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PLOS ONE: l'activité physique et les risques de l'oesophage et de l'estomac Cancers: Une méta-analyse

Résumé

Contexte

L'incidence de l'œsophage et cancer gastrique a augmenté rapidement dans le monde entier au cours des dernières années, bien que la raison de cette augmentation est incertaine. Ici, une synthèse statistique des études ayant évalué l'association entre l'activité physique, un facteur protégeant bien connu contre la mort et d'autres maladies chroniques, et le risque de l'oesophage et le cancer gastrique a été réalisée.

Méthodes

études potentiellement appropriées ont été identifiées en utilisant Medline et Embase. Les listes de tous les articles de référence inclus et ceux de plusieurs commentaires récents ont été fouillés manuellement. Des études ont été incluses si elles (1) ont été publiées en tant que cas-témoins ou études de cohorte évaluant l'association entre l'activité physique et le risque de l'œsophage ou de cancer de l'estomac; et (2) ont rapporté des estimations ponctuelles (par exemple, les ratios de risque, cotes ratios) et les mesures de variabilité (c.-à-intervalles de confiance à 95% [IC]) pour l'activité physique et le risque de l'œsophage ou de cancer de l'estomac.

Résultats

Quinze études ont été identifiées (7 cohortes, 8 cas-contrôles; 984 oesophagien et 7,087 cancers gastriques). Collectivement, ils ont indiqué que le risque de cancer de l'estomac a été de 13% plus faible chez les personnes les plus actifs physiquement que chez les personnes les moins actives (RR = 0,87, intervalle de confiance à 95% [IC] = 0,78 à 0,97) et celle du cancer de l'œsophage était 27 % inférieur (RR = 0,73, IC à 95% = 0,56 à 0,97).

Conclusions

Les résultats regroupés des études observationnelles appuient un effet protecteur de l'activité physique à la fois contre l'oesophage et le cancer gastrique.

Citation: Chen Y, Yu C, Li Y (2014) l'activité physique et les risques de l'oesophage et de l'estomac cancers: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e88082. doi: 10.1371 /journal.pone.0088082

Editeur: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, Chine

Reçu le 22 Juillet 2013; Accepté: Janvier 6 2014; Publié 6 Février, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Chen et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude a été appuyé par le Programme national Key Basic Research Development (No. 2012CB524905), projet de plan de soutien de la technologie (no 2012BAI06B04) nationale des sciences et, national Natural science Foundation de Chine (nos. 31070315, 81100278 et 81170378), Zhejiang Fondation provinciale des sciences naturelles de Chine (No.Y2110026), et la Fondation des sciences du Bureau de la santé de la province du Zhejiang (No.2012RCA026). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré qu'aucun intérêt concurrent existe

Introduction

l'incidence du cancer de l'œsophage et de l'estomac a augmenté rapidement dans le monde entier au cours des dernières années, bien que la raison de cette augmentation est incertaine. Chaque année, environ 934.000 nouveaux cas de cancer de l'estomac et 450.000 cas de cancer de l'œsophage sont diagnostiqués [1]. Le cancer gastrique (GC) est le quatrième type le plus commun de cancer et de cancer de l'œsophage (CE) est le sixième [1] - [3]. La mortalité de ces cancers est élevé et la réponse aux traitements au cours des stades avancés est faible, ce qui suggère un moyen efficace de réduire la mortalité serait grâce à l'intervention précoce des facteurs de risque modifiables [4] - [6].

physique activité (AP) est défini comme étant produites par les mouvements des muscles squelettiques qui entraîne une dépense d'énergie [7]. Il a été démontré à maintes reprises d'être associés à la réduction du risque de mortalité toute causes et des réductions des principales causes de décès, telles que les maladies cardiovasculaires et les cancers [8] - [14].

La relation entre physique activité et le tractus digestif supérieur a entre largement étudié et examiné [11], [15]. Tant le rôle et le risque facteur de protection associé à l'activité physique ont été trouvés, mais certains ne montrant aucune signification statistique. Aucune analyse groupée n'a encore été effectuée. Afin de fournir des preuves plus fiables de la relation entre l'activité physique et de l'estomac et le cancer de l'œsophage, une méta-analyse des études d'observation a été réalisée avec un accent sur l'évaluation des différences dans la conception de l'étude, les populations étudiées et le risque de partialité.

Matériaux et

Stratégie de recherche et de sélection des critères de méthodes

Dans le présent travail, Yi Chen et Chaohui Yu indépendamment recherchés Medline et Embase (à partir de son entrée en vigueur à mai 2013) sans restriction de langue pour les études chez l'homme de l'association entre l'activité physique et les cancers de l'œsophage et de l'estomac. La recherche de base est composée de termes liés à l'activité physique ( «d'exercice», «activité physique», «marche» et «activité motrice») Ils ont été combinés avec des termes spécifiques pour les sites de cancer d'intérêt ( "l'estomac", "gastrique, "" cardia "," œsophage, "et" l'oesophage ") et avec la description du cancer (« cancer »,« néoplasie », et« carcinome »).

la liste de tous les articles de référence inclus et ceux de plusieurs commentaires récents ont également consulté [11], [15]. Après avoir éliminé les études en double, les titres et les résumés de tous les articles obtenus ont été criblés par Yi Chen et Chaohui Yu à exclure ceux qui sont clairement pas pertinents. Les autres articles ont été lus à fond et ceux qui se sont réunis aux critères de sélection ont été inclus. Des différences ont été résolues en consultant le troisième auteur, Youming Li

Les critères d'inclusion étaient les suivants:. (1) Publié en cas de contrôle ou d'une étude de cohorte évaluant l'association entre l'activité physique et le risque de l'œsophage ou de cancer de l'estomac; (2) ont rapporté des estimations ponctuelles (par exemple, les rapports de taux, cotes ratios) et les mesures de variabilité (c.-à-95% intervalle de confiance [IC]) pour l'activité physique et le risque de l'œsophage ou de cancer de l'estomac.

Extraction des données et évaluation de la qualité

l'information suivante a été extraite des études pertinentes: le nom du premier auteur, année de publication, pays dans lequel l'étude a été réalisée (nationalité), la conception de l'étude (c.-à-cas-témoins ou d'une cohorte), les sexes des participants, anatomique du cancer et sous-types histologiques inclus et approximations de risque pour les comparaisons entre les catégories les plus faibles et les plus élevés d'activités physiques. L'attention a été également accordée aux domaines d'activité physique et si les facteurs de confusion qui ont été contrôlés lors de l'analyse (par exemple, l'âge et l'obésité). Les données extraites ont été inspectés pour la concordance par deux auteurs Yi Chen et Chaohui Yu.

Si une étude n'a pas signalé suffisamment de données pour être inclus dans la méta-analyse (c.-à-pas d'estimations de risque et /ou des intervalles de confiance à 95% ), l'auteur correspondant a été contacté par e-mail et les données manquantes ont été demandées au moins deux fois. Si une étude a rapporté les estimations de l'effet de deux ou plusieurs domaines d'activité physique, mais n'a pas les combiner, les résultats de l'activité physique de loisir pour la méta-analyse primaire ont été utilisés. En effet, l'activité physique de loisir est le domaine le plus souvent mesurée dans les études d'observation de l'activité physique et le cancer. Il a été suggéré qu'il est le principal aspect modifiable de la dépense d'énergie [12], [16].

La qualité méthodologique a été évaluée à l'aide de trois composantes de l'étude qui pourraient affecter la force de l'association entre l'activité physique et le risque du risque de cancer de l'estomac ou de l'œsophage [12]: la conception de l'étude (études-à-dire, basée sur la population de cas-témoins et de cohorte ont été soupçonnés d'avoir un moindre risque de partialité et d'études en milieu hospitalier ont été soupçonnés d'avoir un risque élevé de biais); mesure de l'activité physique (c.-à-études qui ont déclaré que la méthode utilisée pour mesurer l'activité physique était valide et /ou fiables ou était similaire à un autre questionnaire avec validité et /ou la fiabilité connue étaient considérés comme ayant un risque plus faible de partialité et ceux qui ne l'a pas ont été considérés comme élevés); et les effets de confusion (à savoir, les études qui ont examiné /effets contrôlés /appariées de confusion tels que l'âge et l'obésité ont été considérés comme ayant un risque plus faible de partialité et ceux ne sont considérés comme élevés). Les études qui ont montré un risque plus faible de biais selon les trois critères ont été classés comme ayant un faible risque de biais, et le reste ont été classés comme ayant un risque élevé de biais.

Analyse statistique

Toutes les analyses ont utilisé le logiciel statistique STATA avec les Metan et metabias commandes (version 12, STATA Corporation, College station, TX, États-Unis). estimations Résumé RR ont été calculées en utilisant soit RRs (pour les études de cohorte) ou ORs (pour les études cas-témoins). Pour les études cas-témoins, rapports de cotes avec IC à 95% ont été évalués, et pour les études de cohorte, les ratios de risque avec IC à 95% ont été évalués. Avec incidence relativement faible dans le monde, le cancer gastrique ou de l'œsophage ne touche qu'une petite proportion de la population générale. Les rapports de cotes et les ratios de risque ont été combinées dans l'analyse et présentés comme un risque relatif (RR). Si une étude a rapporté des résultats pour les hommes et les femmes séparément, les deux estimations du risque ont été inclus dans l'analyse primaire. Hétérogénéité a été étudiée par analyse de sous-groupe, dans lequel l'ampleur des estimations combinées des risques et les essais respectifs de l'hétérogénéité et la méta-régression dans chaque strate afin d'évaluer la contribution indépendante de chaque variable pour expliquer l'hétérogénéité. Le biais de publication a été évaluée en utilisant des parcelles d'entonnoir [17], le grade ajusté test de Begg de corrélation [18] et le test de Egger. [19]

Sous-groupe d'analyse

Six sous-groupe prédéfini analyses ont été effectuées, un chacun selon le sexe (hommes vs femmes). par type d'étude (cohorte vs cas-témoins); par le risque de partialité (inférieur vs risque plus élevé de biais); par la population de l'étude; et par domaine d'activité physique (travail, loisirs).

La méta-analyse-régression a été utilisée pour calculer les ratios des estimations de risque pour tester la modification statistiquement significative de l'effet selon le sexe, le type d'étude, le risque de partialité, la population de l'étude, et domaine de l'activité physique.

Résultats

Résultats de la recherche

879 articles potentiellement pertinents ont été examinés. Parmi ceux-ci, 91 ont été considérés comme potentiellement précieux et les textes intégraux ont été récupérés pour une évaluation détaillée. Sur ces 91 articles, 79 ont ensuite été exclus de la méta-analyse pour des raisons diverses. Parmi ceux-ci, 70 ont été exclus pour ne pas évaluer la relation entre l'activité physique et de l'œsophage ou de cancer de l'estomac spécifiquement. Un autre 5 ont ensuite été exclus en raison a été étudié le taux de mortalité par cancer, et le risque de cancer n'a pas été [20] - [24]. 3 autres articles parce qu'ils ne fournissent des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance et les auteurs ne nous ont pas répondu à exiger d'autres données détaillées [25] - [27]. Une autre étude a été abandonnée car elle était en coupe transversale [28]. Un supplément de 3 articles ont été inclus des revues de référence. De cette façon, un total de 15 articles (7 cohorte et 8 études cas-témoins) ont été inclus. (Figure S1).

Caractéristiques de l'étude

Les principales caractéristiques des 15 études incluses dans la méta-analyse primaire sont donnés dans le tableau 1. De toutes les études incluses, 7 étaient des études de cohorte [ ,,,0],29] - [35] et 8 étaient des études cas-témoins [36] - [43]. Un total de 7,087 patients GC et 984 patients CE ont été identifiés parmi les 1,507,436 participants. Six études ont été menées en Asie [deux au Japon [32], [34], deux en Chine [36], [39], un en Corée [30] et un en Turquie [43]). Trois ont été menées en Europe (onein plusieurs pays européens [35], l'un au Royaume-Uni [33], et un en Norvège [31]]. Quatre études ont été menées aux États-Unis [29], [38], [41], [42] et deux étaient au Canada [37] hommes, [40]. Cinq études impliqués seulement [30], [33], [37], [41], [42], huit concernaient à la fois les hommes et les femmes, mais à condition combiné seules les données [29], [31], [32], [35], [39], [40], [43], [44], et seulement deux impliqués les deux hommes et les femmes et n'a des résultats spécifiques au sexe rapport [ ,,,0],34], [38]. Tous les quinze articles ont fourni des données sur le risque de cancer de l'estomac, dont cinq ont fait l'analyse de sous-type anatomique, y compris le cancer gastrique cardiaque et non cardiaque [29], [31], [35], [38], [ ,,,0],40]. un concentré sur le cancer cardiaque seulement [44]. Huit études de relation signalés chez les CE et l'activité physique, une [29] qui a offert une analyse de sous-type histologique, y compris cancer de l'œsophage à cellules squameuses (ESCC) et l'adénocarcinome oesophagien (EA) séparément, l'un [43] sur ESCC seulement et un [35] seulement EA. Les principaux résultats de quatre études ont été basées sur l'activité professionnelle seulement [38], [41] - [43]. Cinq études ont signalé une activité récréative [30], [31], [33], [40], [44]. Deux études ont utilisé l'activité totale physique [29], [34]. Une étude a fourni des données sur les activités de loisirs et des ménages séparément [39]. Trois études ont porté sur l'activité récréative et professionnelle séparément [32], [35], [37].

Un total de 16 ensembles de résultats ont été inclus dans l'analyse primaire de GC (7 séries de résultats pour les hommes [ ,,,0],30], [33], [34], [37], [38], [41], [42], 2 séries de résultats pour les femmes [34], [38], et 7 ensembles de résultats pour les deux sexes combinés [29], [31], [32], [35], [39], [40], [44]) et 7 des CE [3 séries de résultats pour les hommes [30], [38], [42] , 1 jeu de résultats pour les femmes [38], et 3 séries de résultats pour les deux sexes combinés [29], [35], [43]]

. risque de Bias

Cinq des les 15 études ne sont ni une cohorte ni une étude basée sur une population cas-témoins [39], [41] - [44]. Neuf études ont indiqué que la méthode utilisée pour mesurer l'activité physique était valide et /ou fiable ou similaire à d'autres questionnaires valides et /ou fiables [29], [30], [32] - [35], [38],. Toutes les études sauf trois appariés sur, ajustés pour tenir compte, ou considérés comme les effets confondants de l'âge et l'obésité [41], [42], [44]. Parmi les trois qui n'a pas, deux ont été ajustés pour l'âge seulement [42], [44]. On n'a pas été ajusté pour tous les facteurs de confusion [41]

Huit études ont été classés comme ayant un risque plus faible de polarisation selon les trois critères et ont été ainsi classés [31] -. [35], [38], [40], [41]. Sept études ont atteint zéro, un, ou deux critères et ont été classés comme ayant un risque plus élevé de partialité [29], [30], [37], [39], [42] - [44].

analyses dose-réponse

un total de 16 analyses dose-réponse (5 chez les hommes, 1 chez les femmes et 10 chez les hommes et femmes confondus) ont été réalisées au cours des 12 études qui a examiné s'il y avait une dose réponse entre l'activité physique et de l'œsophage ou de cancer de l'estomac (quatre pour CE [29], [35], [38], [42], [43] et dix pour GC [29], [31] - [35], [ ,,,0],38] - [42]). Quatre analyses de l'activité physique et le risque de cancer gastrique (une chez les femmes, et trois mâles et femelles confondus) ont trouvé une différence statistiquement significative (P < .05) relation dose-réponse [29], [31], [34], [39]. Une analyse de l'activité physique et le risque de cancer de l'oesophage (chez les hommes et femmes confondus) a constaté une relation dose-réponse négative statistiquement significative [43].

La méta-analyse

méta-analyse primaire .

le risque relatif de résumé des principaux résultats de 15 études ont indiqué que le risque de cancer de l'estomac a été de 13% plus faible chez les personnes les plus actives physiquement par rapport que parmi les personnes les moins actives (RR = 0,87, 95% IC = 0,78 à 0,97). (Figure S2) Il y avait une hétérogénéité modérée (I 2 = 49,8%, P = 0,012). Un résultat similaire a été trouvé pour le cancer de l'œsophage (RR = 0,73, IC à 95% = 0,56 à 0,97), encore une fois avec l'hétérogénéité modérée (I 2 = 58,4% P = 0,019). Il y avait des preuves de biais de publication dans la méta-analyse primaire. L'inspection visuelle des graphiques en entonnoir a révélé un petit degré d'asymétrie, principalement en raison d'une ou deux études, tant dans le cancer de l'estomac et les résultats de cancer de l'œsophage (Figure S3). Meta-analyses de régression n'a montré aucune variables ont un effet significatif ( P
> .05 dans toutes les analyses de régression). Sur cette association (tableau S1)

Résultats de Begg et les tests de Egger n'a donné aucune preuve de biais de publication importante dans les études considérées. Pour l'association entre l'activité physique et GC, le P
valeur de test de Egger était 0,134 pour le plus haut par rapport à l'analyse le plus bas. Pour les études sur les CE, le P
valeur de test de Egger était 0,328 pour le plus haut par rapport à la plus basse.

analyse de sous-groupe.

Aucune différence significative n'a été trouvée dans une analyse de sous-groupe ce qui concerne l'étude des dessins, le sexe, le risque de partialité, la population de l'étude, domaine PA et sous-type. Cela était vrai à la fois GC et CE. Cependant, dans plusieurs sous-groupe des analyses sur les CE, une hétérogénéité considérable a été découvert à l'égard d'étudier la population, domaine PA et le sous-type histologique (tableau 2, figure S4).

Les études cas-témoins et les études de cohorte avéré avoir similaire les résultats, mais les associations négatives entre l'activité physique et GC ont été observés qu'en cas-témoins et des associations négatives entre l'activité physique et la CE ont été uniquement observés dans les études de cohorte. Le ratio de risque de l'activité physique et GC a été trouvé plus faible chez les femmes [0,91 (0,79, 1,05)] que chez les hommes [0,64 (0,43, 0,93)], mais ni montré la signification statistique. Des études avec un risque plus élevé de biais howed ratios de risque moins élevé dans CE, mais des rapports plus élevés par rapport à GC. Cependant, la différence n'a pas été significative soit. Lorsque l'on étudie la variation entre les domaines d'activité physique, certaines différences ont été observées. Les études portant sur les effets de l'activité physique au travail ont montré une légère protection renforcée pour les GC et CE que des études portant sur l'effet de l'activité récréative. Dans l'analyse du sous-type anatomique, le cancer gastrique noncardiac a été constaté que la relation un peu plus forte avec l'activité physique que les cancers cardiaques. Plusieurs analyses (population d'étude, domaine PA et d'analyse de sous-type histologique) de la CE ne pouvaient être réalisées en raison de l'hétérogénéité considérable. Les estimations des risques ne sont pas réunies.

Discussion

Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que l'activité physique joue un rôle protecteur dans les deux oesophagien et le cancer gastrique. Le risque total estimé à partir des 15 études indique que les risques de cancer de l'estomac est d'environ 13% plus faible chez les personnes les plus actives physiquement par rapport aux personnes les moins actifs et le risque de cancer de l'œsophage a été inférieur de 27%.

avait pas de preuve solide que les résultats diffèrent dans l'analyse de sous-groupe, entre les hommes et les femmes, entre les études à un risque plus ou moins élevé de biais, entre les études de conception différente, ou entre les différents domaines d'activité physique. Dans l'analyse de sous-type anatomique et histologique, le cancer cardiaque a montré une relation plus forte avec l'activité physique, mais pas statistiquement significative. Plusieurs analyses (population d'étude, domaine PA et d'analyse de sous-type histologique) de la CE ne pouvaient être réalisées en raison de l'hétérogénéité considérable, donc aucune estimation de risque combiné a été obtenue. Cela peut avoir été en raison du petit nombre d'études ont été évaluées ici

La protection contre le cancer fourni par l'activité physique pourrait être médiée par l'insuline ou adipocytokines:. (1) L'activité physique réduit la résistance à l'insuline et abaisse les niveaux d'insuline à jeun . De cette façon, il peut réduire le risque de cancer et le risque de récidive du cancer par l'inhibition de la prolifération cellulaire et transformations cellulaires [45] - [47]; (2) L'activité physique et l'exercice diminuent la concertration de adipocytokines inflammatoires et d'augmenter celle de adipocytokines anti-inflammatoires, qui sont associés à une plus faible incidence du cancer et de la mortalité [48], [49]. Toutefois, aucun mécanisme clair en ce qui concerne la protection fournie par l'activité physique contre les cancers og tractus digestif supérieur a été proposé.

Cependant, cette méta-analyse a ses limites. Tout d'abord, un certain degré d'importance a été observée dans l'hétérogénéité dans toutes les études incluses ici. Dans l'ensemble, l'hétérogénéité a été beaucoup moins prononcée dans les études de cohorte que dans les études cas-témoins en ce qui concerne GC, mais l'inverse est vrai de la CE. Sous-groupe des analyses a suggéré que cette hétérogénéité peut être attribuée en partie à des différences dans la qualité méthodologique, la population de l'étude, et la conception de l'étude. Différentes méthodes de mesure de l'activité physique ont aussi contribué grandement à l'hétérogénéité. Deuxièmement, cette méta-analyse a inclus 15 études, qui ne suffit pas d'effectuer des analyses de tous les sous-groupes pris en charge, en particulier dans les CE. En troisième lieu, dans cette méta-analyse, le risque de cancer des personnes les plus actifs a été comparée à celle de la moins active. La présente conclusion devrait être affinée à l'état que le plus actif physiquement les individus ont un risque plus faible que les plus inactifs. Quatrièmement, une autre limitation potentielle de ce travail sont les facteurs de confusion résiduels qui ne sont pas réglés dans les études incluses. Cela peut avoir une incidence sur les résultats.

En conclusion, une synthèse des études existantes soutient la conclusion que l'activité physique offre une certaine protection contre l'oesophage et le cancer gastrique. Cette découverte suggère que les futures recherches sur la relation entre l'activité physique et de l'estomac et le cancer de l'œsophage devrait se concentrer sur les aspects de l'association qui demeurent obscures, comme si le comportement sédentaire et l'activité physique non aérobique sont associés à un risque plus élevé de cancer et, si l'intensité l'activité physique affecte l'association entre l'activité physique et le risque de cancer de l'estomac et de l'œsophage. D'autres études sont nécessaires pour recueillir davantage d'informations en ce qui concerne le mécanisme par lequel l'activité physique peut protéger contre ces cancers et si l'augmentation de l'activité physique peut réduire le risque de cancer.

Informations complémentaires
Figure S1. diagramme
Flux de recherche systématique de la littérature sur l'activité physique et le risque de l'œsophage ou de cancer de l'estomac
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s001
(DOCX)
Figure S2.
le plus élevé par rapport à la plus faible méta-analyse de l'activité physique et le risque de l'oesophage ou d'un cancer gastrique. Squares représentent des risques relatifs spécifiques à l'étude (RR); lignes horizontales représentent 95% des intervalles de confiance (IC); diamants représentent sommaires par rapport risques
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s002
(DOCX)
Figure S3.
Entonnoir terrain des estimations du risque à partir d'études qui a enquêté sur les associations entre l'activité physique et les risques de cancer de l'estomac (A) et le cancer de l'œsophage
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s003
(DOCX)
Figure S4.
analyse de sous-groupe de (A) conception de l'étude, (B) risque de biais, (C) le sexe, (D) domaine PA, (E) de la population de l'étude et (F) sous-type d'association entre l'activité physique et de l'estomac ou du cancer de l'œsophage . Squares représentent des risques relatifs spécifiques à l'étude (RR); lignes horizontales représentent 95% des intervalles de confiance (IC); diamants représentent sommaires par rapport risques
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s004
(ZIP)
Tableau S1.
Résultats de la méta-régression des études incluses. ( P
valeur)
doi: 10.1371 /journal.pone.0088082.s005
(DOCX)
Liste de contrôle S1.
PRISMA Checklist 2009
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s006
(DOC)

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