja-analyysissä enää OS korreloi merkitsevästi alhaisempi pathologic vaiheessa ( P CIMP ja /tai MLH1 Citation: Shigeyasu K, Nagasaka T, Mori Y, Yokomichi N, Kawai T, Fuji T, et ai. (2015) Clinical merkitys MLH1 Metylointi ja CpG Island Methylator Fenotyyppikuvaus kuten Prognostiset Merkit potilailla, joilla on syöpään. PLoS ONE 10 (6): e0130409. doi: 10,1371 /journal.pone.0130409 Editor: Hassan Ashktorab, Howard University, Yhdysvallat | vastaanotettu: 18 helmikuu 2015; Hyväksytty: 20 toukokuu 2015; Julkaistu: 29 kesäkuu 2015 Copyright: © 2015 Shigeyasu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja. Rahoitus: Tätä työtä tukivat KAKENHI avustuksia 19390351 ja 20590572 TN, ja avustuksina R01 CA72851 ja 181572 National Cancer Institute, National Institutes of Health, ja varoja Baylor Research Institute AG. kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole. Johdanto Mahalaukun syöpä on toiseksi suurin syy syövän -aiheiset kuolemia, noin 700000 vahvistettu kuolleisuutta vuosittain maailmanlaajuisesti, vaikka ilmaantuvuus on laskenut vähitellen [1-3]. Mahalaukun syöpä on yleensä diagnosoitu edennyt pitkälle, mikä on ensisijainen syy sen huonoon ennusteeseen [4]. Parantaa tulosten mahasyövän, tunnistaminen geneettisen tai epigeneettiset tapahtumien etenemistä mahasyövän tarvitaan. Tärkein epigeneettisiä tapahtuma etenemistä syöpä on metylaation promoottorin CpG alueiden avaimen tuumorisuppressorigeeneille. CpG-saarekkeiden ovat lähes 1-kb DNA-sekvenssien, joilla on korkea guaniini-sytosiini sisällön promoottorialueiden geenien [5]. Toisin kuin normaalit solut, CpG-saarekkeiden sisällä tuumorisuppressorigeeneille syöpäsoluissa usein hypermetyloitunut, mikä johtaa CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP) [6,7]. Epigeneettisellä hiljentäminen kasvaimeen liittyvien geenien vuoksi CpG-saarekkeen metylaation on viime aikoina raportoitu mahasyövän. Poikkeava CpG-saarekkeen metylaation > 100 kasvua säätelygeeneissä mahasyövän on toistaiseksi raportoitu [8-24], kuitenkin kliinistä merkitystä CIMP mahasyövän edelleen tutkimatta ja huonosti ymmärretty. Vastakohtana , mismatch korjaus (MMR) puutos mahasyöpä on myös tärkeä geneettinen tapahtuma. Genomin epästabiilisuuden sisällä määrä Mikrosatelliittimarkkerien toistojen (tai mikrosatelliitit) nimitetään mikrosatelliittien epävakautta (MSI). MSI on ominaisuus johtuu viallisesta DNA MMR järjestelmään. Toiminnallinen inaktivoitumisen MMR geenien, kuten MLH1 Tämän aukon tiedon, tässä tutkimuksessa selvitimme merkitystä CIMP ja MMR puutos mahasyövän ja määritettiin niiden vaikutus kuin ennustetekijöiden markkereita potilailla, joilla on mahalaukun syövän. Materiaalit ja menetelmät Tissue yksilöitä Tähän tutkimukseen osallistui kohortin potilaista, joilla patologisesti vahvistettu mahasyöpä, joille oli tehty kirurginen resektio Okayama University Hospital (Okayama, Japani) 1998-2004. Yhteensä 68 mahasyövän kudosten ja niiden vastaaviin normaaleihin mahan limakalvon analysoitiin. Kaikki normaalit mahan limakalvon kudokset saatiin viereisissä, mutta vähintään 5 cm: n päässä, alkuperäisestä kasvaimesta. Kaikki potilaat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea on Okayama University Hospital. Kaikki potilaat edellyttäen kirjallinen lupa käyttöehdot tietonsa tulevia analyysejä. Kaikki syöpien ja normaali mahan limakalvoa olivat makean pakastetut kudosnäytteet, josta DNA uutettiin käyttämällä QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN). MSI analyysi suoritettiin tutkimalla 2 mononukleotidi toistoa (BAT25 ja BAT26), 12-dinukleotidi toistoja (D17S250, D18S35, D18S58, D18S69, D2S123, D4S1559, D4S2381, D4S470, D5S107, D5S346, ja D8S87, TP53), ja yksi tetranucleotide toistuu, MYCL, kuten aiemmin on kuvattu [ ,,,0],31]. Kasvaimet osoittaa alleeliset muutoksia ≥5 15 markkereita luokiteltiin MSI-H (tästä eteenpäin kutsutaan "MSI"), ja loput luokiteltiin microsatellite vakaa (MSS). Koska usein hypermetylaation useiden geenien on yksi ominaispiirteitä kasvainten CIMP, tutkimme metylaatiostatuksen 28-promoottorin CpG-saarekkeen liittyvät loci ( APC Suora sekvensointi suoritettiin tunnistaa KRAS JMP-ohjelmistoa (versio 10.0, SAS Institute Inc .) käytettiin tehdä tilastollinen analyysi. Studentin t-testiä käytettiin vertaamaan jatkuvia muuttujia, ja Fisherin tarkkaa testiä käytettiin analysoimaan kategorisen muuttujia. Kokonaiselinaika (OS) mitattiin toiminnasta päivämäärä kuolinpäivä. Kaplan-Meier menetelmä ja log-rank tilastot erot eri ennustetekijöiden käyttää arvioimaan OS jakaumat. Coxin suhteellisen vaaran malleja käytettiin laskettaessa riskisuhde (HR), jossa vastaava 95%: n luottamusväli (CI). Univariate tai monimuuttuja logistinen regressio-analyysi suoritettiin sen määrittämiseksi, erot HR kunkin ryhmän välissä. Kaikki raportoidut P Tutkimuskanta Tässä tutkimuksessa selvitettiin 68 potilaalla on mahasyöpä. Kun promoottori CpG: t on MLH1 28 CpG loci lukien APC Survival tuloksia potilailla perustuu MLH1 3 ' päällekkäiset suhde CIMP ja MLH1 3 ' Samoin 5-vuoden OS hinnat analysoitiin CIMP korkea ja CIMP-alhainen ryhmiä, ja oli hieman suurempi CIMP-high-ryhmässä kuin CIMP-low ryhmä, mutta ero ei ollut merkittävä ( log-rank P panos yhteensopimattomuuden korjauksen puute ja CIMP tila eloonjäämismäärää 5-vuoden eloonjäämisluvut analysoitiin ja verrattiin näiden ryhmien joukossa; CIMP korkea / MLH1 3 ' suhde MLH1 päällekkäiset suhde MLH1 5 ' Monimuuttuja-analyysi selviytymisen tulos ennustajia Coxin suhteellisten riskien mallia, kuten ikä, vaihe, erilaistuminen, KRAS DNA: n metylaation syöpäsoluissa on tullut aihe intensiivisen tutkimuksen. Inaktivointi tuumorisuppressorigeeneille CpG metylaation promoottorialueiden kiihdyttää syövän synnyn, koska poikkeava solukierron säätelyssä ja lisääntymistä [15]. Jotkut ehdokas poikkeuksellisesti metyloituneiden geenien mahasyövässä on raportoitu. RASSF1A Samanaikainen CpG-metylaation useiden geenien on määritelty CIMP kolorektaalisyövässä (CRC) ja mahasyövän [15,40,53- 57], ja sen on osoitettu korreloivan hypermetylaatiota tuumorisuppressorigeeneille. Kuitenkin todisteet CIMP mahasyövän ei ole niin vakuuttava kuin on asianlaita CRC [58,59]. Mahasyövän, CIMP korkea on kuvattu 41%: n [40] ja 31% [54] kasvaimia. Potilaat, joilla CIMP korkea mahasyöpä on huomattavasti lyhyempi selviytymisen kuin ne, joilla CIMP-alhainen mahasyövän [54,60]. Toinen raportti osoitti, että CIMP liittyi parempi eloonjääminen mahasyövän [54]. Äskettäinen meta-analyysi on keskittynyt vahvaa suhde CIMP H. pylori, EBV, ja MSI, mutta CIMP ei näytä ennustetyövälineenä potentiaalia mahasyövän [61]. Sen sijaan epävakauden mikrosatelliitit toistoja erilaisissa kasvua säätelygeeneissä määritellään MSI. Tavallinen paneeli, kuten NCI-paneeli, suositellaan, kuten mononukleotidin (BAT26 ja BAT25) ja dinukleotidi (D2S123, D5S346, ja D17S250) toistaa [62]. Kolme tasoa MSI voidaan tunnistaa: korkean tason MSI (MSI-H), matalan tason MSI (MSI-L), ja MSS. MSI-H fenotyypin mahasyövän ilmoitettiin osuus 5% -50% MSI positiivinen kasvaimet [17]. MSI on ominaisuus johtuu viallisesta DNA MMR järjestelmään. Toiminnallinen inaktivoitumisen MMR geenien, kuten MLH1 Kuten edellä on kuvattu, CIMP ja MMR-puutos asema ovat keskeisiä piirteitä mahasyövän ja voi heijastaa selviytymisen eroja potilailla, jotka kärsivät tästä maligniteetti. Merkittävä korrelaatio CIMP ja MSI on raportoitu GC [61]. Kuitenkin tiedot koskevat synergiavaikutuksen parametrit ovat niukat, ja monimuuttujamenetelmin näiden geneettisten ja epigeneettiset parametrit tarvitaan. Tutkimuksessamme CACNA1G Kuitenkin CIMP ja MMR puutos ovat riippuvaisia toisistaan. MSI-liittyvä satunnaista CRC syntyä prosessi, johon CIMP [66,71]; Siksi integroitu tilastollinen analyysi CIMP ja MMR puute tulisi suorittaa. Esimerkiksi pohjukaissuolen adenokarsinoomat, CIMP / MLH1 Yhteenvetona tietomme viittaavat siihen, että kerrostuminen potilaalla on CIMP perustuu MLH1
mutaatiostatus, ja yhdistetty CIMP / MLH1
metylaatiostatuksen suhteessa yleiseen eloonjäämiseen (OS).
= 0,0088), parempi kasvaimen erilaistumiseen ( P
= 0,0267) ja CIMP-korkea ja MLH1 3 '
metyloitu tila ( P
= 0,0312). Kerrostuminen CIMP aseman suhteen MLH1
metylaatiostatuksen edelleen käytössä ennustaminen mahasyövän ennustetta.
Johtopäätökset
metylaatiostatuksen voi olla potentiaalia olla prognostisia biomarkkereita potilailla, joilla on mahalaukun syöpä.
tai MSH2
, jonka promoottori metylointi vastaa MSI-korkea (MSI-H) fenotyyppi mahasyövän. Aiemmassa tutkimuksessa, mahasyövän MSI-H oli suurempi taajuus antral sijainti, suoliston alatyyppi, harvemmin imusolmuke etäpesäke, ja parantunut eloonjääminen verrattuna mikrosatelliitti vakaa (MSS) tai MSI-L mahasyövistä [17,25 -30]. Kuitenkin kliininen merkitys MMR puute mahasyövässä on tuntematon.
MSI analyysi
Natrium bisulfiittimodifikaatio ja CIMP analyysit
, CACNA1G
, CHFR
, COX2
, DAPK
, DCC
, HPP1
, MGMT-Mp alue
, MGMT-Eh alue
, MINT1
, MINT2
, MINT31
, MLH1 5 '
, MLH1 3 '
, p14
, p16
, RASSF1A
, RASSF2A-alue1
, RASSF2A-region2
, RASSF3
, RASSF5
, RASSF6
, RUNX3
, SFRP2-alue1
, SFRP2- region2
, UNC5C
, 3OST2
, FOXL2
), ja vastaavat alukkeen sekvenssit on lueteltu S1 taulukossa. Genomi-DNA oli bisulfiitti-modifioitu muuntaa kaikki metyloitumattomat sytosiinit ja urasiilit. Lyhyesti, 0,5-2,0 ug DNA: ta denaturoitiin NaOH, käsiteltiin natrium- bisulfiitti, ja puhdistettiin käyttämällä Wizard DNA puhdistusjärjestelmää (Promega). Metylaatiostatuksen Kunkin CIMP liittyvien lokuksen arvioitiin yhdistettiin bisulfiitin restriktioanalyysi (COBRA). Polymeraasiketjureaktio (PCR) COBRA suoritettiin bisulfiitti-modifioitua templaatti-DNA: ta 25 ul: PCR-seos, joka sisälsi 12,5 ui HotStarTaq Master Mix (Qiagen), 0,5 umol /l kutakin PCR-aluketta, ja noin 25 ng bisulfiitti-modifioitua DNA: ta. PCR-tuotteet digestoitiin lisäämällä restriktioentsyymin 37 ° C: ssa 12 tuntia. Digestoitu DNA erotettiin 3% agaroosigeelissä 1 x Tris-asetaatti-EDTA-puskurilla ja värjättiin etidiumbromidilla. Ihmisen normaali paksusuolen DNA käsiteltiin SSSI metylaasilla (New England Biolabs) käytettiin positiivisena kontrollina metyloidut alleelit, ja DNA normaaleista lymfosyyteistä käytettiin kontrollina metyloitumattomien alleelien. Vettä käytettiin negatiivisena PCR-kontrolli seurata PCR saastumista. CIMP korkea määriteltiin vähintään 10 metylaation näiden lokusten.
KRAS
mutaatio analysoi
eksonin 2 (kodoni 12/13) mutaatioita. PCR KRAS
geenin suoritettiin 25 ul: PCR-seos, joka sisälsi 12,5 ui HotStarTaq Master Mix Kit alukkeiden kanssa. QIAquick PCR Purification Kit käytettiin puhdistamaan PCR-tuotteiden, ja ne sekvensoitiin suoraan ABI 310 DNA-sekvensserin [32].
Tilastolliset analyysit
arvot ovat kaksipuolisia, ja P
< 0,05 pidettiin osoittamaan tilastollista merkittävyyttä.
Tulokset
geeni, leviäminen CpG metylaation sen 3'-alue määritettiin olevan kriittinen MLH1 ilmaisun [33]. Kuvaus potilaan kohortin ja eri kliinis sukupuoleen, ikään, vaiheessa kasvain eriyttäminen, MSI tila, KRAS
mutaatio, ja MLH1 3 '
metylaatio on esitetty taulukossa 1. Nämä tilat verrattiin välillä CIMP-korkea ja CIMP-alhainen ryhmiä. Näiden parametrien MSI tila ja MLH1 3 '
metylaatiostatuksen osoitti huomattavaa erot 2 ryhmää (taulukko 1).
metylaatiostatuksen
, CACNA1G
, CHFR
, COX2
, DAPK
, DCC
, HPP1
, MGMT-Mp alue
, MGMT-Eh alue
, MINT1
, MINT2
, MINT31
, MLH1 5 '
, MLH1 3'
, p14
, p16
, RASSF1A
, RASSF2A-alue1
, RASSF2A-region2
, RASSF3
, RASSF5
, RASSF6
, RUNX3
, SFRP2 -region1
, SFRP2-region2
, UNC5C
, 3OST2
ja FOXL2
analysoitiin määrittämiseksi CIMP tilan kunkin mahasyövän . Metylointi kirjo näiden lokusten on esitetty laatta kartan (kuva 1a). Näissä loci, CACNA1G
, CHFR
, DCC
, HPP1
, MINT1
, MINT2
, MINT31
, MLH1 5 '
, MLH1 3'
, p16
, RASSF2A-alue1
, RASSF2A-region2
, RUNX3
, SFRP2-region2
, UNC5C
, 3OST2
, ja FOXL2
merkittävästi metyloitavaa CIMP-korkea ryhmässä (taulukko 2).
metylaatio ja CIMP tilaansa mahasyövistä
metylaatiostatuksen analysoitiin. 10 potilasta oli CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloitu, 1 potilaalla oli CIMP-low / MLH1 3'
metyloitu, 20 potilasta oli CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloitumattomien ja 37 potilasta oli CIMP-low / MLH1 3'
metyloitumattomien ryhmissä (kuvio 1 b). Kaplan-Meier selviytymisen dikäyrät mukaisesti MLH1 3 '
metylaatiostatuksen. 5 vuoden OS hinnat määritettiin MLH1 3 '
metyloidut ja metyloitumattomien ryhmiä. 5 vuoden OS hinnat olivat huomattavasti korkeampia MLH1 3 '
metyloidut ryhmässä verrattuna metyloimattomaan ryhmä (log-rank P
= 0,0257; kuva 1c).
= 0,0688; kuvio 1 d).
metyloitu, CIMP-low / MLH1 3'
metyloitu, CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloitumattomien ja CIMP-low / MLH1 3 '
metyloitumattomien ryhmiä. Totesimme, että yleinen eloonjäämisluvut olivat suuremmat yhdistetyn CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloitu ryhmä, verrattuna muihin ryhmiin, joissa erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (log-rank P
= 0,0706; Kuva 1e).
metylaatio ja MSI
metylaatio ja 3 '
metylaatiostatuksen analysoitiin. 10 potilasta luokiteltiin MLH1 5 '
metyloituja / 3'
metyloitu, 8 potilaiden MLH1 5 '
metyloituja / 3'
ei- metyloitu, 1 potilaan MLH1 5 '
metyloimattomaan / 3'
metyloitu, ja 49 potilasta kuin 5 '
metyloimattomaan / 3'
metyloimattomaan (kuvio 2a). MLH1 3 '
metyloitu ryhmä, yli 80% potilaista osoitti MSI. Sen sijaan, että MLH1 3 '
metyloimattoman ryhmä, lähes kaikissa tapauksissa osoitti MSS (kuvio 2b). Kaplan-Meier selviytymisen dikäyrät mukaan MLH1 5 '
metylaatiostatuksen. 5 vuoden eloonjäämisluvut analysoitiin MLH1 5 '
metyloidut ja metyloitumattomien ryhmiä, ja oli hieman suurempi MLH1 5'
metyloitu ryhmässä kuin ei- metyloidut ryhmä mutta erot eivät olleet merkittäviä (log-rank P
= 0,1009; kuvio 2c). Kaplan-Meier selviytymisen dikäyrät mukaan MSI tilan. 5 vuoden eloonjäämisluvut analysoitiin MSI ja MSS ryhmiä, ja oli hieman suurempi MSI ryhmässä kuin MSS ryhmässä, mutta erot eivät olleet merkittäviä (log-rank P
= 0,1316; Kuva 2d).
mutaatiostatus, ja CIMP / MLH1 3 '
metylaatiostatuksen suhteen OS käytettiin suorittamaan monimuuttuja-analyysissä (taulukko 3). Vain vaiheessa ( P
= 0,0088), eriyttäminen ( P
= 0,0267), ja CIMP / MLH1
metylaatiostatuksen ( P
= 0,0312) olivat tilastollisesti merkitseviä ennustavat OS. Riskisuhde oli merkitsevästi pienempi CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloituja ryhmä.
Keskustelu
, p14ARF
, ja MGMT
[34-38]; CHRNA3
, DOK1
, ja GNMT
[39]; p16
, hMLH1
, MINT1
, MINT2
, MINT12
, MINT25
, ja MINT31
[40]; APC
, CDH1
, MHL1
, CDKN2A
, CDKN2B
, ja RUNX3
[17 ]; CDH1
[41]; DKK3
[42]; PTEN
[43]; MGMT
[44]; TFPI2
[22]; CACNA2D3
[45]; PCDH10
[46]; Sox2
[47]; MAL
[48]; ja COX2
[49] aiemmin raportoitu hypermetyloitunut mahasyövässä. Metylointi p16
promoottori-CpG-saarekkeiden on merkkiaine pahanlaatuistumisriskin dysplasian mahassa [50]. Metylointi MGMT
liittyy pitkälle ja huonon ennusteen [44]. Poikkeava DNA: n metylaatio näissä geenit voivat edistää kehitystä mahalaukun syövän. Kuitenkin tarkka geenikohteet hypermetylaation varten syövän synnyn vielä tunneta [51,52].
tai MSH2
mutaatiomuutoksella inaktivaatio ja promoottori metylaatio vastaa MSI-H fenotyyppi mahasyövän. Erityisesti, samanlaisia CRC, metylaatio MLH1
liittyy MSI-H fenotyyppi [15,40,63,64], koska MLH1
metylaatio edeltää menetys proteiinin ilmentymisen. Leite M et al. kertoi, että MLH1
promoottori hypermetylaation havaittiin 78,7% (70/89) on analysoitu MSI tapauksissa [65]. Metylointi 3 'alueella MLH1
promoottori, joka on lähellä sen transkription aloituspaikan (TSS), tarvitaan geenien. 5'-pään ja promoottori on myös altis metylaatio, mutta tämä ei ole toiminnallisesti tärkeä, ellei metylaatio ulottuu kriittinen 3'-alue [66,67]. MSI tila vastaa mutaatiota säätelevien geenien solusyklin ja apoptoottisten signaloinnin, mukaan lukien TGFpRII
, IGFIIR
, TCF4
, RIZ
, BAX
, CASPASE5
, FAS
, BCL10
, ja APAF1
[17,25] ja geenit ylläpitää genomista eheys , kuten MSH6
, MSH3
, MED1
, RAD50
, BLM
, ATR
, ja MRE11
[17,68]. Mahasyövistä MSI-H on korkeampi taajuus antral sijainti, suoliston alatyyppi, harvemmin imusolmuke etäpesäke ja parantunut eloonjääminen verrattuna niille mahalaukun syövän MSS tai MSI-L [17,25-30].
, CHFR
, DCC
, HPP1
, MINT1
, MINT2
, MINT31
, MLH1 5 '
, MLH1 3'
, p16
, RASSF2A-alue1
, RASSF2A-region2
, RUNX3
, SFRP2-region2
, UNC5C
, 3OST2
, ja FOXL2
merkittävästi metyloitavaa CIMP korkea ryhmä. Erityisesti olemme raportoitiin promoottorin metylaation FOXL2
mahasyövän. FOXL2
on geeni, joka koodaa forkhead transkriptiotekijän ja on välttämätöntä munasarjojen toiminnan [69]. FOXL2
säätelee solusyklin indusoimalla G1 pidätyksestä ja suojaa soluja hapettumista edistämällä hapetettu DNA: n korjaukseen ja lisäämällä määrää antioksidantti agentti glutationi [69]. FOXL2
hillitsee, invaasio ja edistää apoptoosin kohdunkaulan syövän solujen [70]. Promoottori metylaatio FOXL2
saattaa olla merkittävä rooli kasvainten synnyssä mahasyövän. Sen sijaan MLH1 3 '
metylaatio vaadittiin MMR puute ja osoitti MSI. MLH1 3 '
metylaatio ryhmällä oli taipumusta hyvän ennusteen Kaplan-Meier selviytymisen arvio.
metylaatiostatuksen osoitti merkittävää ennusteen arvioinnissa sekä OS ja time-to-uusiutumisen (TTR) in monimuuttujamenetelmin [72]. Potilaat, joilla CIMP korkea / MLH1
-unmethylated kasvaimia oli huonoin käyttöjärjestelmä ja TTR [72]. Meidän monimuuttuja-analyysi potilaille, joilla on mahasyövän, ainoastaan CIMP korkea / MLH1 3 '
metyloitu ryhmä oli hyvä ennuste. Syynä hyvän ennusteen CIMP korkea / MLH1 3 '
denaturoidulla ryhmä on edelleen tuntematon. Tämä ilmiö voi johtua synergistinen inaktivoimiseksi tärkeää geenien mutaatiosta johtuen ja promoottorin metylaation. Edelleen vahvistavat havaintomme, teimme riippumaton validointi meidän tulokset in potilastietojen toimitettu Cancer Genome Atlas-tietokanta (TCGA). [73-75] CIMP korkea / MLH1
hyper-metyloituja ryhmä osoitti useammin imusolmuke etäpesäke (p = 0,0009), kehittynyt taudin vaiheessa (p = 0,0078; S1 File), ja hieman parempi Disease elinaika (S2 File). Toisaalta, CIMP /MSI tila voi näyttää merkittävää arvoa prognostinen merkki (S2 taulukko). Tämä tulos osoittaa, että MLH1
on tärkein rooli joukossa MMR geenien karsinogeneesissä GC. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään suhdetta CIMP tila ja MMR puute. Tämä lähestymistapa johtaa uuden strategian hoitoon mahasyövän.
metylaatiostatuksen voivat mahdollistaa ennustaminen mahasyövän ennuste. CIMP korkea / MLH1 3 '
denaturoidulla ryhmä oli hyvää ennustetta, mutta muut ryhmät saattavat vaatia intensiivistä hoitoa parantamisen säilymiseen, jota on validoitu tulevissa tutkimuksissa.
tukeminen tiedot
S1 tiedosto. Suhde CIMP ja MLH1
metylaation Mahalaukun syöpäpotilaiden TCGA tietokantaan.
Tutkimme metylaatiostatuksen 17 promoottori CpG-saarekkeen liittyvien loci ( APC
, CACNA1G
, CHFR
, DAPK
, DCC
, MGMT
, MINT