Stomach Health > želudac Zdravlje >  > Gastric Cancer > Rak želuca

PLoS ONE: Fizička aktivnost i rizici od pojave raka jednjaka i karcinome želuca: meta-analiza

Sažetak pregled

Pozadina pregled

Učestalost jednjaka i želuca rak raste brže u svijetu u posljednjih nekoliko godina, iako je razlog za to povećanje je nejasno. Evo, statistička sinteza istraživanja koja ocjenjuje povezanost između fizičke aktivnosti, izvršena je poznato zaštiti faktor protiv smrti i drugih kroničnih bolesti, kao i rizik od raka jednjaka i želuca. Pregled

Metode pregled

potencijalno pogodne studije su identificirani uz pomoć Medline i EMBASE. Referentne liste uključeni članke i onih nekoliko posljednjih mišljenja su tražili ručno. Istraživanja su uključeni ako su (1) objavljeni su sudske kontrole ili kohorti studija o ocjeni povezanost između tjelesne aktivnosti i rizika od raka jednjaka ili raka želuca; i (2) izvijestio procjene točaka (tj omjera rizika, omjere) i mjere varijabilnosti (tj 95% intervala pouzdanosti [CI]) za fizičku aktivnost i rizik od raka jednjaka i želuca. pregled

rezultati

Petnaest studije su identificirani (7 kohorte, 8 case-kontrola; 984 jednjaka i 7,087 želučani karcinom). Zajedno, oni pokazuju da je rizik od raka želuca bila je 13% niža među fizički aktivni ljudi nego među najmanje aktivnih ljudi (RR = 0,87, 95% interval pouzdanosti [CI] = 0,78 do 0,97) i da od raka jednjaka je 27 % manji (RR = 0,73, 95% CI = 0,56 do 0,97). pregled

Zaključci

Skupni rezultati opservacijskih studija podržava zaštitni učinak tjelesne aktivnosti protiv oba jednjaka i želuca.

Izvor: Chen Y, Yu C, Li Y (2014) Tjelesna aktivnost i rizici od pojave raka jednjaka i karcinome želuca: meta-analiza. PLoS ONE 9 (2): e88082. doi: 10,1371 /journal.pone.0088082 pregled

Urednik: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, Kina pregled

Primljeno: 22. srpnja 2013; Prihvaćeno: 6 siječnja 2014; Objavljeno: 6. veljača 2014 pregled

Copyright: © 2014 Chen i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija je podržan od strane National Key Basic programa razvitka istraživanja (br 2012CB524905), Nacionalna znanosti i tehnologije za podršku projektnom planu (br 2012BAI06B04), Nacionalna Natural Science Foundation of China (br. 31070315, 81100278 i 81170378), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation Kina (No.Y2110026) i Science Foundation of Health zavoda za Zhejiang Province (No.2012RCA026). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

suprotstavljenih interesa.. Autori su izjavili da se ne natječu interes postoji pregled

Uvod pregled

učestalost jednjaka i želuca raka je sve više raste u svijetu u posljednjih nekoliko godina, iako je razlog za to povećanje je nejasno. Svake godine, procjenjuje 934,000 novih slučajeva raka želuca i 450.000 slučajeva raka jednjaka dijagnosticira [1]. Rak želuca (GC) je četvrti najčešći tip raka i raka jednjaka (EC) je šesti [1] - [3]. Smrtnost od tih vrsta raka je visoka, a odgovor na tretmane u uznapredovalom stadiju je loša, što sugerira da učinkovito sredstvo za smanjenje smrtnosti bi se kroz rane intervencije mijenjaju faktora rizika [4] - [6]. Pregled

Fizička aktivnost (PA) je definiran kao kretanja koje proizvodi skeletni mišići koji rezultira potrošnje energije [7]. On je u više navrata pokazala da je povezan sa smanjenim rizikom od bilo uzroka smrtnosti i smanjenje glavnih uzroka smrti, kao što su kardiovaskularne bolesti i raka [8] -. [14] pregled

Odnos između fizičkog aktivnost i gornjeg probavnog trakta je između široko istraživao i pregledu [11], [15]. Oba zaštitna uloga i rizika čimbenik povezan s tjelesnom aktivnošću su pronađeni, ali neki ne pokazuje statističku značajnost. Ne skupna analiza još nije izvršena. U cilju pružanja pouzdanije dokaze o vezi između fizičke aktivnosti i želuca i jednjaka, meta-analiza opservacijskih studija je provedena s naglaskom na procjeni razlike u studiju dizajna, studija populacije i rizik pristranosti. Pregled

Materijali i metode

Traži Strategija i kriterije za izbor pregled

u ovom radu, Yi Chen i Chaohui Yu samostalno tražili Medline i EMBASE (od svog početka do svibnja 2013. godine) bez jezičnih ograničenja za studije na ljudima u povezanosti između fizičke aktivnosti i karcinoma jednjaka i želuca. Jezgra za pretraživanje sastoji se od pojmova koji se odnose na fizičku aktivnost ( "vježbe", "tjelesna aktivnost", "hodanje" i "motoričku aktivnost") To su u kombinaciji s posebnim uvjetima za sijela raka od interesa ( "želuca", "želuca, "" kardija "," jednjaka, "i" jednjaka ") i sa opisima raka (" rak "," novotvorina ", i" karcinoma "). pregled

referentne liste uključeni članke i one neka novija mišljenja su također tražili [11], [15]. Nakon uklanjanja dvostrukih studija, naslovi i sažeci svih članaka dobiveni su probrane Yi Chen i Chaohui Yu isključiti one očito nije bitno. Preostale su članci pročitati i oni susreli izbor su uključene kriterijima. Razlike su riješeni savjetovanjem s trećeg autora, Youming Li pregled

Kriteriji za uključivanje bili su kako slijedi:. (1) Objavljeno kao sudskoj kontroli ili kohortnog istraživanja kojim se određuje povezanost između tjelesne aktivnosti i rizika od raka jednjaka ili raka želuca; (2) izvijestio je procjena točka (tj, omjer stopa, omjeri) i mjere varijabilnosti (tj, 95% interval pouzdanosti [CI]) za fizičku aktivnost i rizik od raka jednjaka i želuca. Pregled

Vađenje podataka i Kvaliteta pregled Procjena

sljedeće informacije je izvađen iz relevantnih studija: Prvo ime autora, godina izdanja, zemlji u kojoj je provedena studija (nacionalnosti), studiju dizajna (tj case-control ili skupina), spolovi sudionika, raka anatomskim i histoloških podtipova uključene i rizika aproksimacije za usporedbe između najviših i najnižih kategorija fizičke aktivnosti. Pozornost je posvećena domena fizičke aktivnosti i da li Ëimbenike koji su bili pod kontrolom tijekom analize (tj dob i pretilost). Izvađeni podaci su pregledane na podudarnost dva autora Yi Chen i Chaohui Yu. Pregled

Ako je studija nisu prijavili dovoljno podataka koji će biti uključeni u meta-analizi (tj, nema procjene rizika i /ili interval pouzdanosti 95% ), odgovarajući autor je kontaktirati putem e-pošte i podaci koji nedostaju su zatražili najmanje dva puta. Ako studija prijavio efekata procjene dvije ili više domena fizičke aktivnosti, ali ih nije mogao kombinirati, a zatim su korišteni rezultati rekreacijske tjelesne aktivnosti za primarnu meta-analize. To je zato što rekreativne tjelesna aktivnost je najčešće mjeriti domene u opservacijskih studija fizičke aktivnosti i karcinoma. On je sugerirao da je to glavni mijenjati aspekt potrošnje energije [12], [16]. Pregled

Metodološki kvaliteta procijenjena je pomoću tri studijska komponente koje bi mogle utjecati na jačinu povezanosti između fizičke aktivnosti i rizika želuca ili jednjaka rizik od raka [12]: studija dizajna (tj stanovništvo se temelji sudska kontrola i kohortne studije su vjerovali da imaju manji rizik od pristranosti i bolnica na bazi studije su vjerovali da imaju visok rizik od pristranosti); Mjerenje tjelesne aktivnosti (tj studije koje su izvijestili da je metoda koja se koristi za mjerenje tjelesne aktivnosti bio valjan i /ili pouzdan ili je sličan drugom upitnik sa poznatim valjanosti i /ili pouzdanost su smatrali da imaju manji rizik od pristranosti i onih koji nisu učinili smatrani su visoko); i konfuznih učinci (tj studije koje smatra /kontrolirani /nađeno konfuznih učinke kao što su dob i pretilost su smatrali da imaju manji rizik od pristranosti i oni nisu bili uzeti u obzir visok). Studije koje su imale manji rizik od pristranosti prema sva tri kriterija su klasificirana kao da ima nizak rizik od pristranosti, a ostatak su klasificirana kao da ima visok rizik od pristranosti. Pregled

Statistička analiza pregled

Sve analize su koristili Stata statistički paket s Metan i metabias naredbi (verzija 12, Stata Corporation, College Station, TX, SAD). Procjene Sažetak RR izračunate su koristeći ili RP (za kohorti studija) ili ORS (na case-control studija). Za case-control studija, ocijenjeni su omjeri sa 95% CI, a za kohorti studija, ocijenjeni su omjeri rizika s 95% CI. Uz relativno niske učestalosti u svijetu, želuca ili jednjaka Rak pogađa samo mali dio populacije. Tečajevi omjera i odnosa rizika kombiniraju se u analizi i iskazuje relativni rizik (RR). Ako studija prijavio rezultate za muškarce i žene odvojeno, oba procjene rizika su uključeni u osnovnoj analizi. Heterogenost je istraživan analize podskupina, u kojem je magnituda procjenama kombiniranih rizika i odgovarajuće testove heterogenosti i meta-regresija u svakom sloju procjene neovisnog doprinos svake varijable objasniti heterogenost. pristranost Publikacija je procijenjena pomoću toka parcele [17] je Begg prilagođena rang korelacija test [18] i Egger-ov test. [19] pregled

Analiza podskupina pregled

Šest prethodno navedeno podskupina analize provedene su, po jedan na spol (muškarci vs žene). po vrsti studija (skupina vs sudske kontrole); od rizika od predrasuda (niža u odnosu na veći rizik od pristranosti); studijskim stanovništva; i fizičke domene djelatnosti (zanimanja, rekreacijske). pregled

Meta-regresijska analiza je korištena za izračunavanje omjera procjene rizika za ispitivanje statistički značajne modifikacije učinka prema spolu, vrsti studija, rizik od pristranosti, radne populacije, a domena fizičke aktivnosti. pregled

Rezultati

Rezultati pretraživanja

879 potencijalno relevantni članci su testirane. Od tog broja, 91 su smatrani potencijalno vrijedni i puni tekstovi su preuzeti detaljnu procjenu. Od tih 91 članaka, 79 su naknadno isključeni iz meta-analize iz različitih razloga. Od tog broja, 70 su isključena jer nije vrednovanje odnos između fizičke aktivnosti i jednjaka ili raka želuca posebno. Još pet zatim su isključeni jer je stopa raka smrt je istraživana, a rizik od raka nije se [20] - [24]. Još 3 članaka jer oni nisu pružaju procjene točaka sa intervalima pouzdanosti i autori nam nisu odgovorile na potrebna za daljnje detaljne podatke [25] - [27]. Druga studija je pao, jer je poprečni presjek [28]. Još 3 članci bili su uključeni u odnosu na referentne mišljenja. Na taj način, bilo je uključeno ukupno 15 članaka (7 kohorte i 8 case-control studija). (Slika S1). Pregled

Studijski Karakteristike

Glavne karakteristike 15 studija uključenih u primarnoj meta-analize prikazani su u tablici 1. Od svih studija je uključivala, 7 su kohortne studije [ ,,,0],29] - [35] i 8 su case-control studije [36] - [43]. Ukupno 7,087 GC pacijenata i 984 pacijenata EZ identificirano među 1,507,436 sudionika. Šest studija je provedena u Aziji [dva u Japanu [32], [34], dva u Kini [36], [39], jedan u Koreji [30] i jedan u Turskoj [43]). Tri su provedena u Europi (onein više europskih zemalja [35], jedan u Velikoj Britaniji [33], a jedna u Norveškoj [31]]. Četiri studije su provedena u SAD-u [29], [38], [41], [42], a dva su bila samo u Kanadi [37], [40]. Pet studije uključeni muškarci [30], [33], [37], [41], [42], osam su uključeni i žene i muškarci, ali pod uvjetom da u kombinaciji podatke samo [29], [31], [32], [35], [39], [40], [43], [44], a samo dva su uključeni i žene i muškarci i javio sex specifične rezultate [ ,,,0],34], [38]. Sve petnaest članaka uz uvjet podatke o riziku od raka želuca, od kojih je pet učinio anatomski podtip analize, uključujući srčane raka želuca i nekardiogenog [29], [31], [35], [38], [ ,,,0],40]. usredotočena na rak srčane samo [44]. Osam studija izvijestio odnos između EZ-a i tjelesne aktivnosti, jedan [29 od kojih] ponudio histološki podtip analizu uključujući jednjaka karcinoma pločastih stanica (ESCC) i adenokarcinoma jednjaka (EA) odvojeno, jedan [43] na ESCC i samo jedan [35] samo oko EA. Glavni rezultati četiri studije temelje se na radu aktivnost samo [38], [41] - [43]. Pet istraživanja izvijestio rekreacijske aktivnosti [30] [31], [33], [40], [44]. Dvije studije koriste ukupnu fizičku aktivnost [29], [34]. Jedna studija je dostavila podatke o rekreacijsko i kućanstvo aktivnosti odvojeno [39]. Tri studije fokusirane na rekreativno i profesionalne aktivnosti odvojeno [32], [35], [37]. Pregled

Ukupno 16 kompleta rezultati su uključeni u primarnu analizu GC (7 seta rezultata za muškarce [ ,,,0],30], [33], [34], [37], [38], [41], [42], 2 seta rezultata za žene [34], [38] i 7 kompleta rezultata za oba spola u kombinaciji [29], [31], [32], [35], [39], [40], [44]) i 7. EZ [3 serije po rezultatima za muškarce [30], [38], [42] , jedan set rezultata za žene [38] i 3 seta rezultata za oba spola u kombinaciji [29], [35], [43]]. pregled

Opasnost od Bias Netlogu

Petero u 15 studije bile ni kohorta ni stanovnika bazi case-control studija [39], [41] - [44]. Devet studije izvijestio je da je metoda koja se koristi za mjerenje tjelesne aktivnosti bio valjan i /ili pouzdan ili slična drugim važećim i /ili pouzdanih upitnika [29], [30], [32] - [35], [38],. Sva istraživanja osim tri uparen na, prilagođena, ili se smatra da je zbrka učinke, a starosna dob i pretilost [41], [42], [44]. Od tri koje nije učinio, dva su prilagođena dobi samo [42], [44]. Jedan nije prilagođen za sve čimbenike [41] pregled

Osam studija su kategorizirani kao da imaju manji rizik od pristranosti prema sva tri kriterija te su tako klasificirani [31] -. [35], [38], [40], [41]. Još sedam studija upoznao nula, jedan ili dva kriterija te su klasificirana kao da ima veći rizik od pristranosti [29], [30], [37], [39], [42] -. [44] pregled

doza-odgovor Analize pregled

ukupno 16 odgovora na dozu analize (5 muškaraca, 1 kod žena i 10 kod muškaraca i žena zajedno) su provedena u 12 studija koje ispituju da li postoji dozi odnos odgovor između tjelesne aktivnosti i jednjaka ili raka želuca (četiri za EZ [29], [35], [38], [42], [43] a deset za GC [29], [31] - [35], [ ,,,0],38] - [42]). Četiri analiza tjelesne aktivnosti i rizika od raka želuca (jedna u žena, a tri u muškoj i žena u kombinaciji) pronađena je statistički značajna (p < .05) Odnos doza-odgovor [29], [31], [34], [39]. Jedna analiza tjelesne aktivnosti i rizika od raka jednjaka (u muškaraca i žena zajedno) pronađena je statistički značajna negativna povezanost doza-odgovor [43]. Pregled

Meta-analiza pregled

Primarna meta-analiza . pregled

sažetak relativni rizik od glavnih rezultata 15 studija pokazala je da je rizik od raka želuca bila je među fizički aktivni ljudi 13% niža u odnosu da je među najmanje aktivnih ljudi (RR = 0,87, 95% CI = 0,78 do 0,97). (Slika S2) Bilo je umjereno heterogenost (I 2 = 49,8%, P = 0,012). Sličan rezultat je pronađena za rak jednjaka (RR = 0,73, 95% CI = 0,56 do 0,97), opet s umjerenom heterogenosti (I 2 = 58,4% P = 0,019). Bilo je nekih dokaza izdavanja pristranosti u primarnoj meta-analize. Vizualni pregled lijevka parcela otkrila mali stupanj asimetrije, prvenstveno zbog jednog ili dva studija, u oba karcinoma želuca i jednjaka rezultata raka (Slika S3). Meta-regresija analize pokazale nema varijable imao značajan učinak ( P izvoznici > 0,05 u svim regresijske analize). Na ove udruge (tablica S1) pregled

Rezultati Begg-a i Egger testovima dao nikakav dokaz o značajnom objave pristranosti u istraživanjima u obzir. Za povezanost između fizičke aktivnosti i GC, P pregled vrijednost Egger-ovim testom je 0,134 za najviši u odnosu na najnižu analize. Za studije o EZ-u, P pregled vrijednost Egger-ovim testom je 0.328 za najviši u odnosu na najniže. Pregled

Analiza podskupina. Pregled

Nema značajne razlike u bilo kojoj analize podskupina s poštovanje za studij dizajna, seks, rizik pristranosti, studija o stanovništvu, pA domena i podtipa. To je vrijedilo i za oba GC i EC. Međutim, u nekoliko podskupina analize o EZ-u, značajna heterogenost je otkriveno u odnosu na studij stanovništva, PA domenu i histološki podtip (tablica 2, slika S4). Pregled

Studije slučaja za kontrolu i kohortne studije ispostavilo da imaju slične rezultate, ali negativna povezanost između fizičke aktivnosti i GC zabilježene su samo u sudskoj kontroli i negativna povezanost između fizičke aktivnosti i EC su samo dobivenim u skupini studija. Omjer rizika od fizičke aktivnosti i GC je pronađena manja kod žena [0,91 (0,79, 1,05)] nego u muškaraca [0,64 (0,43, 0,93)], ali niti su pokazali statističku značajnost. Studije s većim rizikom od pristranosti howed niže omjere rizika u EK, ali viši odnos s obzirom na GC. Međutim, razlika nije bila značajna niti. Kada se istražuje varijacije između domena fizičke aktivnosti, uočene su neke razlike. Studije koje istražuju učinke na radu tjelesne aktivnosti pokazali su blagi jaču zaštitu i za GC i EC od studija koje su istraživale učinak rekreacijske aktivnosti. U anatomskom analize podtipa, nekardiogenog karcinom želuca je utvrđeno da ima malo jači odnos s tjelesnom aktivnošću nego srčanih raka. Nekoliko analize (studije stanovništva, PA domena i histološkom analizom podvrsta) od EK ne može provesti zbog znatne heterogenosti. procjene rizika nisu bili u kombinaciji. pregled

Rasprava pregled

Rezultati ove meta-analize ukazuju da tjelesna aktivnost ima zaštitnu ulogu u oba jednjaka i želuca. Ukupna procijenjena opasnost od 15 studija ukazuje na to da su rizici od raka želuca je oko 13% manja među fizički aktivni ljudi u usporedbi s najmanje aktivnih ljudi i rizik od raka jednjaka je 27% niža. Pregled

nije jak dokaz da su rezultati razlikuju u analize podskupina, između muškaraca i žena, između studija s većim ili manjim rizikom od pristranosti, između različito dizajnirane studije, ili između različitih domena fizičke aktivnosti. U anatomske i histološke analize podtipa, rak srčane pokazao jači odnos s tjelesnom aktivnošću, ali nije statistički značajna. Nekoliko analize (studije stanovništva, PA domena i histološkom analizom podvrsta) od EK ne može provesti zbog znatne heterogenosti, tako da nije dobivena kombinirana procjena rizika. To može biti zbog malog broja istraživanja su ocijenjeni ovdje pregled

Zaštita protiv raka koje tjelesna aktivnost može biti posredovan inzulina ili adipocytokines:. (1) Fizička aktivnost smanjuje otpornost na inzulin i snižava razinu inzulina natašte , Na taj način, može smanjiti rizik od raka i rizik od recidiva raka kroz inhibiciju stanične proliferacije i stanične transformacije [45] - [47]; (2) Fizička aktivnost i tjelovježba smanjuju concertration upalnih adipocytokines i povećati da protuupalnih adipocytokines, koje su povezane s nižim incidencija karcinoma i mortaliteta [48], [49]. Međutim, ne postoji jasan mehanizam u vezi sa zaštitom koju pruža fizičku aktivnost protiv raka NN gornjeg probavnog trakta je predloženo. Pregled

Međutim, to meta-analiza ima svoja ograničenja. Prvo, određeni stupanj značaja zabilježeno je u heterogenosti u svim studijama uključene ovdje. Sve u svemu, heterogenost znatno manje izraženo u kohorti studija nego u case-control studija s obzirom na GC, ali obrnuto vrijedi za EC. Analiza podskupina sugerirao da je ovaj heterogenost se može djelomično pripisati razlikama u metodološkom kvalitetom, ispitivanoj populaciji i studiju dizajna. Različite metode mjerenja tjelesne aktivnosti uvelike je pridonijelo raznovrsnosti. Drugo, to je meta-analiza uključivala je 15 studija, što nije dovoljno za obavljanje analize svih preuzetih podskupine, posebno u EZ. Treće, u meta-analiza, rizik raka najaktivnijih osoba je u usporedbi s onom od najmanje aktivan. Ovaj zaključak kako bi mogli poboljšati navode da je većina fizički aktivni pojedinci imaju manji rizik od onih najviše neaktivnih. Četvrto, još jedan potencijalni nedostatak je ovog rada je preostala čimbenici koji nisu bili prilagođeni na uključenih studija. To može utjecati na rezultate. Pregled

U zaključku, sinteza postojećih studija podupire zaključak da tjelesna aktivnost pruža određenu zaštitu od raka jednjaka i želuca. Ovo otkriće sugerira da buduća istraživanja o odnosu između tjelesne aktivnosti i želuca i raka jednjaka treba usmjeriti na one aspekte organizacije koje ostaju nejasni, primjerice, je li sjedilački način ponašanja i nonaerobic fizičke aktivnosti su povezane s većim rizikom od raka, te da li je intenzitet tjelesna aktivnost utječe na povezanost između tjelesne aktivnosti i rizika od želuca i raka jednjaka. Više studija je potrebno prikupiti više informacija o mehanizmu kroz koji fizička aktivnost može zaštititi od tih vrsta raka, te da li se povećava u tjelesne aktivnosti može smanjiti rizik od raka. Pregled

popratne podatke
Slika S1. dijagram toka pregled sustavnog pretraživanja literature na fizičku aktivnost i rizik od raka jednjaka ili raka želuca pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0088082.s001 pregled (docx) pregled Slika S2. pregled Najveća odnosu na najnižu meta-analizu tjelesne aktivnosti i rizika od raka jednjaka i želuca. Kvadrati predstavljaju studijske specifičan relativni rizik (RR); vodoravne linije predstavljaju 95 intervale% pouzdanosti (CIS); dijamanti predstavlja sažetak relativni rizik pregled doi:. 10.1371 /journal.pone.0088082.s002
(DOCX)
Slika S3.
toka parceli od procjene rizika iz studija koji je ispitivao povezanost između tjelesne aktivnosti i rizika od raka želuca (A) i raka jednjaka pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0088082.s003 pregled (docx) pregled Slika S4. pregled Analiza podskupina (A) studij dizajna, (b) rizika od predrasuda, (C) spol, (D) PA domene, (E) Istraživanje populacija i (F) podvrsta povezanosti između fizičke aktivnosti i želuca ili raka jednjaka , Kvadrati predstavljaju studijske specifičan relativni rizik (RR); vodoravne linije predstavljaju 95 intervale% pouzdanosti (CIS); dijamanti predstavlja sažetak relativni rizik pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0088082.s004 pregled (ZIP) pregled Tablica S1.

Other Languages