Фон
<р> с-Met был признан в качестве важного терапевтической мишени при раке желудка, но прогностическое свойство статуса с-Met до сих пор неясно. Мы стремились охарактеризовать прогностическое влияние с-Met путем систематического обзора и мета-анализа.
У больных с опухолями, которые укрывают высокую экспрессию с-Met, более вероятно, имеют худший Os, с этим прогностический эффект не зависит от стадия заболевания. с-Met статус следует оценивать в клиническом прогнозе
<р> Образец цитирования:. Ю. С., Ю. Y, Чжао N, Цуй J, Li W, Лю T (2013) с-Met в качестве прогностического маркера рака желудка в: Систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 8 (11): e79137. DOI: 10.1371 /journal.pone.0079137
<р> Редактор: Анна Сапиро, Университет Турина, Италия
<р> Поступило: 11 июня 2013 года; Принято: 17 сентября, 2013 года; Опубликовано: 4 ноября 2013
<р> Copyright: © 2013 Ю. и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование:. Это исследование поддерживается проектами 30972551 и 81273187 из Национального фонда естественных наук Китая. (www.nsfc.gov.cn). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> рак желудка (GC) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний человека и остается второй ведущей причиной рака, связанных смерти во всем мире [1]. Хотя недавние диагностические и терапевтические средства, улучшили клинические исходы у больных с ранней стадией рака желудка, прогноз на продвинутой стадии остается крайне бедным, и общие показатели 5-летней выживаемости являются приближенными 15% [2,3], так что есть постоянная потребность в понимании механизмов, лежащих в основе рака желудка, а также выявления новых молекулярных мишеней для лечения. На сегодняшний день онкологи выявили несколько факторов, способствующих развитию рака желудка для терапевтического нацеливания, и видный среди них с-Met.
<Р> тирозинкиназы рецептора с-Met кодируется MET онкоген. Этот рецептор и его фактор роста гепатоцитов (HGF) лиганда были обнаружены часто дизрегуляции в желудочных карцином [4-7]. с-Met избыточно экспрессируется примерно в 20% желудочных линий раковых клеток [8] и 18-82% желудка случаев рака [7,9-12]. Путь с-Met /HGF стимулирует пролиферацию, инвазию, ангиогенез, а также защиту от апоптоза в раковых клетках [13,14]. Таким образом, с-Met был признан в качестве важного терапевтической мишени в противоопухолевых стратегиях, а также показано, обладают прогностической свойствами для лечения моноклональных антител к HGF в местно-распространенным или метастатическим раком желудка [15].
<р> Тем не менее, когда речь идет о прогностические свойства состояния с-Met, там до сих пор, кажется, нет никакого консенсуса, несмотря на относительно большое количество исследований на С-Met при раке желудка смотрели в ассоциацию между с-Met-позитивный статус и выживание. В этом текущем систематическом обзоре мы использовали уже существующую литературу для решения вопроса о прогностические свойства с-Met-положительным статусом при раке желудка.
1. Публикация поиска
<р> Систематические компьютеризированные поиски были проведены с использованием электронной базы данных PubMed (до 30 мая 2013 года). Стратегия поиска используется ключевые слова "с-Met», или «MET» и «рак желудка», или «рак желудка» или «желудочные новообразование». Английский язык опубликованных исследований были приемлемыми, если они отвечают следующим критериям: (1) пациенты имели диагноз рака желудка; (2) общая выживаемость (OS) или выживаемость без прогрессирования (ВБП) анализировались расслаивается по статусу с-Met; (3) результаты были частью первоначального анализа; (4), когда та же популяция пациентов была использована в нескольких публикациях, только самые последние, по величине или полное исследование было включено в мета-анализ. Данные из обзорных статей, тезисов и писем не были включены.
3. Статистический анализ 1. Приемлемые Исследования и Исследования характеристики 2. с-Met статус уступка поддержка информация
<р> Конечные точки были PFS и ОС. Связь между уровнем С-Met и выживаемости без прогрессирования заболевания или ОС оценивали с использованием коэффициент риска пациентов с высоким уровнем С-Met более пациентов низкого уровня с-Met и 95% доверительный интервал от одномерные и многомерные модели Кокса, поэтому HR от 1 указывает на отсутствие связи между уровнем с-Met и риск смерти, HR выше 1 указывает на более высокий риск смерти у пациентов с высоким уровнем с-Met, и HR менее 1 указывает на более высокий риск смерти в странах с низким C -Met уровня пациентов.
<р> модель эффектов фиксированная первоначально использовался для расчета оценок объединенных HR. Если I 2 статистики было более чем на 50% или фиксированные эффекты р значение для I 2 статистики было меньше 0,10, что указывает на значительную гетерогенность в различных исследованиях, модели случайных эффектов была затем использована для расчета суммарная оценка ,
<р> Для того, чтобы определить влияние методологии гетерогенности среди исследований по мета-анализа выводы, анализ подгрупп были проведены исследования образцов. В анализе подгруппы экспрессии метода выяснении с-Met, исследования были классифицированы как метод либо белок на уровне подгруппы, выполненного иммуногистохимии (IHC) стратифицировать экспрессию с-Met или метод подгруппы генов на уровне, например, обратной транскриптазы количественной полимеразной цепной реакции ( RT-КПЦР), южная блот и флуоресцентной гибридизация (FISH), которая дихотомизации статус с-Met путем амплификации гена, как сообщалось в данной публикации в. Клиническая гетерогенность была создана с помощью анализа подгрупп этнической принадлежности, в которых исследования были классифицированы как азиатской или западной подгруппы. Для того, чтобы продемонстрировать, была ли HR связана со стадией заболевания больных ГЦ, мы провели мета-регрессионный анализ логарифмических трансформировали результатов (HR) против процент прогрессирующих больных этап в каждом исследовании, и HR считается ассоциироваться с стадии болезни, р значение модели было меньше, чем 0,05.
<р> потенциал смещения публикации были оценены путем проведения теста Эггера (р &лт; 0,05 рассматривалось как представитель статистически значимой систематической ошибки) для мета-анализа, включая 10 или более исследований. Все статистические анализы были проведены с использованием STATA версии 11.0.
Результаты
<р> Блок-схема нашего исследования показана на рисунке 1. Из 511 тезисов докладов, которые мы обнаружили, 493 были исключены на основе наших критериев включения. Среди 18 статей, которые были оставлены для оценки приемлемости, 3 статьи были исключены, так как точки данных были не извлекаемые из данных, которые они представили [8,17,18]. И, наконец, мы определили 15 правомочные исследования [4,7,19-31], которые представили данные о результатах расслаивается по статусу с-Met из 7 стран, и их характеристики приведены в таблице 1. В двух исследованиях [29,30] данные по результатам лечения были представлены отдельно с-Met методом экспрессии выяснении, и эти наборы данных были обработаны отдельно. В частности, Ли и др. [29] слоистые данные о результатах на две группы, и одной подгруппы, которые использовали IHC набрать выражение с-Met был исключен, поскольку соответствующие оценки эффекта не могут быть получены. Примеры размеров наборов данных, оцениваемые на общую выживаемость составляла от 35 до 472 (в среднем 107, таблица 1), с данными, полученными в общей сложности 2210 пациентов, доступных для мета-анализов. Четырнадцать из этих исследований были ретроспективного дизайна. Одно из этих исследований были перспективной конструкции. Из 15 исследований, 11 [4,19,22-24,26-31] были включены пациенты с ранней и поздних стадиях заболевания (стадии I-IV), тем не менее, ни одно из этих исследований не разделяли своих пациентов на подгруппы. Остальные четыре исследования [7,20,21,25] включали пациентов со стадией I-III. Все пациенты в нашем мета-анализе прошли лечебный или noncurative резекцию первичной опухоли, и ни один из них не получил химиотерапии или лучевой терапии до операции. В пяти исследованиях [7,22,27-29], у пациентов с продвинутой стадии получали послеоперационную химиотерапию или химиолучевом, в то время как пациенты в другом исследовании не получали никакого лечения в послеоперационном периоде [21]. Девять исследований [4,19,20,23-26,30,31] не говоря уже о послеоперационное лечение. Ни одно из этих исследований не упоминается паллиативное лечение после рецидива, кроме одного [20], в котором все пациенты, которые испытали рецидив подверглись фторурацил химиотерапии на основе препаратов (таблица S1). Ни один из лечения, используемых в этих исследованиях не было принято решение по статусу с-Met. Средний период наблюдения данные времени были представлены большинством исследователей, со средним значением 71 месяцев (диапазон от 20 до 160 месяцев). OS сообщалось, во всех исследованиях, но выживаемость без прогрессирования заболевания была представлена только в одном исследовании [20]. Девять исследований [4,19-24,28,29] представили данные по кадрам, с 95% ДИ для ОС напрямую. В одном исследовании [30] представлены HR без 95% ДИ для OS. ОР и 95% ДИ не были непосредственно представлены в оставшихся пяти исследованиях, и они были оценены из кривых Каплана-Мейера. Скорректированные результаты были представлены в восьми исследованиях [4,19-24,28] в то время как нескорректированные результаты были представлены только в двух исследованиях [29,30].
Исследование (первый автор + дата публикации)
No. пациентов а
стране
стадия заболевания
Процент продвинутой стадии (%)
Метод стратифицировать статус с-Met
высокой с-Met выражение (%)
HR
95% ДИ
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1.67-5.35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0.74-4.85 * ЦУГАВА 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 .3 * 3.18-27.25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0.53-4.90 * Хуан 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1.54-9.24 * Хан 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Резюме исследований, сообщающих с-Met выражение и результаты в больных раком желудка
RTqPCR, обратной транскриптазы количественной полимеразной цепной реакции. IHC, иммуногистохимия; SISH, серебро на месте гибридизации; FISH, флуоресцентная гибридизация; NS, не показано;, отношение рисков HR; CI, доверительный интервал. число больных долевые для экспрессии с-Met и общей выживаемости. * Оценивается результат на основе данных, представленных в бумаге с использованием опубликованной методики. CSV Загрузить CSV
<р> с-Met оценка была проведена IHC в 9 исследованиях [4,7,21,23-25,27,28,30], и RT-КПЦР в 4 исследованиях [19, 22,30,31]. Еще три исследования использовали FISH [20], Саузерн-блот [26], и серебро на месте гибридизации (SISH) [29], соответственно, в качестве метода наслаивается статус с-Met. В 9 исследованиях, оценивающих экспрессию с-Met по IHC, наблюдалось выраженной гетерогенности между пороговыми значениями, используемых для dichotomise статуса с-Met. В одном из исследований [21] получен композит (H) оценка путем умножения протяженности счет клеточного окрашивания (0-4; 0 = нет, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) со счетом интенсивности (0-3; 0 = нет, 1 = слабое, 2 = умеренное, 3 = сильное) с Н-балл ниже 3 обозначены с-Met низким. Другое исследование [28] использовали тот же интенсивность забить, но другая оценка степени (0-3; 0 = нет нет, 1 = &л; 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%) с H-счетом более чем 4 обозначены с-Met высокой. В пяти исследованиях, процент клеток окрашивания исследовали один, с образцами ≥5% [4,7], > 10% [25], или > 30% [23,27] обозначается с-Met высокой. В остальных двух исследованиях, окрашивание оценка интенсивности ниже, чем 2 [30] или 3 [24] представлены низкие уровни экспрессии с-Met.
<р> В пяти исследованиях, присвоенных экспрессию с-Met на генном уровне, высокий статус с-Met была определена как копия с-Met в 7 раз [30], 5 раз [20], в 4 раза [19, 22] или в два раза [29] больше, чем у внутренней ссылки. Дальнейшее исследование [26] выполнение Саузерн-блоттинга назначен высокий C-Met статус в два раза выше, чем в нормальной слизистой оболочке. Остальные исследования [31] использовали программное обеспечение анализатора изображений для оценки образцов.
<р> Скорость высокого статуса с-Met колебалась от 8% до 82% (в среднем 36%). Наблюдаемая медиана доля высокоуровневой экспрессии с-Met составила 59% (диапазон 26-82%), и 16% (диапазон 8-29%), соответственно, в исследованиях с использованием IHC и других методов. Два исследования не представляют доля высокого уровня с-Met.
3. Основные результаты общей выживаемости
<р> Результаты мета-анализа ассоциации между уровнем С-Met и общей выживаемости представлены на рисунке 2. 16 наборов данных были доступны для объединения OS, 8 с нескорректированные [7,25 -27,29-31] и 8 с скорректированными точками данных [4,19-24,28]. Мета-анализ оценок показали значительно худший ОС у пациентов с высокой экспрессии с-Met (средняя HR = 2,112, 95% ДИ: 1.622-2.748). Однако гетерогенность была большой (р = 0,007, I 2 = 52,4%), что указывает на широкие интервалы прогнозирования для прогностического эффекта в индивидуальной клинической практике. Там не было никаких доказательств малых эффектов исследования с использованием оценок указанные выше (тест Эггера: р = 0,168).
<Р> В результате анализа методом Выяснение подгруппы C-Met приводится на рис 3. Пациенты с высоким с-Met уровни экспрессии были значительно беднее OS в обоих методе гена уровня подгруппы и метода подгруппы белка уровня (HR = 2,661, 95% ДИ 1.858-3.809 и HR = 1,661, 95% ДИ 1.171-2.357, соответственно). Там не было статистически значение между двумя подгруппами (р = 0,086).
<р> При анализе подгруппы пациентов стратифицирующего по этническому признаку, существует значимая связь между высокой экспрессией с-Met и плохой ОС в обоих азиатских и западных пациентов (HR = 2,032, 95% ДИ 1.433-2.882 и HR = 2,294, 95% ДИ 1.446-3.640, соответственно). Результат не предусмотрено на рисунке 4. Никаких статистически значение было установлено между двумя подгруппами (р = 0,696).
<Р> Мета-регрессионный анализ, чтобы проверить связь между персоналом и стадии заболевания пациентов в 9 исследования [4,19,22-24,26,28,29,31], среди которых "продвинутой стадии" standed для стадии IV [19,22-24,26,29,31] или стадии III и IV стадии [4 , 28]. В целом lnHR не имела никакой связи с ЛУ (в процентах от продвинутой стадии) (р = 0,853, рисунок 5).
Обсуждение
<р> Этот систематический обзор был основан на 15 публикаций, охватывающих период с 1998 года по май 2012 года и включает в общей сложности 2210 пациентов с раком желудка. Результаты этого мета-анализа демонстрируют прогностическое значение уровня экспрессии с-Met у больных ГЦ в азиатских и западных стран. В общем мета-анализе связи между уровнем С-Met и общей выживаемости, результаты показали статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов с низкой экспрессией с-Met в по сравнению с пациентами с высоким уровнем экспрессии с-Met.
<р> Анализ в подгруппах показал, что прочность связи между уровнем С-Met и общей выживаемости была идентична основана на методе, используемого для установления статуса с-Met. Оба метода гена уровня подгруппы и метод подгруппы белка на уровне продемонстрировали статистически значимую связь между с-Met статуса и общей выживаемости. Другими словами, методика используется для оценки состояния C-Met не сказалось прогностическое свойство. Тем не менее, статистически значимая гетерогенность наблюдалась в обеих подгруппах. Объяснение этих довольно большой вариации, вероятно, будет многофакторная, такие как различные популяции изучены, но наиболее важные аспекты, вероятно, использование различных антител для ИГХ и генов домашнего хозяйства для RT-КПЦР и применение различных критериев стратифицировать с-Met положение дел. В исследовании фазы II, проведенной в течение последних нескольких лет, которые оценивали влияние HGF антитела и МЕТ Тропинка биомаркеров в передовых GC пациентов [15], критерии скоринга, разработанные Келли и др. определили высокую экспрессию с-Met как процент клеток staining≥50%, а также окрашивания grade≥1 интенсивности для окрашенных слайдов, а также общее число MET копии гена > 15 для рыб. Если этот новый критерий широко принят только в качестве критерия Her2 скоринга, разработанные Гофманом и др. [32] для суда ToGA, изменение между исследованиями будет сведено к минимуму.
<р> Анализ в подгруппах показал также, что обе азиатские и западные пациенты, несущие высокий уровень с-Met были в значительной степени связано с ухудшением выживаемости, которые не зависят от этнической принадлежности. В то время как различия в результатах были сообщены между азиатской и западной популяции с раком желудка [33,34], наши результаты сделали C-MET более широко используется прогностический маркер.
<Р> стадия заболевания является одним из наиболее важных факторов, влияние ОС. В 15 исследованиях, начисленным в нашем мета-анализе 11 пациентов включали стадии I-IV. Тем не менее, ни одно из этих исследований не разделяли своих пациентов на подгруппы. Имея это в виду, мы применили мета-регрессии для определения является ли прогностическое свойство с-Met будет влияние изменения процент продвинутых пациентов стадии среди исследований. Результаты показали, что в целом HR не было никакой связи с процентом передовых пациентов в стадии 9 исследований, что означало прогностический эффект с-Met не зависела от стадии заболевания. Этот результат далее развивать прогностическое значение с-Met при раке желудка.
<р> Еще одним важным фактором для ОС клинического лечения, который включает в себя хирургическое вмешательство, послеоперационная химиотерапия или лучевая терапия, и паллиативное лечение после прогрессирования или рецидива заболевания. В нашем мета-анализе, объединенных HR пяти исследований, в которых пациенты получали лечение в послеоперационном периоде был 1,556, с 95% ДИ 1.152-2.102 (рис S1), так же, как HR и 95% ДИ от одного исследования, в которых пациенты Бесполезный 'т получить любую послеоперационное лечение. Из-за различия в лечении и отсутствием исследования была проведена оценка, трудно сказать, является ли прогностический эффект с-Met связана с клиническим лечением или не основаны на имеющихся исследований. Дальнейшие исследования по-прежнему оправдано, чтобы лучше разъяснить эту ассоциацию.
<Р> Насколько нам известно, это первый мета-анализ, который сильно предлагает высокий статус с-Met представляют собой неблагоприятный прогностический биомаркер для общей выживаемости у пациентов с GC. У больных с опухолями, которые укрывают высокую экспрессию с-Met, более вероятно, имеют худший ОС, и это прогностический эффект не зависел от стадии заболевания. Тем не менее, крупные исследования с использованием стандартных методов, несмещенные по-прежнему необходимы перед тестированием с-Met может перейти к рутинного клинического применения в качестве прогностического инструмента
. <Р> В совокупности, в целом результаты данного исследования подтверждают гипотезу о том, что соответствующие уровни экспрессии с-Met с общей выживаемости у пациентов с GC. Будущие исследования должны попытаться заблокировать HGF /с-Met пути с тем, чтобы продлить общую выживаемость пациентов GC, и прогноз у больных укрывательство высокий уровень экспрессии с-Met будет изменено все больше и больше клинических испытаний, оценке целевых агентов против HGF или C -Met у больных ГЦ.
таблице S1.
Клиническое лечение исследований, сообщающих с-Met выражение и результаты в больных раком желудка.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0079137.s001
(DOC) Рисунок
S1.
Лесной график, показывающий мета-анализ оценок отношение риска OS в послеоперационном периоде и не послеоперационного лечения подгруппы.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0079137.s002
(TIF)
Контрольный список S1.
раздел, который содержит каждый элемент в ПРИЗМА Контрольный список.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0079137.s003
(DOC)
Бактериофаги могут лечить кишечную палочку, не повреждая кишечник,
Подробная карта микробиома человеческого языка
PENTAX Medical собирает 125 долларов,
Растительные диеты улучшают здоровье сердца за счет микробиома кишечника
Заболевания десен и риск рака пищевода и желудка
Ротавирус играет роль в развитии диабета 1 типа
Белок SARS-CoV N вызывает выработку IFN-β, провоцируя убиквитинирование RIG-I,
находит исследование Многие представители семейства Coronaviridae, такие как ближневосточный респираторный синдром (MERS), тяжелый острый респираторный синдром (ОРВИ), и тяжелый острый респираторный с
Микробиом спермы выявлен с помощью секвенирования РНК
Новое исследование сообщает о первом подробном описании микробиома спермы человека. с использованием новейших методов секвенирования РНК, которые позволяют различать РНК сперматозоидов и РНК бактериал
Кишечные бактерии связаны с метаболическими изменениями и аутизмом в новом исследовании
Исследователи из Калифорнийского технологического института сделали важное открытие, которое может объяснить, как кишечные бактерии могут способствовать поведению, схожему с аутизмом. Команда обнару